Aula- Cicatrização

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Regeneração Celular 
e Cicatrização 
Profa. Dra. Natássia Ribeiro 
Fatores de Crescimento 
A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a 
sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover 
migração, diferenciação e outras respostas celulares. 
Existe uma vasta (e sempre crescente) lista de fatores de 
crescimento conhecidos. 
 
Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são 
produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no 
local da lesão ou são ativados no local como parte do processo 
inflamatório. 
 
Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou por 
células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão. 
Fatores de Crescimento 
A maioria dos fatores de crescimento tem como função a ligação a 
receptores específicos de superfície celular e o desencadeamento 
de sinais bioquímicos nas células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
A sinalização pode ocorrer: 
• diretamente na mesma célula que produz o fator (sinalização 
autócrina) 
• entre células adjacentes (sinalização parácrina) 
• ou a grandes distâncias (sinalização endócrina) 
As principais vias de sinalização intracelular, induzidas pelos receptores de 
fatores de crescimento, são semelhantes àquelas de muitos outros receptores 
celulares que reconhecem os ligantes extracelulares. 
Existem três componentes básicos da MEC: 
 
(1)as proteínas fibrosas estruturais, como os 
colágenos e as elastinas, que conferem 
resistência à tensão e flexibilidade; 
 
(2) géis hidratados, como os proteoglicanos e o 
hialuronanas, que permitem elasticidade e 
lubrificação; e 
 
(3) glicoproteínas de adesão, que conectam os 
elementos da matriz uns aos outros e às células 
Papel da Matriz Extracelular no 
Reparo Tecidual 
A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais 
que dão rigidez ao osso. Ela regula também a proliferação, o movimento e a 
diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato 
para a adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para 
os fatores de crescimento. 
A MEC está em constante 
remodelamento; sua síntese e 
degradação acompanham a 
morfogênese, a cura de feridas, a 
fibrose crônica, a invasão e a 
metástase de tumores. 
A MEC ocorre em duas formas básicas: 
Matriz intersticial: Essa forma de MEC está presente nos espaços entre as células do 
tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Essa matriz é 
sintetizada por células mesenquimais (p. ex., fibroblastos) e tende a formar um gel amorfo 
tridimensional. Seus principais constituintes são os colágenos fibrilares e não fibrilares, 
bem como fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos. 
Membrana basal: A membrana basal situa-se abaixo dos epitélios e é 
sintetizada pelo epitélio e as células mesenquimais subjacentes; ela tende a formar 
uma rede semelhante a uma tela de arame. Seus principais constituintes são o colágeno 
não fibrilar tipo IV e a laminina. 
Funções da Matriz Extracelular 
• Suporte mecânico. 
 
 
• Controle da proliferação celular . 
 
 
• Arcabouço para renovação tecidual. 
 
 
• Estabelecimento de microambientes teciduais. 
Papel da Regeneração no Reparo Tecidual 
A importância da regeneração na substituição de tecidos lesados 
varia nos diferentes tipos de tecidos e com a gravidade da lesão. 
Em tecidos lábeis, como o epitélio do trato gastrointestinal e da 
pele, as células lesadas são rapidamente substituídas por 
proliferação das células residuais e diferenciação das células-
tronco do tecido fornecida pela membrana basal intacta. 
A regeneração tecidual pode ocorrer em órgãos com populações celulares 
estáveis, mas, com exceção do fígado, normalmente é um processo 
limitado. O pâncreas, a adrenal, a tireoide e os pulmões possuem alguma 
capacidade regenerativa. 
A remoção cirúrgica de um rim induz uma resposta compensatória do rim 
contralateral que consiste em hipertrofia e hiperplasia das células dos ductos 
proximais. 
A resposta regenerativa do fígado que ocorre após remoção cirúrgica de tecido 
hepático é única e notável entre todos os órgãos. Cerca de 40-60% do fígado pode ser 
removido em um procedimento chamado transplante de doador vivo, no qual uma 
porção do fígado é retirada de uma pessoa saudável e transplantada para um paciente 
receptor com doença hepática em fase terminal ou após hepatectomia parcial 
realizada para remoção de tumor. 
 
Em ambas as situações, a remoção do tecido desencadeia uma resposta proliferativa 
dos hepatócitos restantes (normalmente quiescentes) e uma subsequente replicação 
de células hepáticas não parenquimatosas 
Regeneração hepática após 
hepatectomia parcial 
Se a lesão do tecido é grave ou crônica e resulta em dano 
às células do parênquima e do tecido conjuntivo ou se 
células que não se dividem forem lesadas, o reparo não 
pode ser feito apenas por regeneração. Nessas condições, 
ocorre o reparo por substituição das células não 
regeneradas por tecido conjuntivo, levando à formação de 
uma cicatriz ou por combinação de regeneração de 
algumas células e formação de cicatriz. 
Feridas profundas 
Feridas cavitárias 
Feridas cavitárias 
Fundamentação Teórica 
Cicatrização 
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Fundamentação Teórica 
Fase de Coagulação 
Cliva 
Converte 
Citocinas e fatores de crescimento 
(TGF, FGF e VEGF) 
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Fase Inflamatória 
Inicia-se imediatamente após a lesão tecidual; dura até aprox. o 3º dia. 
Promove hemostasia 
(formação do coágulo 
protetor). 
Remove tecido 
desvitalizado; ocorre 
vasodilatação e edema 
tecidual. 
Previne a infecção e 
invasão da lesão por 
microorganismos 
patogênicos. 
Quimiotaxia (princ. 
neutrófilos). 
Fase Inflamatória 
A inflamação protege a ferida contra organismos 
invasores patogênicos e limpa (fagocitose) as 
células danificadas após a lesão para evitar mais 
danos ao tecido (WAGENER et al., 2013) 
Fatores mitogênicos e 
citocinas (PDGF, FGF, VEGF, 
TGF-α e β, etc...) 
Neutrófilos e macrófagos 
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Período no qual ocorre 
principalmente o balanço 
entre formação da cicatriz e 
a regeneração tecidual. 
Fase Proliferativa 
Inicia-se 3 a 5 dias após o ferimento e dura até o 21º dia, aprox.. 
Preenchimento da ferida 
por tecido de granulação 
(angiogênese + fibroplasia). 
Migração de queratinócitos 
para restaurar a continuidade 
epitelial. 
Proliferação 
Epitelização 
 
• Estímulos 
 
– Ausência de células jovens na margem da 
ferida 
 
– Produção local de fatores de crescimento 
Células da borda 
Da ferida 
Células migratórias 
ativas 
Fase de Proliferação 
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Fase de Proliferação 
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Proliferação 
Síntese da matriz 
– Matriz extracelular (substância fundamental) 
 
• Fibrina 
• Colágeno 
• Ácido hialurônico 
• Condroitina 
• Glicoproteínas 
• Água 
• Eletrólitos 
 
– Fibroblastos – síntese, deposição e 
remodelamento da matriz 
 
– Restauração da continuidade do tecido lesado 
 
 
 
Angiogênese 
Objetiva maximizar a força e 
a integridade estrutural da 
ferida. 
Fase de Maturação - REMODELAMENTO 
Inicia-se do 21º dia e dura por mais ou menos 1 ano. 
Redução do número de 
fibroblastos (e produção de 
colágeno). O excesso de 
capilares é obliterado e 
absorvido. 
Contração da ferida e 
remodelação do colágeno 
(alinhamento). 
Fase de Remodelamento 
O remodelamento envolve etapas sucessivas 
de produção, digestão e orientação das fibrilas 
de colágeno. 
Com a evolução do processo, 
acentua-sea deposição de 
colágeno e a maioria das 
células desaparecem. 
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As metaloproteínases - MMPs são produzidas por vários tipos celulares 
(fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células 
epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de 
crescimento, citocinas e outros agentes. 
 
A atividade das MMPs é estreitamente controlada. Elas são produzidas 
como precursores inativos (zimogênios) que precisam ser ativados, e essa 
ativação é realizada por proteases (p. ex., plasmina) presentes apenas no 
local de lesão. 
 
Além disso, as MMPs ativadas podem ser rapidamente inibidas pelos 
inibidores de metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela maioria das 
células mesenquimais. Assim, durante a cicatrização, as MMPs são 
ativadas para remodelar a MEC depositada e sua atividade é inibida pelos 
TIMPs. 
O reparo tecidual pode ser alterado por uma série de influências 
que frequentemente reduzem a qualidade ou a adequação do 
processo reparador. Os fatores que modificam a cura podem ser: 
 
extrínsecos (p. ex., infecção) 
 
intrínsecos ao tecido lesado. 
 
 
 
Particularmente importantes são as infecções e o diabetes. 
Infecção 
Clinicamente a causa mais importante do retardo da cura; ela 
prolonga a inflamação e aumenta a lesão local. 
Nutrição 
Exerce profundos efeitos no reparo; por exemplo, a deficiência 
de proteína, e especialmente a deficiência de vitamina C, inibe a 
síntese de colágeno e retarda a cicatrização. 
Glicocorticoides (esteroides) 
Possuem efeitos anti-inflamatórios bem documentados; sua 
administração pode resultar em cicatrização deficiente porque 
inibem a produção de TGF-b e diminuem a fibrose. 
Fatores mecânicos Corpos estranhos 
Como fragmentos de aço, vidro ou 
mesmo osso, impedem a cura. 
Como aumento da pressão ou torção 
local, podem causar separação ou 
deiscência da ferida. 
Fatores deletérios 
• Idade avançada 
 
– Redução do turnover das células epidérmicas 
 
– Aumento da fragilidade capilar e redução da vascularização 
 
– Redução do fluxo de oxigênio para a área lesada 
 
– Alteração do estado nutricional e grau de hidratação 
 
– Redução da resposta imune 
 
– Redução da massa da derme e subcutâneo 
Contraturas 
(ENOCH e LEAPER., 2007) 
A desregulação em certos estágios da cicatrização pode resultar 
em deposição excessiva de colágeno e formação de cicatriz 
anormal, como visto em cicatrizes hipertróficas e quelóides. 
Cirrose hepática 
A cirrose é o resultado de um processo 
crônico de destruição e regeneração com 
formação de fibrose. Nessa fase 
da hepatopatia, a capacidade regenerativa 
do fígado é mínima. 
Outros exemplos: inadequada regeneração em lesões ósseas e úlcéras 
córneas. 
Regeneração Inadequada 
Exemplo clássico: lesão do sistema nervoso central. 
A resposta ao dano caracteriza-se por: 
• Deficiência no restabelecimento de tecido funcional 
• A ausência de regeneração é compensada por um fisiológico processo de 
cicatrização, que, na maioria das vezes, não se apresenta excessivo. 
Estratégias para aumentar a regeneração do Sistema Nervoso Central tem sido 
desenvolvidas, já que a redução na formação de cicatriz, por si só, é ineficaz. 
Alternativa: uso de células-tronco. 
Uso de células-tronco em Cirurgia Plástica. 
Desta forma, a formação de cicatriz é preferível que a regeneração. 
Excessiva regeneração 
Situação relativamente rara. 
Nesses casos, vias de regeneração tecidual levam à recriação do tecido 
ausente, mas existem problemas de reintegração do tecido no sistema 
fisiológico. 
Ocorre mais frequentemente em nervos periféricos, como na formação dos 
neuromas. 
Outros exemplos: hiperqueratose na pele acometida por psoríase, ou a 
formação de pólipos adenomatosos no cólon. 
Risco de transformação maligna. 
A terapêutica é direcionada para diminuir a proliferação celular e bloquear ou impedir 
mecanismos regenerativos aberrantes. Exemplo: injeção de álcool (irritante) num neuroma. 
Isso também ilustra a necessidade do cuidado e do controle estrito da tecnologia de 
regeneração tecidual usando células-tronco. 
Excessiva Cicatrização 
Situação comumente tratada por cirurgiões plásticos, quando afetam a pele. 
Entretanto, ocorrem em outros tecidos, como na fibrose pulmonar ou na cirrose 
hepática. 
Fenômeno que permanece pouco compreendido e para o qual existem poucas 
opções de tratamento eficaz. 
Exemplos clássicos da pele: cicatriz hipertrófica e quelóide. 
Cicatriz hipertrófica e quelóide 
Cicatriz imatura: vermelha, fracamente elevada e pode ser pruriginosa ou amolecida. 
Com o tempo, ela geralmente se torna madura. 
Cicatriz madura: é plana e, em geral, fracamente pálida, mas ocasionalmente mais 
escura que a pele ao redor. 
Cicatriz hipertrófica linear: vermelha, elevada e confinada às bordas originais da 
incisão. Ela geralmente ocorre semanas após cirurgia e pode continuar a crescer em 
tamanho após alguns meses. Frequentemente tornam-se menos elevadas com o 
tempo. 
Cicatriz hipertrófica não-linear (“widespread”): semelhante a uma cicatriz de 
queimadura, é vermelha, elevada e confinada às bordas originais da lesão. 
“Quelóide menor”: elevados e pruriginosos; ultrapassam os limites do 
traumatismo inicial. Podem se desenvolver até um ano após a lesão. Não 
regridem espontaneamente e, se excisados, geralmente recidivam. 
“Quelóide maior”: maiores que 5mm de diâmetro. Podem ser dolorosos, e 
frequentemente continuam a crescer ao longo dos anos. 
Cicatriz hipertrófica e quelóide 
Quelóides são menos comuns e têm predisposição familiar. Estima-se que 
acometam menos de 6% da população, principalmente negros e asiáticos. 
Mais comum nos jovens. Regiões muito propensas são: peitoral, deltóide, face, 
lóbulo de orelha. 
Correspondem essencialmente aos mesmos fenômenos, sem que haja diferenças 
laboratoriais entre eles, embora tenham comportamento clínico diferente. 
Histologicamente, os quelóides apresentam fibras largas e espessas de colágeno 
compostas por numerosas fibrilas intimamente emaranhadas. 
Os quelóides são menos propensos a produzir contraturas disfuncionais que as 
cicatrizes hipertróficas que, por sua vez, podem afetar todos os humanos. 
Patogênese: resultam do acúmulo excessivo de colágeno, em geral o tipo III (a 
forma encontrada em cicatrizes imaturas). 
Excisão cirúrgica 
 
Apenas cirurgia não é recomendada para quelóides devido à alta taxa de recidiva (50-
100%). 
 
Deve ser combinada com outras modalidade terapêuticas, como injeção de esteróides ou 
uso de gel de silicone. 
 
Para cicatrizes hipertróficas, apenas a excisão pode ser indicada se a cicatrização anormal 
foi devido à excessiva tensão ou complicações da ferida (infecção ou cicatrização lenta). 
 
Camada de Gel de Silicone 
 
Modalidade padrão no tratamento da cicatriz hipertrófica, especialmente nas lineares 
(agente de primeira linha). 
 
Eficácia comprovada pelos estudos, inclusive no tratamento de pequenos quelóides. 
 
Não doloroso, excelente opção para crianças. 
 
Terapia Compressiva 
 
Compressão é o tratamento de primeira linha em cicatrizes pós-queimaduras 
(cicatrizes hipertróficas não lineares). 
 
Para ser eficaz, a pressão deve ser mantida entre 24-30 mmHg por pelo menos 6 
meses de duração. 
 
Quanto mais longo o tratamento, maior é a sua eficácia. 
Steri-Strips® 
 
Fitas adesivas de papel microporoso aplicadas em incisões recentes por várias 
semanas de pós-operatório são moderadamente úteis em prevenir cicatrização 
hipertrófica. 
 
Mecanismo de atuação: não está inteiramente esclarecido. 
Cura de Feridas Cutâneas 
Cura por Primeira Intenção 
 
Umdos exemplos mais simples de reparo de ferida é o reparo de uma incisão cirúrgica 
limpa não infectada, aproximada por suturas cirúrgicas. Esse tipo de cicatrização é 
denominado cura por união primária ou por primeira intenção. A incisão provoca apenas 
ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um número limitado de 
células epiteliais e células do tecido conjuntivo. Como resultado, a regeneração epitelial é o 
principal mecanismo do reparo. 
Cura por Segunda Intenção 
 
Quando a perda de células e de tecido é mais extensa, como nas grandes feridas, nos 
locais de formação de abscessos, nas ulcerações e na necrose isquêmica de órgãos 
(infarto), o processo de reparo torna-se mais complexo e envolve uma combinação de 
regeneração e cicatrização. Na cura por segunda intenção das feridas cutâneas, também 
conhecida como união secundária, a reação inflamatória é mais intensa, com formação de 
abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e formação de uma grande cicatriz, 
seguida por contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblastos.