FARMACOLOGIA GASTRINTESTINAL

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FARMACOLOGIA GASTRINTESTINAL
MECANISMO DE ESTIMULAÇÃO DA SECREÇÃO ÁCIDA
Ach + gastrina + histamina = estimula diretamente = que tem receptor 
Ach + gastrina = estimula também indiretamente = estimulam a célula enterocromafim 
Quem joga Ach = Inervação pós ganglionar do parassimpático = libera Ach que estimula secreção ácida gástrica. 
Gastrina é um hormônio trazido pela corrente sanguínea e se liga ao receptor de gastrina. 
Fumar = estímulo parassimpático = aumenta a secreção gástrica. Histamina = amina básica que atua sobre receptores H2 da histamina = estimulando a produção de suco gástrico. REGULAÇÃO PARÁCRINA = CÉLULA ENTEROCROMAFIN = LIBERA HISTAMINA LOCALMENTE. 
Célula oxíntica (parietal gástrica)= secreta suco gástrico. 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO GÁSTRICA
A secreção das células parietais é uma solução isotônica de HCl (150 mmol/l), com pH <1 (0,8 = extremamente ácido). Nós produzimos 1,5 L de suco gástrico estimula a denaturação protéica. 
 O Cl- é transportado ativamente para o interior de canalículos existentes nas cels. 
 A entrada do Cl- é acompanhada pela entrada de K+ = aatraído pela carga negativa. 
O K+ é trocado por H+ através da bomba de prótons = troca o potássio que entrou pelo hidrogênio para ele se conjugar com o cloro e formar o ácido clorídrico. 
 O H2CO3 (ácido carbônico = formado pelo CO2 do metabolismo + água) é formado no interior da cel e dissociado através da anidrase carbônica, formando H+ e HCO3- (bicarbonato) secreta junto com o muco protetor gástrico = função antiácida. Muco formado por um polímero de alta viscosidade = muco protetor gástrico = MUCINA = tetrâmero = fica aderido à parede = tem também bicarbonato para neutralizar. 
O HCO3- é trocado por Cl- através da membrana basal.
Principais estímulos que atuam sobre as células parietais:
 Gastrina 
 Acetilcolina
 Histamina
 As prostaglandinas E2 e I2 inibem a secreção gástrica = vem da COX1 = além disso, estimulam a produção de muco e bicarbonato. 
ÚLCERA PÉPTICA
A gênese da úlcera péptica envolve:
 Infecção na mucosa por Helicobacter pylori = gram negativo = muito resistente, pois sobrevive ao meio ácido. 
 Desequilíbrio entre os mecanismos de lesão da mucosa (ácido, pepsina) e mecanismos protetores (muco, bicarbonato, síntese de PGE2 e PGI2) produzir menos produção é ruim = quem bloqueia essa síntese = AINEs. 
PRINCIPAIS CONDIÇÕES PATOLÓGICAS QUE REQUEREM A REDUÇÃO DA SECREÇÃO ÁCIDA
As principais condições patológicas que requerem redução da secreção ácida:
 Ulceração péptica (duodenal ou gástrica) 
 Esofagite de refluxo = subida do suco gástrico para o esôfago causa de câncer de esôfago ou hérnia de hiato ou esôfago de Barret. 
Gastrite e úlcera não se curam sozinha, tem que fazer tratamento. Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor de gastrina = secreta continuamente) raro. 
ANTIÁCIDOS
Principais preparações:
 Hidróxido de alumínio (não produz alcalose sistêmica)
 Trissilicato de magnésio		ação apenas local
 Gel de hidróxido de alumínio
Bicarbonato de sódio (provoca alcalose, provoca eructação e estimula a secreção de gastrina secundária da secreção entende que tem muito bicarbonato daí o estômago produz mais ácido) = encontrado no sal de fruta (Eno) = mistura de bicarbonato com ácido cítrico reage com o bicarbonato = para fazer efervescência e sabor. Resíduo no fundo do copo = bicarbonato = base salgada. O bicarbonato tem alta capacidade de ser absorvido = pode provocar alcalose metabólica. 
Sais de magnésio – provocam diarréia.
 Sais de alumínio – provocam constipação
 Útil a utilização da mistura destes sais 
Droga que neutralizam o ácido 	→ Antiácidos = neutraliza o ácido produzido
• Drogas que inibem a secreção 		→ Anticolinérgicos
						→ Bloqueadores H2 = bloqueiam a estimulação que é produzido pela histamina
						→ Bloqueadores da bomba de prótons = inibidores irreversíveis = hidrogênio – potássio – ATPase. 
Atropina, pirezenpina não é usado porque tem muito efeito colateral. 
OMEPRAZOL = não é protetor gástrico = inibe a produção de suco gástrico que leva a um reparo da lesão produzida. 
• Drogas que estimulam a inibição → Somatostatina
• Drogas citoprotetoras 	→ Bismuto
				→ Sucralfato 
				→ Prostaglandinas 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
Cimetidina = pouco prescrita. 
Bloqueia receptor de testosterona = ginecomastia. 
Aspectos farmacocinéticos e efeitos indesejáveis:
 Bem absorvidos por v.o. 
 cimetidina e ranitidina – (2x dia) preparações IM e EV
 famotidina e nizatidina – (1x dia)
EFEITOS INDESEJADOS:
 Raros
 Diarréia, tontura, dores musculares, erupções cutâneas transitórias e hipergastrinemia.
 Cimetidina – pode provocar ginecomastia em homens por afinidade moderada em receptores androgênios. 
Cimetidina – inibe citocromo P 450 (principal complexo metabolizador de fármacos) e pode retardar o metabolismo (potenciando a ação) de algumas drogas: anticoagulantes orais, fenitoína (ataxia, hipertrofia gengival), carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e ADT. 
 Ranitidina – tem menor ef. sobre os receptores androgênicos e sistema P450. Ações farmacodinâmicas melhor. 
Leite gelado pra dor de estômago = NÃO PODE
PLC = FOSFOLIPASE C / AC = adenilatociclase = estimulam entrada de cálcio
 o íon cálcio é um fator estimulante para a secreção ácida gástrica. 
Porque melhora na hora? Leite gelado = contrai mucosa = diminui exposição da área lesada. As proteínas colam na área lesada = diminui entrada do ácido na lesão. 
Imediatamente tem efeito positivo. 
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS
Omeprazol – inbidor irreversível da H+/K+-ATPase (bomba de prótons).
 Acumula-se preferencialmente em áreas de pH muito baixo, nos canalículos secretórios das cels parietais gástricas – efeito específico sobre essas células = por isso tem poucos efeitos indesejáveis. 
 Lansoprazol e pantoprazol; esomeprazol “super omeprazol”. 
Principais indicações:
 Úlceras pépticas resistentes aos antagonistas H2. Primeiro deve tratar com antagonista H2 caso não tiver resposta – passa para inibidor da bomba. 
 Esofagite de refluxo 
 Terapia para infecção Helicobacter pylori 
 Síndrome de Zollinger-Ellison (rara – droga de escolha) = síndrome que produz gastrina o tempo todo. 
Omeprazol inibe bomba de prótons = pode produzir bombas compensatórias = porque o organismo tenta reverter. Efeitos indesejáveis:
 Cefaléia, diarréia (às vezes graves)
 Erupções cutâneas
 Tonturas, sonolência e confusão mental
 Ginecomastia 
 Dor nos músculos e nas articulações 
Aspectos farmacocinéticos: 
 Adm VO – cápsula revestidas, rapidamente degradado em pH baixo.
 Dose diária – efeito prolongado 2-3 dias devido ao acúmulo nos canalículos.
Tomar em jejum = menor quantidade de suco gástrico
DROGAS QUE PROTEGEM A MUCOSA (CITOPROTETORAS)
Esses que são protetores!!!
É errado ficar indicando
 omeprazol
, pq é mais um fármaco pra ficar competindo!
OMEPRAZOL 
= não é protetor gástrico = são inibidores de bomba!
Gastrite e úlcera = são indicações
Diminui a secreção do fator intrínseco = importantes para absorção de B12 e ácido fólico. 
Mexe com equilíbrio.
Quelatos de bismuto
Sucralfato 
Misoprostol
BISMUTO 
Mecanismo de ação:
Capacidade de revestir a base da úlcera = “efeito band-aid” = impede ataque ácido = efeito tamponante. 
Adsorve pepsina = gruda na pepsina = inibindo. Pepsina é uma enzima degrada a ferida, corroendo, ela é que solubiliza o muco = se bloquear a pepsina, deixa o muco mais tempo grudado na parede do estômago. 
Estimula a produção local de prostaglandinas (aumenta o muco e aumenta produção ácida gástrica) e bicarbonato (para neutralizar o ácido). 
Tóxico para o Helicobacter pylori
NÃO INIBE A BOMBA DE PRÓTONS
SUCRALFATO
Sucralfato (Al(OH)3 + sacarose sulfatada
• Mecanismos de ação:
Reduz a degradação de muco pela pepsina
Limita a difusão de hidrogênio = dificulta formação de HCl. 
Inibe a ação da pepsina
Estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas (aumenta muco).
• Desvantagens: Interação com outros fármacos (farmacocinética = ruim em politerapia).
MISOPROSTOL
(CITOTEC) 2 via oral e 2 intravaginal = abortivo = forte contração de músculo liso = dá hemorragia, vai pro PS e faz curetagem (raspagem do útero). É intrahospitalar = induz o parto – usado pq é barato. A oxitocina é muito caro, e pra economizar, usa citotec. 
Análogo estável da Prostaglandina E1
• Mecanismo de ação:
Inibe a secreção ácida gástrica basal (em jejum) e estimulada
Aumenta o fluxo sanguíneo (vasodilatadora) = cicatrização, Leva a processo de reparação celular. 
Aumenta a secreção de muco e bicarbonato 
Desvantagens: Efeito colaterais → Diarréia e contrações uterinas
Bloqueia o receptor de gastrina na célula oxíntica. 
Droga experimental. 
TRATAMENTO DA INFECÇÃO POR H. pylori
Terapia combinada:
 Omeprazol, amoxacilina e metronidazol = ação antibiótico, parasiticida e antifúngico = nome comercial = Flagil. 
 Outras combinações:
- omeprazol + claritromicina e amoxacilina ou tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto. 
Helicopac = 
DROGAS UTILIZADAS NO TRATAMENTO DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO (DRGE)
FÁRMACOS MAIS USADOS NA PRÁTICA CLÍNICA
Anti H2
 Bloqueadores da bomba de prótons (H+/K+ ATPase) dependente
 
Esofagite de refluxo
Hérnia de hiato
Esôfago de Barret
Câncer de esôfago
Úlcera esofagiana Omeprazol 
 Lansoprazol 
 Pantoprazol 
 Rabeprazol 
 Agentes pró-cinéticos
 
 Betanecol 
 Metoclopramida 
 Cisaprida, Bromoprida e Alisaprida 
 Domperidona 
 Outros
 
 Ondansetrona, Dolassetrona, Tegaserod 
FISIOPATOLOGIA:
Conteúdo estomacal refluem para o esôfago (HCl) podendo causar inflamação da mucosa esofágica, levando a sua erosão, ou esofagite Metaplasia de Barrett 
O refluxo estÁ associado com distensão gástrica e uma pressão reduzida do esfíncter esofágico, com aumento do peristaltismo do esôfago
Drogas utilizadas:
 Inibidores da Bomba de Prótons 
- Pró-Cinéticos 
São fármacos que aumentam a motilidade do trato gastrintestinal.
São agentes de categorias químicas diversas
 Fármacos colinérgicos (Betanecol)
 
Promovem estimulação colinérgica nos receptores M1 / M2 da musculatura lisa do TGI
 
Na DRGE essas drogas aumentam a pressão do Esfíncter do Esôfago Inferior (EEI), mas não aceleram o esvaziamento gástrico
 No Brasil esse fármaco (Liberan) só é disponível para o tratamento da atonia da bexiga (retenção urinária)
 
antagonista
Metoclopramida ( Plasil ) 
Contra-indicações:
 Obstrução mecânica do TGI = fecaloma; infestação por Ascaris. 
 Epilepsias 
 Na insuficiência hepática 
 Parkinson (é antagonista D2) 
Efeitos colaterais:
 Sonolência e confusão mental
 Diarréias 
 Manifestações EP (uso prolongado e dose acima de 20 mg / dia)
 Edema lingual, boca seca e rigidez cervical 
Interações:
Amplia sedação dos BZDs e fenotiazínicos.
Reduz absorção da digoxina.
Cisaprida (Kinepride, Prepulsid)
Agente prócinético que age nos receptores 5 HT4, estimulando também, a liberação de Ach nos plexos mioentéricos da porção alta do TGI.
Ativa o peristaltismo gástrico e aumenta o tônus do EEI
Uso clínico: DRGE
Doses: adulto – 5 mg oral / 3 vezes / dia 
 pediatria: 0,15 a 0,30 mg / kg / 3 vezes / dia antes das refeições
Efeitos colaterais:
Prolongamento do intervalo QT = facilita risco de arritmia, alterações no ritmo AV, taquicardia ventricular (fibrilação) 
Observação: Esses efeitos indesejáveis levaram o FDA a suspender a licença de comercialização nos EUA (somente por manipulação e total acompanhamento médico). 
Apesar disso – É o procinético mais eficaz 
Tegaserod (Zelmac)
Agonista parcial dos receptores 5 HT4 presentes no TGI superior, estimulando o peristaltismo gástrico e do intestino delgado. 
Reduz o RGE pós prandial. Sua ação máxima ocorre depois de uma semana
É mais eficaz no sexo feminino portadoras de cólon irritável ??? 
Não tem ação anti-dopamina
Doses: oral adulto – 6 mg / duas vezes / dia antes das refeições.
Contra indicado:
 Homens = atua em receptores de testosterona, bloqueando, crianças, gravidez e lactação.
Efeitos colaterais:
- Náuseas, flatulência, insônia, mialgia ... 
ANTAGONISTAS SELETIVOS DOS RECEPTORES 5 HT3
Ondansetrona ( Zofran, Vonau e Genéricos)
A ação desse fármaco ocorre nos receptores centrais e periféricos 5 HT3
No SNC esses receptores estão localizados na área pós-trema, onde desencadeia as respostas quimioreceptoras (vômito) e perifericamente na terminações vagais 
Uso clínico:
Antiemético nas doses orais de: adulto / 8 mg para prevenir os efeitos nauseantes dos quimioterápicos contra o câncer.
Na DRGE já foi testada e seus efeitos não superam a Domperidona 
BLOQUEAORES (ANTAGONISTAS) DA DOPAMINA PERIFÉRICA
Domperidona ( Motiliun, Peridal )
A ação anti-Dopamina periférica desse fármaco é semelhante ao da Metoclopramida. No SNC é antagonista da serotonina – 5 HT3
Ao contrario da Metoclopramida, esse fármaco não passa pela BHC
Não causa manifestações extra piramidais (importante) 
Uso clinico: Vômitos e DRGE
Doses: Adulto oral: 20 a 40 mg três vezes / dia 
 Na DRGE – 10 mg, três vezes / dia antes das refeições
 Crianças: 0,3 mg/kg três vezes / dia antes das refeições
Contra-indicado: Obstruções e perfurações do TGI 
Efeitos colaterais: arritmias cardíacas e ginecomastia (uso prolongado)
TRATAMENTO DA DRGE (CONSENSO)
OS FÁRMACOS QUE MOSTRAM MAIS EFICÁCIA SÃO: IBP (inibidores da bomba de prótons) UTILIZADOS POR PERÍODOS PROLONGADOS
O paciente deve ser orientado em relação a postura ao dormir. Erguer
 
o travesseiro, facilitando o efeito da gravidade. Isso reduz o refluxo e o
 
desconforto noturno da sensação de “queimação no esôfago”
Obs: Os Anti H2 são menos eficazes, mas podem ser indicados em caso
 
 do paciente não tolerar o uso dos IBP (raro)
DIRETRIZES GERAIS DE CONDUTA E TERAPÊUTICA NA DRGE (sugestões)
Metilxantina = broncodilatador. Cronotrópico e ionotrópicio sobre o coração. 
Aumenta tempo de efeito. 
Usado quando as outras deixam de funcionar adequadamente porque o estômago começa a produzir mais bombas para fazer compensação. 
LAXANTES
Laxantes: atuam aumentando o volume fecal, gerando fezes mais suaves. 
- Retenção de água no colón. 
- Ação direta na mucosa intestinal, que tende a reduzir a absorção de agua e eletrólitos, além de favorecer a secreção.
- Aumento da motilidade intestinal, gerando um trânsito mais rápido . 
Laxantes de massa ou de volume: 
Preparações de origem vegetal, que são indigestas pela composição complexa da parede celular. (retêm água e gordura). 
Farelo, 
psyllium 
metilcelulose 
Laxantes salinos ou osmóticos 
Agentes pouco ou nada absorvidos a partir do cólon, de modo que eles permanecem na sua luz, gerando um efeito osmótico que promove a retenção de água do lúmen, com um aumento concomitante da motilidade intestinal. 
–Sulfato de Magnesio (MgSO4) = sulfatos = sais insolúveis efeito osmótico
Ajuda a não ressecar a fezes. –Hidróxido de magnesio ou “Leite de Magnesio” [Mg(OH)2] 
–Fosfato sódico (NaPO4) e citrato de magnesio. 
Outros: 
–Lactulose 
–Glicerina 
–Sorbitol 
–Manitol = PROOOOVAAAAA. VIA EV É UM DIURÉTICO = DIMINUI PIC NO TRAUMATISMO. 
Laxantes surfactantes ou detergentes:
Surfactante = substância tensoativa = diminui tensão superficial
Permitem melhor mistura do material fecal (água, lípidos, etc.), tornando-a mais suave:
Docusatos 
Poloxámeros 
Acidos biliares (dehidrocolato) 
Óleo de rícino = óleo mineral = muito usado pelos idosos. Tem que ter cuidado para não engasgar = pq se broncoaspirar isso, dá pneumonite irritativa grave. 
Efeitos adversos dos laxantes:
Em geral derivam de um mecanismo general de ação 
 
Efeito exacerbado 
Cólicas abdominais intensos. 
Transtornos hidroeletrolíticos 
Graus variáveis de desidratação . 
ANTIDIARRÉICOS
Opióides:
	Inibem a motilidade intestinal por ação central e periférica nos receptores μ (tônus do esfíncter anal aumentado, diminuição da motilidade, aumento da absorção de eletrólitos) e δ (secreção diminuiu, aumentou a absorção de eletrólitos). 
Difenoxilato 
Elíxir paregórico (opio) 
Codeína. 
Loperamida (Imosec)
É um antidiarréico sintético de uso oral, cujo componente ativo, o cloridrato de loperamida . 
Reações: atua diminuindo a motilidade intestinal propulsiva por ação direta sobre as camadas musculares circular e longitudinal da parede intestinal, inibindo a liberação de acetilcolina e prostaglandinas a nível de plexos mioentéricos. 
Além disso, o cloridrato de loperamida atua também beneficamente sobre o transporte de água e eletrólitos pela mucosa intestinal. Nos seres humanos, ele prolonga o tempo de trânsito intestinal, reduz o volume fecal diário e diminui a perda de água e eletrólitos. Aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e incontinência fecal. 
Nitazoxnida (Annita)
Diarréia induzida por parasitos. O modo de ação do ANNITA® (nitazoxanida) contra vermes e protozoários se dá através da inibição de uma enzima indispensável à vida do parasita. 
ANNITA® está indicado no tratamento da diarréia causada pela Entamoeba histolytica. Giardíases, Helmintíases, Strongyloides stercolaris, Ancilostomíase, Trichuris trichiura, Taenia sp, Hymenolepis nana. 
FLORATIL (100 e 200 mg)
é preparado biológico cujo princípio ativo é o levedo Saccharomyces boulardii -17, que foi isolado de frutas silvestres tropicais. É um microrganismo vivo, resistente à ação dos sucos gástrico, entérico e pancreático, assim como à da bile, antibióticos e quimioterápicos. 
FLORATIL® (100 e 200 mg) beneficia o desenvolvimento da flora intestinal fisiológica, impedindo a proliferação dos germes potencialmente nocivos ao tubo digestivo. 
Essa ação antagônica do Saccharomyces boulardii - 17 sobre microrganismos patogênicos, como o Clostridium difficile, pode explicar, ainda, sua ação sobre a diarréia que surge em decorrência da antibioticoterapia. 
Na restauração da flora intestinal fisiológica. 
ANTICOLINÉRGICOS
Diminuem as funções secretoras e de motilidade gastrointestinal. Se usa em combinação com opióides. 
O protótipo dos anticolinérgicos é a atropina, mas se utilizam preferencialmente a escopolamina (hioscina) (Buscopan) ou a homatropina (em associação com dimeticona = tensoativo = facilita a dissolução dos gases = Luftal = gases e cólicas). 
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