ENDÓCRINO - Acromegalia e gigantismo
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ENDÓCRINO - Acromegalia e gigantismo


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Scheila Maria
2017
ACROMEGALIA E GIGANTISMO
DEFINIÇÃO Doença resultante da excessiva produção do hormônio do crescimento (GH), usualmente a partir de tumor hipofisário, levando a crescimento do esqueleto e alargamento de partes moles. 
DEFINIÇÃO Acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do GH e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). Clinicamente, ela se caracteriza pelo surgimento de feições grosseiras e crescimento de extremidades. O mais relevante nessa doença, no entanto, é que ela é subdiagnosticada e está associada a elevada morbimortalidade e redução média de 10 anos na expectativa de vida, em função de suas complicações sistêmicas. Na sua quase totalidade, a acromegalia é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropina). 
FISIOLOGIA: O GH é secretado pelas células somatotróficas sob o controle principal de 2 peptídios hipotalâmicos: o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), que estimula a secreção do hormônio pela hipófise anterior e a somatostatina (SRIF), que inibe tal secreção. A secreção de GH é caracterizado por pulsos de secreção esporádicos, intercalados com mínima secreção basal, determinada por idade, sexo, nutrientes específicos, neurotransmissores, exercício e stress. Existem aproximadamente 10 pulsos intermitentes de GH a cada 24h, mais frequentemente a noite, quando os valores do GH podem ser bastante elevados. Envelhecimento e obesidade atenuam a secreção do GH, enquanto desnutrição e jejum prolongado resultam em elevação na frequência e amplitude dos pulsos de GH. 
OBS: O GH promove o crescimento linear primordialmente de maneira indireta, mediada pelo IGF-1, que é um hormônio polipeptídico sintetizado no fígado e em tecidos extra-hepáticos (osso, músculo, rim), inclusive na própria hipófise. Contudo, aproximadamente 80% do IGF-1 circulante se origina no fígado. O GH estimula a geração hepática de IGF-1. Os níveis de IGF-1 estão elevados durante a puberdade, gravidez e acromegalia. 
Adenoma hipofisário \u2013 causa de acromegalia em 95% dos casos
Segundo tumor pituitário em frequência 
Geralmente é um macroadenoma > 1,0 cm, no diagnóstico.
Devido ao tamanho, os macroadenomas podem causar sinais e sintomas decorrentes de fenômenos expansivos (ex: cefaleia, hemianopsia bitemporal)
Geralmente das asas laterais da adenohipófise
GH elevado leva a gerações de IGF-1 
Mortalidade elevada por suas consequências sistêmicas 
Microadenomas são menos de 20% e secreção ectópica de GHRH ou GH constitui uma causa ainda menos comum. 
Apresentação 
Acromegalia em adultos (crescimento ósseo não-linear \u2013 crânio e mandíbula) 
Surgimento: 30-50 anos, ambos os sexos
Atraso de 10 anos até o diagnóstico
Crescimento de partes moles: mãos, pés, face, macroglossia
Visceromegalias: coração, rins, fígado
Gigantismo em crianças e adolescentes (crescimento linear) 
Gigantismo acromegálico (início na infância/adolescência e persistência na vida adulta) 
OBS: Quando a secreção excessiva de GH se inicia antes do fechamento das cartilagens de crescimento, acontecem crescimento linear excessivo e gigantismo, enquanto excesso de GH após a fusão epifisária causa apenas acromegalia. 
Morbidade e mortalidade 
Observa-se taxa de mortalidade aumentada entre acromegálicos quando comparada à expectativa para a população normal. Taxa de aumento de 2-3x na mortalidade e redução da expectativa de vida em 5-10 anos. 
Determinantes de prognóstico e causas de mortalidade 
Determinantes de prognóstico: 
Níveis de GH 
Hipertensão arterial 
Doença cardíaca 
Diabetes mellitus 
Duração dos sintomas 
Causas de morte: 
Cardiovascular: 38 a 62% 
Respiratória: 10 a 25% 
Neoplasia maligna: 9 a 25% 
Etiologia e patogênese 
Mutação somática na proteína Gs levando a produção excessiva de AMPc (40%) \u2013 mimetizando o efeito do GHRH 
Somatotropinomas são originalmente monoclonais, e a alteração genética mais comum na sua patogênese é a mutação ativadora da subunidade alfa da proteína estimulatória G. Essa mutação somática, que confere ativação constitutiva do AMPc, é encontrada em aproximadamente 40% dos pacientes acromegálicos. 
Hiperplasia hipofisária é rara 
GH normaliza com adenectomia 
Etiologias 
Origem hipofisária (98%): 
Adenoma produtor de GH: 
Com células densamente ou esparsamente granuladas (60%) 
Com células mistas produtoras de GH e prolactina (25%) 
Com células somatotrópicas (10%) 
Adenoma pluri-hormonal
Carcinoma de células de GH ou metástases 
Neoplasia endócrina múltipla 
Síndrome de McCune-Albright (rara) 
Adenoma pituitário ectópico do seio parafaringeal ou esfenoide 
Tumor extra-hipofisário: 
Tumor de células de ilhotas pancreáticas (muito raro) 
Excesso de secreção do GHRH: 
Central-ectópico (<1%):
Hamartoma hipotalâmico, coristoma, ganglioneuroma 
Periférico-ectópico (1%): 
Carcinoide bronquial, tumor de células de ilhotas pancreáticas, câncer de pulmão de pequenas células, adenoma adrenal, carcinoma medular de tireoide, feocromocitomas. 
Excesso na atividade do fator de crescimento: 
Acromegaloidismo (muito raro) 
Fisiopatologia 
Secreção de GH elevada e controle dinâmico anormal 
Secreção episódica mantida com amplitude elevada e aleatória 
Pico noturno ausente e resposta anormal a supressão e estímulo 
TRH e GnRH pode levar a estimulação de secreção de GH 
Dopamina e agonistas inibem GH (70 \u2013 80%) 
Efeitos deletérios por excesso de IGF-1 
Resistência à insulina e intolerância a CHO por efeito direto do GH 
Epidemiologia 
Incidência anual de 3 \u2013 4 casos por milhão 
Prevalência: 40 \u2013 60 casos por milhão 
Igual frequência em ambos os sexos 
Idade do diagnóstico: 3ª e 4ª décadas de vida 
Período médio de início da doença até o diagnóstico: 9 anos 
* Tabela do slide: Aumento de câncer em acromegálicos. Neoplasias citadas: de cólon, esôfago, estômago, melanoma e todos os outros.
 
Efeitos locais do tumor 
Destruição e/ou supressão da hipófise anterior 
Extensão suprasselar com compressão do quiasma óptico 
Compressão da haste hipofisária e hipófise posterior 
Erosão dentro do seio esfenoidal 
Elevação do diafragma selar 
Quadro clínico 
Neurológicas: parestesias, STC, cefaleia, perda de campo visual, fotofobia 
Craniofaciais: Alargamento de nariz, aumento dos lábios, mãos e pés, face grosseira, alargamento interdentário, aumento do seio frontal, prognatismo e aumento da sela túrcica. 
Alterações de extremidades (acrais): aumento do calibre dos dedos, número do calçado e coxim calcâneo. 
Articulares: artrite de mãos, pés, quadril e joelho, espessamento do calvarium
Cutâneas: hiperidrose, oleosidade, pregas cutâneas, \u201cSkin tags\u201d (marcadores de pólipos intestinais), intolerância ao calor.
Metabólicas: intolerância a glicose, hiperglicemia (30-50%), DM (10-25%), fadiga, ganho ponderal.
Cardiovasculares: HAS (25-35% dos casos), miocardiopatia acromegálica, DAC. 
Pele e tecido conjuntivo: Acne, cisto sebáceo, acantose nigrans e milium
Outras: visceromegalia, hipopituitarismo, cálculo renal (11%), câncer de colo (4-5 x)
Quadro clínico \u2013 Outras manifestações endócrinas e tumorais 
Hipogonadismo (Mulheres: 60% e homens: 46%) por compressão ou hiperprolactinemia 
SHBG baixa (testosterona normal) 
Hipotireoidismo (13%) e hipoadrenalismo (4%) 
Galactorreia (15%) 
Ginecomastia (10%) \u2013 causa desconhecida 
MEN tipo 1
 
Laboratório 
GPP elevada 
Hiperinsulinemia 
Hiperfosfatemia (reabsorção tubular aumentada) 
Hipercalciúria (efeito direto do GH e IGF-1) 
Estudos de imagem (Radiografia) 
Alargamento selar 
Espessamento do calvarium 
Alargamento do seio frontal e mandíbula 
Aumento dos tecidos moles em mãos 
Estufamento da falange distal 
Alargamento das cartilagens intra-articulares 
Alterações císticas dos ossos do carpo 
Alterações semelhantes nos pés 
Espessamento do coxim de calcâneos (normal < 22mm) 
Diagnóstico 
IGF-1 aumentado (valores de referência mudam de acordo com faixa etária/sexo) 
GH: