ENDÓCRINO - Acromegalia e gigantismo

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Scheila Maria
2017
ACROMEGALIA E GIGANTISMO
DEFINIÇÃO Doença resultante da excessiva produção do hormônio do crescimento (GH), usualmente a partir de tumor hipofisário, levando a crescimento do esqueleto e alargamento de partes moles. 
DEFINIÇÃO Acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do GH e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). Clinicamente, ela se caracteriza pelo surgimento de feições grosseiras e crescimento de extremidades. O mais relevante nessa doença, no entanto, é que ela é subdiagnosticada e está associada a elevada morbimortalidade e redução média de 10 anos na expectativa de vida, em função de suas complicações sistêmicas. Na sua quase totalidade, a acromegalia é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropina). 
FISIOLOGIA: O GH é secretado pelas células somatotróficas sob o controle principal de 2 peptídios hipotalâmicos: o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), que estimula a secreção do hormônio pela hipófise anterior e a somatostatina (SRIF), que inibe tal secreção. A secreção de GH é caracterizado por pulsos de secreção esporádicos, intercalados com mínima secreção basal, determinada por idade, sexo, nutrientes específicos, neurotransmissores, exercício e stress. Existem aproximadamente 10 pulsos intermitentes de GH a cada 24h, mais frequentemente a noite, quando os valores do GH podem ser bastante elevados. Envelhecimento e obesidade atenuam a secreção do GH, enquanto desnutrição e jejum prolongado resultam em elevação na frequência e amplitude dos pulsos de GH. 
OBS: O GH promove o crescimento linear primordialmente de maneira indireta, mediada pelo IGF-1, que é um hormônio polipeptídico sintetizado no fígado e em tecidos extra-hepáticos (osso, músculo, rim), inclusive na própria hipófise. Contudo, aproximadamente 80% do IGF-1 circulante se origina no fígado. O GH estimula a geração hepática de IGF-1. Os níveis de IGF-1 estão elevados durante a puberdade, gravidez e acromegalia. 
Adenoma hipofisário – causa de acromegalia em 95% dos casos
Segundo tumor pituitário em frequência 
Geralmente é um macroadenoma > 1,0 cm, no diagnóstico.
Devido ao tamanho, os macroadenomas podem causar sinais e sintomas decorrentes de fenômenos expansivos (ex: cefaleia, hemianopsia bitemporal)
Geralmente das asas laterais da adenohipófise
GH elevado leva a gerações de IGF-1 
Mortalidade elevada por suas consequências sistêmicas 
Microadenomas são menos de 20% e secreção ectópica de GHRH ou GH constitui uma causa ainda menos comum. 
Apresentação 
Acromegalia em adultos (crescimento ósseo não-linear – crânio e mandíbula) 
Surgimento: 30-50 anos, ambos os sexos
Atraso de 10 anos até o diagnóstico
Crescimento de partes moles: mãos, pés, face, macroglossia
Visceromegalias: coração, rins, fígado
Gigantismo em crianças e adolescentes (crescimento linear) 
Gigantismo acromegálico (início na infância/adolescência e persistência na vida adulta) 
OBS: Quando a secreção excessiva de GH se inicia antes do fechamento das cartilagens de crescimento, acontecem crescimento linear excessivo e gigantismo, enquanto excesso de GH após a fusão epifisária causa apenas acromegalia. 
Morbidade e mortalidade 
Observa-se taxa de mortalidade aumentada entre acromegálicos quando comparada à expectativa para a população normal. Taxa de aumento de 2-3x na mortalidade e redução da expectativa de vida em 5-10 anos. 
Determinantes de prognóstico e causas de mortalidade 
Determinantes de prognóstico: 
Níveis de GH 
Hipertensão arterial 
Doença cardíaca 
Diabetes mellitus 
Duração dos sintomas 
Causas de morte: 
Cardiovascular: 38 a 62% 
Respiratória: 10 a 25% 
Neoplasia maligna: 9 a 25% 
Etiologia e patogênese 
Mutação somática na proteína Gs levando a produção excessiva de AMPc (40%) – mimetizando o efeito do GHRH 
Somatotropinomas são originalmente monoclonais, e a alteração genética mais comum na sua patogênese é a mutação ativadora da subunidade alfa da proteína estimulatória G. Essa mutação somática, que confere ativação constitutiva do AMPc, é encontrada em aproximadamente 40% dos pacientes acromegálicos. 
Hiperplasia hipofisária é rara 
GH normaliza com adenectomia 
Etiologias 
Origem hipofisária (98%): 
Adenoma produtor de GH: 
Com células densamente ou esparsamente granuladas (60%) 
Com células mistas produtoras de GH e prolactina (25%) 
Com células somatotrópicas (10%) 
Adenoma pluri-hormonal
Carcinoma de células de GH ou metástases 
Neoplasia endócrina múltipla 
Síndrome de McCune-Albright (rara) 
Adenoma pituitário ectópico do seio parafaringeal ou esfenoide 
Tumor extra-hipofisário: 
Tumor de células de ilhotas pancreáticas (muito raro) 
Excesso de secreção do GHRH: 
Central-ectópico (<1%):
Hamartoma hipotalâmico, coristoma, ganglioneuroma 
Periférico-ectópico (1%): 
Carcinoide bronquial, tumor de células de ilhotas pancreáticas, câncer de pulmão de pequenas células, adenoma adrenal, carcinoma medular de tireoide, feocromocitomas. 
Excesso na atividade do fator de crescimento: 
Acromegaloidismo (muito raro) 
Fisiopatologia 
Secreção de GH elevada e controle dinâmico anormal 
Secreção episódica mantida com amplitude elevada e aleatória 
Pico noturno ausente e resposta anormal a supressão e estímulo 
TRH e GnRH pode levar a estimulação de secreção de GH 
Dopamina e agonistas inibem GH (70 – 80%) 
Efeitos deletérios por excesso de IGF-1 
Resistência à insulina e intolerância a CHO por efeito direto do GH 
Epidemiologia 
Incidência anual de 3 – 4 casos por milhão 
Prevalência: 40 – 60 casos por milhão 
Igual frequência em ambos os sexos 
Idade do diagnóstico: 3ª e 4ª décadas de vida 
Período médio de início da doença até o diagnóstico: 9 anos 
* Tabela do slide: Aumento de câncer em acromegálicos. Neoplasias citadas: de cólon, esôfago, estômago, melanoma e todos os outros.
 
Efeitos locais do tumor 
Destruição e/ou supressão da hipófise anterior 
Extensão suprasselar com compressão do quiasma óptico 
Compressão da haste hipofisária e hipófise posterior 
Erosão dentro do seio esfenoidal 
Elevação do diafragma selar 
Quadro clínico 
Neurológicas: parestesias, STC, cefaleia, perda de campo visual, fotofobia 
Craniofaciais: Alargamento de nariz, aumento dos lábios, mãos e pés, face grosseira, alargamento interdentário, aumento do seio frontal, prognatismo e aumento da sela túrcica. 
Alterações de extremidades (acrais): aumento do calibre dos dedos, número do calçado e coxim calcâneo. 
Articulares: artrite de mãos, pés, quadril e joelho, espessamento do calvarium
Cutâneas: hiperidrose, oleosidade, pregas cutâneas, “Skin tags” (marcadores de pólipos intestinais), intolerância ao calor.
Metabólicas: intolerância a glicose, hiperglicemia (30-50%), DM (10-25%), fadiga, ganho ponderal.
Cardiovasculares: HAS (25-35% dos casos), miocardiopatia acromegálica, DAC. 
Pele e tecido conjuntivo: Acne, cisto sebáceo, acantose nigrans e milium
Outras: visceromegalia, hipopituitarismo, cálculo renal (11%), câncer de colo (4-5 x)
Quadro clínico – Outras manifestações endócrinas e tumorais 
Hipogonadismo (Mulheres: 60% e homens: 46%) por compressão ou hiperprolactinemia 
SHBG baixa (testosterona normal) 
Hipotireoidismo (13%) e hipoadrenalismo (4%) 
Galactorreia (15%) 
Ginecomastia (10%) – causa desconhecida 
MEN tipo 1
 
Laboratório 
GPP elevada 
Hiperinsulinemia 
Hiperfosfatemia (reabsorção tubular aumentada) 
Hipercalciúria (efeito direto do GH e IGF-1) 
Estudos de imagem (Radiografia) 
Alargamento selar 
Espessamento do calvarium 
Alargamento do seio frontal e mandíbula 
Aumento dos tecidos moles em mãos 
Estufamento da falange distal 
Alargamento das cartilagens intra-articulares 
Alterações císticas dos ossos do carpo 
Alterações semelhantes nos pés 
Espessamento do coxim de calcâneos (normal < 22mm) 
Diagnóstico 
IGF-1 aumentado (valores de referência mudam de acordo com faixa etária/sexo) 
GH:confirmação através do TTG = padrão ouro
Dosagem casual (randômica): > 0,4ngml = sugestivo de acromegalia [Como a secreção de GH é pulsátil, amostras ao acaso têm pouco valor no diagnóstico da acromegalia]
Teste de tolerância a glicose: no paciente acromegálico não ocorre a supressão fisiológica de GH esperada após uma hiperglicemia. Ou seja, a carga de glicose é incapaz de inibir o GH para níveis <1ng/ml, isso indica que está ocorrendo secreção autônoma, excessiva de GH. [100g de glicose diminui GH para < 1ng/mL em 1h]
Dosar prolactina (avaliar a presença de um tumor misto liberador de prolactina + GH);
avaliar os demais eixos hipofisários (LH, FSH, ACTH, cortisol) e dosar GHRH (avaliar a presença de tumor ectópico produtor de GHRH). 
Localizar o tumor – Utiliza-se exames laboratoriais e imagem (TC, RNM da sela túrcica)
OU SEJA: 
GH randômico < 0,4ng/ml + IGF-1 normal – Exclui acromegalia
Nadir do GH durante TOTG < 1,0ng/ml e IGF-1 normal – Exclui acromegalia
Nadir do GH durante TOTG > 1,0ng/ml e IGF-1 elevado – Confirma acromegalia
Localização do tumor 
Demonstrada praticamente em todos os pacientes com RNM 
90% têm tumor > 1cm 
Fonte ectópica de GHRH deve ser considerada em RNM normal – investigar tórax 
Se RNM sugere aumento difuso ou hiperplasia hipofisária: considerar fonte ectópica 
Diagnóstico diferencial 
Ansiedade | exercício | doença aguda | IRC | cirrose | desnutrição | anorexia | DM1 | estrogenioterapia 
OBS: Estas condições NÃO elevam IGF-1 
Acromegaloidismo| Hipotireoidismo | Paquidermoperiostose 
OBS: São aqueles pacientes que apresentam manifestações clínicas típicas de acromegalia, mas nos quais NÃO se consegue demonstrar a presença de tumor hipofisário ou mesmo extra hipofisário produtor de GH. 
OBS: O principal diagnóstico diferencial é com a Paquidermoperiostose, que clinicamente se assemelha à acromegalia, mas cursa com níveis de GH e IGF-1 normais e sem evidência de tumor hipofisário ou extra hipofisário. 
Objetivos do tratamento 
Remoção ou destruição do tumor 
Melhorar sinais e sintomas da doença incluindo os efeitos compressivos 
Reversão da hipersecreção de GH e IGF-1 = normalizar disfunção hormonal
Manutenção da função hipofisária normal 
Prevenir recidiva da doença 
Abordagem e tratamento das complicações crônicas 
Tratamento 
Terapia de escolha: Cirurgia transesfenoidal 
 taxa de sucesso | baixa incidência de hipopituitarismo | baixa mortalidade cirúrgica
Redução rápida dos níveis de GH [deve-se checar os níveis no pré-op]
Principalmente para tumores pequenos [microadenomas restritos a sela = cura em 90% dos casos | macroadenomas 20-60%]
Critérios de cura: normalização do IGF-1 para idade/sexo | GH após GTT <1,0ng/ml
Outros tipos: Cirurgia transfrontal (tumores com grande extensão suprasselar)
 Tratamento medicamentoso 
Octreotídeo 
Análogo da somatostatina
1ª terapia medicamentosa efetiva para o paciente que não curou com cirurgia ou como adjuvante desta. 
Terapia primária: macroadenomas invasivos, com pouca chance de cura cirúrgica. 
Melhora da cefaleia, tumoral (10-75% do volume).
Requer altas doses (150-300 mc/dia, SC) 
Efeitos adversos: gastrointestinais, colelitíase, disglicemia
É um análogo da somatostatina (SA). Os SA têm sido considerados a opção de escolha por sua maior eficácia global, ou seja, por sua capacidade de induzir normalização hormonal e redução tumoral. A estimulação dos receptores somatostatínicos pelos SA gera supressão da secreção hipofisária de GH e inibição da proliferação de somatotrofos. Também foram desenvolvidos os SA de ação prolongada, que possibilitam maior comodidade posológica para os pacientes: octreotídeo LAR. 
Octreotídeo LAR: 
A cada 4 semanas (20 – 40 mg/mês), IM, de depósito. 
75% de efetividade (efeitos colaterais: sintomas GI e colelitíase) 
Cabergolina 
Agonista dopaminérgico
Para os pacientes que não respondem adequadamente aos AS
Efetivo em 30% (1 – 2 mg/semana)
Melhor resultado em pacientes com IGF-1 não muito elevado e aumento concomitante de prolactina. 
Doses mais altas do que nos prolactinomas.
OBS: Utiliza-se um medicamento que é para tratar a prolactina no tratamento da acromegalia. Os agonistas dopaminérgicos estimulam a secreção de GH em indivíduos saudáveis; porém, em alguns acromegálicos, por um mecanismo ainda não esclarecido, paradoxalmente suprimem a liberação do GH. Então, em monoterapia, têm maior eficácia no caso de tumores cossecretores de GH e prolactina. 
OBS2: Cabergolina + Octreotídeo: aumenta efetividade 
Antagonistas do receptor do GH
Pegvisomant: bloqueia receptor do GH
10-20mg SC 1x/dia
Reduz IGF-1 em > 90% dos pacientes, mas NÃO diminui progressão do tumor.
Uso diário e alto custo (última escolha) 
Riscos: aumento do GH (normaliza o IGF-1 mas o GH continua alto pois não há bloqueio na secreção de GH, apenas no efeito) e hepatotoxicidade. 	
OBS: Pegvisomant é uma molécula modificada do GH recombinante humano. Ele foi concebido para se ligar e bloquear o receptor do GH. Dessa maneira, ele atua impedindo a dimerização do receptor de GH e a subsequente transdução do sinal, inibindo, assim, a produção hepática de IGF-1. 
Radioterapia 
Indicada na ausência de cura cirúrgica, tumores invasivos.
Convencional (4500 – 5000 cGy) ou estereotáxica
Efetividade em 10 – 15 anos (redução de IGF-1 30-40%)
Complicações: incidência alta de hipopituitarismo (>70%), AVC, déficit visual e cognitivo. 
Gamma-knife: utilizado para tumores confinados a sela - remissão de 70% em 2 anos 
OBS: A radioterapia, em geral, representa a última opção no algoritmo de TTo da acromegalia, ficando reservada principalmente para os pacientes não curados pela cirurgia e aqueles que não alcançaram controle bioquímico e/ou da massa tumoral com o uso dos fármacos disponíveis. 
Resposta ao tratamento 
Cessação do crescimento ósseo 
Redução das partes moles 
Melhora da fadiga, hiperidrose, intolerância ao calor e oleosidade da pele 
Alterações ósseas NÃO regridem 
Regressão da síndrome do túnel do carpo, cefaleia, artralgia e fotofobia 
Regressão da hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipercalciúria 
Seguimento 
Avaliação de secreção de GH 
Avaliação da função hipofisária 
Avaliação do tamanho do tumor 
Avaliação após 4 – 6 semanas da cirurgia 
GH > 1ng/mL deve receber análogo de somatostatina 
GH < 1ng/mL: seguimento a cada 6 meses por 2 anos e depois anualmente.