Metabolismo dos Ácidos Graxos

Prévia do material em texto

Bioquímica Metabólica 
Metabolismo dos 
Lipídeos 
Profº Gregório F. Gonçalves 
Introdução 
Ácidos graxos são cadeias hidrocarbonadas longas com uma 
carboxila terminal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classificação dos ácidos graxos 
 Ácidos graxos de cadeia pequena (4 – 6C). 
 
 Ácidos graxos de cadeia media (6 - 12C). 
 
 Ácidos graxos de cadeia longa (12 - 20C). 
 
 Ácidos graxos de cadeia muito longa (>20C). 
Funções dos ácidos graxos 
 Fornecer energia. 
 
 Elementos de construção de fosfolipídeos e glicolipídeos. 
 
 Atuam modificando proteínas. 
 
 Alguns derivados atuam como hormônios e mensageiros 
secundários intracelulares. 
Metabolismo dos ácidos graxos 
Os ácidos graxos de cadeia longa são oxidados a acetil-CoA. 
 
Via central liberadora de energia nos animais, em protistas e em 
algumas bactérias. 
 
Destinos metabólicos do acetil-CoA: 
 
 Ciclo de Krebs 
 
 Formação de corpos cetônicos 
 
 
 
 
Metabolismo dos ácidos graxos 
 
As células podem obter ácidos graxos combustíveis de três 
fontes: 
 
 Gorduras ingeridas na alimentação. 
 
 Gorduras armazenadas nas células na forma de gotículas 
gordurosas. 
 
 Gorduras sintetizadas em um orgão para serem exportadas 
para outro. 
Metabolismo dos ácidos graxos 
Metabolismo dos ácidos graxos 
Triglicerídeos 
 
 Triacilgliceróis ou gorduras neutras. 
 
 Forma de armazenamento dos ácidos 
graxos. 
 
 Triestéres de glicerol. 
 
 Apolares. 
Triglicerídeos 
 Principal forma de armazenamento de energia em humanos. 
 
 A oxidação das gorduras fornece para os humanos duas 
vezes mais energia do que o peso equivalente de 
carboidrato ou proteína desidratada. 
 
Digestão, mobilização e transporte de ácidos 
graxos 
 DIGESTÃO: 
 - Lipases pancreáticas 
 
 ABSORÇÃO 
 - Sais biliares (digestão e absorção lipídica) 
 
 TRANSPORTE 
 - Quilomicrons (triglicerídeos absorvidos) 
 - VLDL (triglicerídeos produzidos pelo figado) 
Triacilglicerois, colesterol e apolipoproteínas 
são incorporados em quilomicrons 
Lipoproteína lipase, ativada por ApoC-II no 
capilar libera ácidos graxos e glicerol. 
 Lipoproteína Lipase pode ser encontrada: 
 
 Tecido adiposo 
 
 Músculo cardíaco 
 
 Músculo esquelético 
Digestão, mobilização e transporte de ácidos 
graxos 
Estrutura molecular de um quilomicron 
 Constituição da estrutura das lipoproteínas; 
 Co-fatores enzimáticos; 
 Ligantes de receptores específicos. 
Funções das apoproteínas 
Constituição lipídica no sangue: 
 
- Triacilgliceróis 16% 
- Fosfolípides 30% 
- Colesterol 14% 
- Estéres de colesterol 36% 
- Ácidos graxos livres 04% 
 
Constituição Lipoprotéica do sangue: 
- Quilomícrons 
- Lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) – pré-β lipoproteína 
- Lipoproteína de densidade intermediária (IDL) 
- Lipoproteína de baixa densidade (LDL) – β lipoproteína 
- Lipoproteína de alta densidade (HDL) – α lipoproteína 
Captação do colesterol pelo receptor de LDL 
Armazenamento do colesterol 
 
Hipercolesterolemia familar 
 É uma hiperlipoproteinemia. 
 
 Níveis de colesterol e/ou triglicerídeos elevados no plasma 
sanguíneo. 
 
 Níveis de lipoproteínas 
elevados. 
 
 Deficiência no receptor 
de LDL. 
 
 
Tratamento: 
 
 Atorvastatina 
 Rosuvastatina 
 
Em caso de tolerância à estatinas: 
 
 Ezetimiba + estatinas 
 
 
Hipercolesterolemia familar 
 
 Baixos níveis de glicose no sangue causam 
a liberação de glucagon e epinefrina. 
 
 Estes hormônios ligam-se a receptores 
específicos na superfície celular. 
 
 O complexo hormônio-receptor ativa ciclase 
de adenilato que produz cAMP. 
 
 cAMP ativa uma proteína cinase. 
 
 A proteína cinase fosforila e ativa lipase de 
triacilgliceróis hormônio-sensível ou 
triacilglicerol lipase. 
Metabolismo dos triglicerídeos – 
Lipólise 
Metabolismo dos triglicerídeos – 
Lipólise 
Resultado da Lipólise 
Triglicerídeos 
Glicerol Ácidos graxos 
Piruvato Glicose Oxidação à Acetil-
CoA 
OBS: 
 
Perto de 95% da energia biologicamente disponível dos 
triacilgliceróis reside em seus 3 ácidos graxos de cadeia longa. 
 
Apenas 5% é fornecida pelo glicerol. 
Entrada do glicerol na via glicolítica 
Conversão de um ácido graxo em Acil-CoA 
Antes de serem oxidados, os ácidos graxos são ativados na 
membrana mitocondrial externa. 
1º - Acil-CoA sintetase 
Compostos de alta energia 
Conversão de um ácido graxo em Acil-CoA 
Transporte dos ácidos graxos 
para mitocôndria 
 As enzimas de oxidacão dos ácidos graxos estão 
localizadas na matriz mitocondrial. 
 
 
 Ácidos graxos com 12C ou menos podem penetrar na 
mitocôndria sem auxilio de transportador. 
 
 
 Os que possuem mais de 14C necessitam de um 
mecanismo de transporte especial (conjugação a carnitina). 
Entrada de acil-CoA na mitocôndria através do transportador 
Acil-carnitina/carnitina 
Inibida por malonil-CoA, o primeiro intermediário na síntese 
de ácidos graxos. (previne que a degradação e síntese de 
ácidos graxos aconteça simultaneamente). 
Transportador acil-carnitina/carnitina 
Entrada de acil-CoA na mitocôndria através do transportador 
Acil-carnitina/carnitina 
Deficiência genética no transporte 
por carnitina 
 Existem duas categorias de deficiência de carnitina: 
 
 Primária e secundária 
 
 Mutações podem afetar a carnitina palmitoil transferase 
(CPT) ou a carnitina-acilcarnitina translocase mitocondrial. 
 
 
 
Deficiência genética no transporte 
por carnitina 
A deficiência primária é causada por um defeito no 
transportador de carnitina de alta afinidade. 
 
Afeta: músculos, rins, coração e fibroblastos. 
 
Níveis baixos de carnitina nos tecidos e plasma (incapacidade 
renal de reabsorver a carnitina). 
 
Sintomas clínicos: 
 
 Câimbras musculares leves 
 Fraqueza grave 
 Morte 
 
 
 
 
Deficiência genética no transporte 
por carnitina 
Mutações no gene da carnitina palmitoil transferase – CPT. 
 
Perda parcial da atividade enzimática. 
 
Sintomas clínicos: 
 
 Fraqueza muscular durante exercício prolongado 
 
 Mioglobinúria decorrente de ruptura do tecido muscular 
 
 
 
Carnitina e a atividade física 
A L-Carnitina é um nutriente sintetizado de um aminoácido 
essencial, a lisina. 
 
Potencializa o gasto de gorduras natural durante o exercício. 
 
Auxilia o emagrecimento e o controle do colesterol. 
 
 
Carnitina e a atividade física 
Segundo a Anvisa, não se deve utilizar mais do que 2g diários 
de L -carnitina, acima dessas doses pode provocar náusea, 
diarréia e vômito. 
 
Altas doses podem gerar sobrecarga no funcionamento do 
fígado e dos rins. 
 
Oxidação a acetil-CoA. 
 
Acontece em repetições de 4 etapas principais 
(para ácidos graxos saturados e com números 
de C par). 
 
Desidrogenase (-CH2-CH2-  -CH=CH-) 
 
Hidratase (-CH=CH-  -CH2-CHOH-) 
 
Desidrogenase (-CH2-CHOH-  -CH2-C=O) 
 
Acetil-transferase (produção de acetil-CoA) 
 
 
Oxidação dos ácidos graxos - β oxidação 
β oxidação 
Etapas principais da β oxidação. 
 
 Ocorre no Carbono β da acil-
CoA. 
 
 Forma uma dupla ligaçãoentre os C2-C3. 
 
 
 
 
Configuração Trans 
Etapa 1: Oxidação por Acil-CoA desidrogenase. 
 
 
 
 
 
β oxidação 
β oxidação 
Existem diferentes tipos de acil-CoA-desidrogenase, que 
agem especificamente sobre cadeias diferentes de ácidos 
graxos. 
 
- Acil-CoA cadeia curta (C4 – C6) 
 
-Acil-CoA cadeia media (C6 – C10) 
 
-Acil-CoA cadeia longa (C12 – C20) 
 
- Acil-CoA cadeia muito longa (C≥20) 
 
 
 
Deficiência genética das acil-CoA 
desidrogenase 
A deficiência mais caracterizada é a da Acil-CoA de cadeia 
média. 
 
Sintomas observados após jejum de 12 horas ou mais, 
incluem: 
 
 Vômitos 
 Letargia 
 Coma 
 Hipoglicemia hipocetótica 
 Acidúria por dicarboxílicos 
 
 
 
β oxidação 
Etapa 2: Hidratação pela Enoil-CoA hidratase. 
 
 
 
 
 
β oxidação 
Etapa 3: Oxidação por β-hidroxiacil-CoA desidrogenase. 
 
 
 
 
 
β oxidação 
Etapa 4: Clivagem pela Acil-CoA acetiltransferase. 
 
 
 
 
 
Configuração Trans 
β oxidação 
β oxidação 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cada ciclo de oxidações gera: 
 
1 Acetil–CoA, 1 NADH, 1 FADH2 
 
Palmitoil-CoA (16:0) 
Palmitoil-CoA (16:0) + 7 CoA 
+ 7 O2 + 28 Pi + 28 ADP 
 
 8 acetil-CoA + 28 ATP 
+ 7 H2O 
Palmitoil-CoA (16:0) + 7 CoA 
+ 7 NAD+ + 7 FAD + 7 H2O 
 
 8 acetil-CoA + 7 NADH 
+ 7 FADH2 + 7 H
+ 
 
... Logo ... 
β oxidação do ácido palmítico 
Palmitoil-CoA + 23 O2 + 108 Pi + 108 ADP  CoA + 108 ATP + 
16 CO2 + 23 H2O 
Palmitato (16 C) Número de equivalentes de 
ATP 
Ativação - 2 ATP 
Palmitil-CoA 
 oxidação 
8 acetil-CoA 
8 giros do ciclo 
de Krebs 
7 NADH 
7 FADH2 
17,5 ATP 
10,5 ATP 
24 NADH 
8 FADH2 
60 ATP 
12 ATP 
8 GTP 8 ATP 
TOTAL: 106 ATP 
Oxidação de ácidos graxos monoinsaturados 
É necessária uma reação de isomerização. 
 
1. Oleato é convertido a oleoil-CoA 
(entra na matriz mitocondrial pelo 
transportador de carnitina); 
 
2. O oleoil-CoA passa por 3 ciclos de 
oxidação dos ácidos graxos; 
 
3. A enzima auxiliar Δ3,Δ2- enoil-CoA 
isomerase converte a forma cis em 
forma trans. 
 
4. A enzima enoil-CoA hidratase 
agora consegue atuar, assim como 
as outras enzimas da β-oxidação. 
 
 
Oxidação de ácidos graxos poliinsaturados 
Necessárias enzimas 
isomerases e redutases. 
 A oxidação de ácidos graxos impares é pela mesma via de 
ácidos graxos pares. 
 
 O substrato para o ultimo passo através da sequência de β-
oxidação e um acil-CoA graxo que tem cinco átomos de 
carbono. 
 
 Quando é clivado forma acetil-CoA e propionil-CoA. 
 
 O propionil-CoA segue uma via enzimática diferente. 
Oxidação de ácidos graxos de cadeia impar 
1º: Propionil-CoA é carboxilado. 
 
2º: D-metilmalonil-CoA é 
epimerizado. 
 
3º: L-metilmalonil-CoA sofre um 
rearranjo intramolecular e forma 
o succinil-CoA. 
Oxidação de ácidos graxos de cadeia impar 
Oxidação de ácidos graxos de cadeia impar 
Acil-CoA 
trans-D2-enoil-CoA 
3-Hidroxiacil-CoA 
3-Cetoacil-CoA 
Acetil-CoA + Acetil-CoA 
Enoil-CoA hidratase 
-Cetotiolase 
FAD+ 
Acetil-CoA 
FADH2 
H2O 
NAD+ 
NADH+H+ 
CoA-SH 
Oxidação 
 Controle da -oxidação 
Oxidação 
Acil-CoA desidrogenasse 
FADH2:FAD
+ 
- 
L-3-Hidroxiacil-CoA deidrogenase 
NADH:NAD+ 
- 
Corpos cetônicos 
 A produção e exportação de corpos 
cetônicos pelo fígado permite a 
oxidação dos ácidos graxos no 
figado. 
 
 Isso em condições em que acetil-
CoA não está sendo oxidado no 
ciclo de Krebs. 
 
 Sua formação é caracterizada pelas 
baixas concentrações de 
oxaloacetato no fígado. 
 
 
 São utilizados pelos músculos 
esqueléticos e cardíacos e pelo 
córtex renal. 
 
 No jejum prolongado, o cérebro 
também pode utilizá-los. 
Não encontradas 
nos tecidos 
extra-hepáticos 
 
Corpos cetônicos 
Não encontrado no fígado 
Corpos cetônicos 
Por circulação 
Mitocôndria 
hepática 
2 acetil-CoA (2C) 
Tiolase 
CoA-SH 
acetoacetil-CoA (4C) 
Acetil-CoA 
CoA-SH 
H2O 
HMG-CoA sintase 
HMG-CoA (6C) 
3-HB 
desidrogena
se 
Acetil-CoA 
Acetoacetato (4C) 
Acetona (3C) 
3-hidroxibutirato (4C) 
CO2 
NADH 
NAD+ 
2 acetil-CoA (2C) 
Tiolase 
CoA-SH 
acetoacetil-CoA (4C) 
3-HB desidrogenase 
Acetoacetato (4C) 
3-hidroxibutirato (4C) 
Mitocôndria (cérebro, 
músculo e coração) 
NAD+ 
NADH 
3-cetoacil transferase 
(enzima que falta no 
fígado!!) 
Succinil-CoA 
Succinato 
Ciclo de 
Krebs 
Fim