Morte celular

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Dallila Agra MED-22
Morte celular: necrose e apoptose
Mecanismo de mortecelular:
A célula sofre lesão, tenta se adaptar, mas a lesão foi forte e persistente a um ponto que a célula ultrapassa o limite e não consegue reestabelecer sua homeostasia, a célula prefere morrer a tentar se adaptar, pois o gasto energético para se adaptar é muito maior que o gasto pra morrer e gerar outra célula, dando espaço pra outra célula se proliferar. Então sempre vai ter uma célula normal que vai ser submetida a um estresse, essa célula pode se adaptar ou pode sofrer uma lesão irreversível e sendo irreversível a célula entra em morte celular e pode ser por dois mecanismos principais, necrose e apoptose. Hoje em dia os mecanismos de morte celular são necrose, apoptose e autofagia. As células miocárdicas são um exemplo de células que não tem a capacidade regenerativa muito grande, mas consegue se adaptar facilmente por ter o coração com suprimento de uma carga maior, insuficiência cardíaca congestiva por exemplo onde esses miócitos hipertrofiam para tentar compensar a demanda metabólica que está exacerbada. Mas quando a lesão é persistente como no caso do infarto agudo do miocárdio, quando o tecido fica em hipóxia ou em anoxia por alguma obstrução coronariana, aquela lesão a depender do tempo de exposição, estresse, pode ser irreversível. Nesse caso, esse tipo celular pode ser altamente adaptativo e pode entrar em morte celular por não ter condição de se adaptar mais uma vez.
Tabela de resposta celular e lesão
 Lesão progressiva e grave (incluindo a lesão de DNA), mas não necessariamente precisa ter essa lesão no DNA. Uma determinada substancia consegue induzir uma fragmentação celular ou lesão membranar, essa célula provavelmente vai sofrer mecanismos de morte celular, necrose ou apoptose e autofagia em casos mais específicos.
Como define morte celular: perda da capacidade funcional , mas existem células que podem ficar no período de quiescência, como por exemplo as células do sistema imune que ficam um tempo em quiescência sem realizar nenhuma função ate que tenha um patógeno para a célula perturbada , estimulada que vai combater o parasita, então não necessariamente a perda da função estará associada diretamente à morte celular, existindo outros critérios que podem ser utilizados, como exemplo estabilização celular.
Comitê de nomenclatura em morte celular: condição das células de se apresentarem para que fossem consideradas células em processo de morte. Três critérios utilizados:
1-perda da estabilidade da membrana para uma determinada célula entrar em morte celular precisa ter a perda da estabilidade membranar. Nesse sentido, essa célula pode estar sofrendo uma lesão direta com fosfolipideos de membrana ou as lipoproteínas e dos demais componentes do glicocálix que estão na matriz extracelular que se combinam com essa membrana plasmática de tal forma que a membrana se fragmenta e externaliza seus componentes citoplasmáticos, essa lesão é irreversível, porque a célula não tem como manter ou recuperar essa integridade membranar.
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2- fragmentação celular: inicia-se logo após a perda da estabilidade membranar, como a membrana é o que mantém a célula íntegra, segura, protegida das situações externas a ela, então quando essa membrana perde a sua estabilidade a célula fica mais susceptível a transporte e a se desfragmentar. Quando isso acontece é mais fácil um macrófago conseguir envolver um fragmento de uma célula do que conseguir envolver uma célula inteira. A fragmentação celular dá espaço para o sistema imune de fagocitar os componentes celulares com maior facilidade e a morte celular acontece e esse processo também é reversível.
3-engolfamento por células adjacentes: fagocitose por células especializadas, principalmente macrófagos que são células com maior capacidade de fagocitose. Em caso de estar se falando de microrganismos, vai depender do tipo de microrganismos, por exemplo, se for uma bactéria qual o tipo celular mais envolvido no processo de fagocitose, vão ser macrófagos , neutrófilos. Se tiver falando de uma exposição bacteriana crônica, o tipo celular mais envolvido são os neutrófilos e macrófagos. Principalmente no processo inflamatório agudo os neutrófilos são as células do nosso organismo que são encontradas em maior abundância, são também as primeiras células que chegam no local de processo infeccioso. Elas combatem bactérias, fungos, protozoários, vírus em alguns casos, embora que a resposta não seja eficiente para todos os tipos de patógeno. Por isso quando esse processo inicia de forma crônica, o tipo celular vai ser substituído por uma célula mais especializada na defesa contra o patógeno. Normalmente macrófagos e quando migram da corrente sanguínea, do sangue periférico aos tecidos diferencia o tipo celular no processo inflamatório crônico que são os monócitos, presente na infecção crônica bacteriana. Quando se fala de vírus o principal tipo celular envolvido são os linfócitos, já quando se fala em parasitas o tipo é eosinófilos. Essa resposta da fagocitose em decorrência da morte celular provocada no inicio ela vai acontecer envolvendo células diferentes que atuam com sua função especifica, porque os antígenos de reconhecimento variam em função do que parasita a célula e vai morrer em decorrência do processo infeccioso.
Células de defesa:
Macrófagos capturam as substâncias estranhas alertando o SI sobre a invasão. Glóbulos brancos (linf T e B), Os T identificam os intrusos capturados pelos macrófagos e avisam aos B para produzir anticorpos, substancias especificas para atacar cada tipo de invasor. Uma vez recobertos por anticorpos, os intrusos são englobados e destruídos pelos macrófagos.
Neutrófilos- combate bactérias e fungos, faz parte da porção do sangue responsável pela defesa e imunidade do organismo, os leucócitos. Envolve a célula doente eliminando-a.
Eosinófilo- célula sanguínea responsável pela defesa e imunidade do organismo. Combate qualquer tipo de parasita presente no sangue e certas infecções.
Basófilos- aumentam em casos de alergia ou inflamação prolongada como asma, rinite.
Classificação de morte celular, que pode ser de duas formas:
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Traumática:
Traumatismo X processo patológico 
Lesão celular eminente X necrose
Morte que não é esperada, por ser um tecido sadio, com boa perfusão tecidual e de repente sofre um trauma( físico, químico), choque mecânico que levou a um grande estresse na célula que ela estava morrendo. Então quando isso acontece por um processo patológico e não necessariamente fisiológico o tipo de morte celular é a necrose. Morte eminente não da o tempo de o tecido se preparar, remodelar seus componentes da matriz extracelular para o tecido ser reparado a tempo.
-programada: 
-participação celular x processo fisiológico
-mecanismos regulados x apoptose 
-as células se renovam produz determinado tipo celular. Cada órgão produz um tipo celular e cada célula possui uma meia vida que tem um determinado tempo e essas células precisam ser renovadas. Então é necessário que as células antigas entrem em morte celular para dar espaço a nutrientes para as células novas. Quando isso acontece se fala de morte celular programada que é um processo fisiológico que acontece constantemente no organismo. E esse processo é denominado apoptose, que consiste em series de vias de sinalização que regulam esse processo para que ele não fique de forma descontinuada, desacelerada que possa gerar um dano maior do que o esperado.
-necrose x apoptose
Na necrose a principal característica é um dano provocado a célula e na primeira barreira física tem o impedimento através da membrana plasmática para evitar esse dano e destruição da célula. Na necrose se observa uma perda da integridade membranar de um tecido com trauma. Diferente da apoptose que é um processo que aos poucos acontece, com isso o corpo não gasta tanta energia para quebrar e desestabilizar a membrana e ela consegue fazer essa quebra por outras vias de sinalizaçãocelular sem gastar tanta energia.
-necrose: dano acentuado a membrana; lise celular com extravasamento de material; acumulo de material necrótico.
Dano acentuada a membrana de tal forma que a membrana perde sua integridade e começa a promover espaços que dão margem para ter poros aquíferos, que são permeáveis a vários tipos de eletrólitos, então a membrana perde a sua capacidade de permeabilidade seletiva não controlando quem sai ou quem entra na célula. Como o meio extra celular é rico em lipídeos em comparação ao meio intra celular o que acontece em seguida é a entrada de vários eletrólitos por esses poros que foram ocasionados em virtude da perda da integridade 
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membranar. Então na necrose a célula aumenta de tamanho, incha diferente da apoptose que a célula se retrai para morrer e dar espaço a outra célula. Quando isso acontece as próprias enzimas envolvidas por essas células começam a degradar os seus componentes intra celulares e começa a ter extravasamento do material necrótico que consiste de material podre. Então é natural que as outras células que estavam mortas migrem para essa região e reconheça o nucleotídeo de degradação de patógenos.
-no processo de necrose tem autólise em que a própria célula libera proteases e lipases que degradam componentes intra celulares. Diferente a apoptose que as células se fragmentam e são fagocitadas por outros tipos de células, por arcabouço enzimaticoe proteico de outras células, inclusive células de defesa que expressam o produto e secretam.
-as principais diferenças de necrose e apoptose.
-necrose: dano membranar, autólise, integridade membranar, extravasamento de material, processo inflamatório, formação de vacúolos para facilitar a expulsão de seus constituintes e a degradação de enzimas lisossomais.
-apoptose: dano irreparável ao DNA; não tem inflamação(não libera material podre); ocorre para não acontecer algo mais serio a célula como neoplasias ao ponto de checagem que deixa a célula em quiessência.
-apoptose : uma determinada célula no seu ciclo celular tem uma patologia e o ciclo célular possui vários pontos de checagem e esses pontos servem para corrigir defeitos e possíveis mutações que as células tem em decorrência dos fatores internos e externos, como radiação UV, substancias toxicas que podem promover um dano direto. Então esses pontos de checagem servem para deixar a célula em período de quiessencia até que o erro seja reparado e em seguida com o erro reparado a célula retorna para o ciclo celular e entra em divisão para promover uma nova célula. Quando isso acontece, quando tem uma falta nesses pontos de checagem e irregulação no sitio celular as células terão opções como continuar se dividindo com o dano que isso é perigoso, pois a mutação chega até a célula mãe e depois chega as células filhas que podem levar ao processo neoplásico levando ao câncer ou então a célula entra em morte celular pois é melhor que ela morra do que ela continuar passando a mutação para as células filhas que podem gerar uma doença mais seria. Então é nessas situações que acontecem a apoptose. Quando é necessário que a célula nova para que não tenham complicações mais serias.
-diferentemente da necrose na apoptose a célula vai se retrair com espaço citoplasmático pequeno, já na célula de necrose aumenta de tamanho.
A célula ao se retrair esta se preparando para se fragmentar e ela se fragmenta sem perder a integridade membranar. Como que acontece, a célula em apoptose se retrai e a própria membrana plasmática é utilizada para envolver os seus fragmentos, ou seja, não tem furos, não tem brechas em uma região da membrana ou outra, não tem formação de poros que 
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permitam a entrada ou a saída de eletrólitos com maior facilidade como no caso da necrose. Os fragmentos são envoltos pela própria membrana celular, ou seja, embora a célula esteja fragmentada a MP se mantem integra e esses fragmentos são chamados de corpos apoptoticos, é semelhante aos vacúolos que se observa na necrose. Em relação ao núcleo, na necrose a uma retração mutua, um aumento do tamanho das organelas principalmente as mitocôndrias que se tumefazem. Na apoptose os fragmentos dos corpos apoptoticos, so são digeridos por outras células principalmente macrófagos. 
No processo da apoptose diferentemente no de necrose não tem material necrótico, porque não é necessário que tenham muitas células de defesa por não ter liberação de material podre e é engolido por células especializadas como macrófagos. Enquanto na necrose tem grande quantidade de células polimorfonucleares envolvidas, principalmente neutrófilos que é o que caracterizam o processo inflamatório agudo.
O núcleo da apoptose começam a se fragmentar e a se retrai, células ficam mais densas e esses fragmentos vão para os corpos apoptoticos. Na apoptose tem fragmentação por não ter autólise e a autólise tem na necrose e por isso ela incha, cresce e não se fragmenta. E essas fragmentações não é uma célula propriamente dita por não ter núcleo e outros elementos.
N e A tem grande quantidade de proteases, proteínas que atuam a nivel nuclear clivando o material genético. 
- necrose = maior e endurecido, espaços da ruptura celular e a liberação de restos necróticos que vão ser reaproveitados por outras células ou para formação de novas células com energia obtida no processo de degradação.
-apoptose= formação de corpos celulares íntegros.
-necrose = tamanho celular aumentado, tumefações; núcleo: picnose, cariorrexe cariolise; MP= rompida; conteúdo celular: digestão enzimáticas, pode extravasar da célula; inflamação: frequente; papel fisiológico invariavelmente ou patológico: patológico(finalização da lesão celular irreversível). 
-apoptose= tamanho celular: reduzido( retração); núcleo: fragmentação em fragmentos do tamanho de nucleossoma; MP: intacta (auterada na orientação dos lipídeos); conteúdo celular: intactos, podem ser liberados em corpos apoptoticos; inflamação: nenhuma; papel fisiológico invariavelmente ou patológico: frequentemente fisiológico, eliminação de células indesejáveis, pode ser patológicas, como lesão de DNA.
Necrose
Definições: é o estado de morte de um grupo de células, tecidos ou órgãos como consequência de uma lesão irreversível.
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Característica: integridade membranar, digestão enzimática(macrófagos neutrófilos ou processo de autólise, enzimas lisossomais), extravasamento de analitos.
Causas do processo de necrose: indução de anoxia( obstrução vascular ou inibição de processo respiratório da célula); produção de radicais livres; ação direta sobre enzimas ( enzimas importantes para a via das células como glicólise, produção e armazenamento de energia podem ser afetados por fatores externos e levar a necrose); agressão direta a MP( criando canais hidrofílicos pelos quais a célula perde seus eletrólitos); dourar os pelos com peroxido de hidrogênio, exposição ao sol pode se oxidar demais e ficar com a pele queimada. Graças ao processo de regeneração da pele. 
Mecanismos de necrose
Lesão reversível e irreversível 
Processo isquêmico: pode levar a uma falta de energia, como nosso corpo não tem energia direta da glicose que é transportada do sangue ele começa a consumir carboidratos, lipídeos de membrana. Quando acontece o nível de ATP caí e consequentemente o oxigênio também, leva a desregulação dos eletrólitos que interferem em trocadores, em bombas (sódio, cálcio), com aumento da glicólise e como não consegue concluir todas as etapas da respiração celular tem a diminuição do PH( célula não aguenta quedas muitas bruscas de PH) diminui glicogênio.
A necrose celular pode ocorrer em consequência da atuação de enzimas:
 autólise( da própria célula, recrutamento das células especializadas na fagocitose). Necrose.
Heterolise ( de macrófagos e leucócitos ). Apoptose e necrose.
Processo inflamatório – hete e auto
Autólise: quando a célula começa a entrar em necrose sofre uma forte agressão e passa a produzir menos energia e a síntese proteicafica prejudicada sem promover energia adequada para o individuo. Consequentemente terá degradação da membrana dos lisossomos, quando os lisossomos perdem a sua integridade membranar acabam externalizando as hidrolases acidas ( qualquer proteína com capacidade catalítica que so precisa de agua para poder desempenhar sua função), então um hidrolase pode ser uma lipase, protease, endonuclease, so precisa estar no meio aquoso, e o nosso corpo é um meio aquoso. Então quando as hidrolases são externalizadas elas se combinam com cálcio citosolico e no citoplasma presente e se torna ativa e consegue promover o processo de digestão intra celular com facilidade.
Processo de autólise: 
Agressão forte e persistente-> - produção de energia e síntese proteica > + lisossomos perde a capacidade de conter hidrolases.
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Autólise: quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais, os lisossomos perdem a capacidade de conter hidrolases no seu interior e essas saem para o citosol e são ativadas pela alta concentração de ion cálcio. Heterolise e ação de macrófagos e leucócitos em processos inflamatórios.
Alterações celulares:
1.Eosinofilia do citoplasma> o citoplasma perde a leve basofilia que lhe é característica, passando a cor de rosa forte: digestão de RNA citoplasmático (material proteico se cora fácil de rosa); desnaturação de proteínas citoplasmáticas.
2. citoplasma vacuolado> a célula apresenta aspecto roído por traça, descontinuidade da MP, descontinuidade organelar. 
3. picnose nuclear> retração e condensação do núcleo, com perda da individualidade dos grânulos de cromatina( ela é densa): 
Núcleo picnotico( PH excessivamente baixo); cariorrexe( fragmentação do núcleo picnotico); cariolise( coloração nuclear pálida e fraca , perda da basofilia); fragmentação inespecífica do DNA( ação de endonucleases).
Cariorrexe logo após a retração do núcleo que começa a se fragmentar em pedaços menores ampliando o acesso das endonucleases que fazem a digestão nuclear, quando isso acontece a célula esta em cariolise.
Picnose: fase inicial, ocorre a individualização dos grânulos ficando com cromatina mais condensada.
Cariorrexe: núcleo bem condensado, corado liberando fragmentos nucleares em cariorrexe.
Cariolise: coloração nuclear pálida, fraca, basofilia, menos corado, consumido pelos endonucleases.]
Tipos de necrose
Coagulação: tipo mais comum de necrose caracterizado pela permanência das células necróticas no tecido como restos fantasmas. 
Causa mais frequente: isquemia( sangue não liberado e não tem oxigênio, começa a coagular). Ex: infarto agudo do miocárdio, do rim, do baço.
Implica na preservação do contorno básico da célula coagulada por pelo menos alguns dias. 
O processo de necrose coagulativa é caracterizado por morte hipoxica das células em todos os tecidos, exceto o cérebro.
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 Macroscopia: aspecto firme ( deposição de tecido fibrotico que garante a sustentação, mais duro), pálido( falta de sangue) e esbranquiçado.
Microscopia: perda da nitidez dos elementos nucleares.
Liquefativa: ao contrario da necrose de coagulação é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa liquida. Atinge mais o cérebro causa mais frequente: infecções bacterianas e fungicas; hipóxia de células do SNC; inflamações purulentas.
 Macroscopia: material necrótico amarelo cremoso devido a presença de leucócitos mortos( pus)> neutrófilos depurados; liquefação é causada por grande quantidade de enzimas lisossômicas liberadas; pode ter também em queimaduras, acidentes; resultante da autólise e heterolise, é principalmente características de inflamações bacterianas locais, pois as bactérias constituem poderosos estímulos para o acumulo de leucócitos.
Gangrenosa> coagulação, liquefativa, gasosa.
Não é um tipo especifico de necrose, porem é um termo amplamente aplicada na clinica para se referir a perda de órgão( extremidades) por algum dos diferentes mecanismos de necrose:
Necrose de coagulação: amputação de um membro por lesão isquêmica( formação de gangrena) > falta de sangue, seca, amputação de um membro por lesão isquêmicas;
Ocorre preferencialmente nas extremidades, pois a perfusão tecidual é lenta mais difícil de ter a quantidade de sangue necessária nas mãos e nos pés;
Comum em diabetes mellitus: grande nível de glicose no sangue, é muito comum que a hemoglobina se desprenda do oxigênio. Então a hemoglobina se liga a glicose e aquela região fica sem oxigênio; 
Necrose liquefativa: amputação deum membro para prevenir infecção bacteriana de órgãos adjacentes( formação de gangrena úmida);
Comum em tubo digestivo, pulmão e mucosas: mais úmido, favorecendo proliferação de microrganismos. Temperatura do nosso corpo é ideal, 27 ºC e por esses órgãos serem úmidos favorecendo agua;
Atinge também determinadas regiões da pele: pois a nossa pele tem células bacterianas, estafilococos aureus Staphylococcus, uma bactéria oportunista que se prolifera com maior facilidade. Outro tipo de bactéria é a do pé, a pseudômonas aeruginosas e trichophyton rubrum;
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Necrose gasosa: contaminação do tecido necrosado com bactérias do gênero clostridium sp.( come a carne humana), que produzem enzimas proteolíticas e lipolíticas, além de uma grande quantidade de gás > comum em feridas infectadas pelas bactérias, muitos comum na primeira guerra mundial. 
Caseosa TB: 
Encontrada frequentemente em focos de infecção tuberculosa( restrito ao pulmão);
Macroscopia: aparência friável esbranquiçada da área de necrose, o que explica o termo caseoso>( semelhante a queijo);
Microscpia: células rompidas e restos granulares envoltos por uma borda inflamatória > formação de ganuloma; 
Tem a bactéria da TB que infecta a pessoa e o organismo vai tentar combater o patógeno, mais nem sempre conseguem. O nosso SI manda células de defesa, os macrófagos não conseguem fagocitar a bactéria por estar muito resistente e então o macrófago circunda bactéria para delimitar a área da infecção impedindo a movimento da bactéria.
Gordurosa: necrose enzimática localizada no tecido adiposo, principalmente pele ( hipoderme) e mama;
Causas: lesões traumáticas, isquêmicas ou químicas;
Principal exemplo: pancreatite aguda( lipases pancreáticas) que promove a pancreatite aguda;
Macroscopia: “pingos de vela” ou depósitos de giz branco sobre o tecido adiposo. Depósitos amorfos, esbranquiçados de consistência dura;
Microscopia: contorno impreciso do adipócito podendo ser margeado por uma zona de inflamação.
Fibrinoide: