antagonistas colinergicos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS – MODALIDADE MÉDICA
BMF-354-355 FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA
Antagonistas colinérgicos
Ananssa M. dos S. Silva
2015.2
Novembro / 2014
1
Sistema nervoso autônomo colinérgico
Sistema nervoso
Sistema nervoso 
central
Sistema nervoso 
periférico
Aferente/Sensorial Eferente/Motor
Somático Autônomo
Simpático
Parassimpático
2
Sistema nervoso autônomo colinérgico
 Receptores
NicotínicosMuscarínicos
3
Parassimpático SimpáticoParassimpático Simpático
Miose
Midríase
Salivação
 FC
Broncoconstrição
Estímulo da atividade
Estômago
Contração da bexiga
Ereção peniana
Pâncreas
 salivação
Broncodila-
tação
 FC
Inibe a atividade
Estômago
Pâncreas
Ejaculação
Relaxamento da 
bexiga
Secreção de NA 
e Adr
Liberação de 
glicose
Adrenal
Glândula biliar
4
S
IS
T
E
M
A
 
N
E
R
V
O
S
O
 
C
E
N
T
R
A
L
 Antagonistas muscarínicos
 Antagonistas nicotínicos
 Bloqueadores ganglionares
 Bloqueadores neuromusculares
Antagonistas colinérgicos
5
Antagonistas muscarínicos
 Alcalóides naturais:
Atropina  Atropa belladonna (beladona)
 Datura stramonium (figueira-do-inferno)
Escopolamina (hioscina)  Hyoscyamus niger
 Derivados de origem sintética e semi-sintética:
Ipratrópio
Pirenzepina (seletivo M1)
Homatropina
Tropicamida
Tiotrópio
Propantelina
Ciclopentolato
Benzotropina
Tolterodina (seletivo M3)
Solifenacina
Darifenacina
6
Antagonistas muscarínicos
Antagonistas competitivos 
reversíveis
Acetilcolina (ACh)
Atropina
Escopolamina
Homatropina
Ipratrópio
Pirenzepina
Benzotropina
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Antagonistas muscarínicos
Atropina
Histórico:
• Império romano e Idade Média: envenenamento
“obscuro” e prolongado;
• Droga ou mesmo veneno em situações como
guerras e campanhas politicas;
• Mulheres italianas: dilatação da pupila para dar
mais “brilho aos olhos”;
• Isolamento por Mein em 1831;
• Bezold e Bloebaum (1867) mostraram o bloqueio da
estimulação vagal no sistema cardiovascular;
• Heidenhain (1872) encontra o efeito em prevenir a
salivação.
Não-seletivo
Alta lipossolubilidade
Ação no SNC – excitatóriaAtropa belladonna
Datura stramonium
8
Antagonistas muscarínicos
Escopolamina
Histórico:
• Na Índia, a raiz e folhas eram queimadas e a
fumaça inalada utilizada para tratar a asma;
• Colonos britânicos observaram esse ritual e
introduziram os alcalóides na medicina ocidental na
início de 1800;
• “Droga da verdade” e “sono do crepúsculo”
 1915 – 1922 : Dr. Robert House sugeriu e
usou a escopolamina em interrogatórios;
Não-seletivo
Pode ser absorvida pela pele
Ação no SNC – depressora
 Butilbrometo de escopolamina 
Hyoscyamus niger
9
Antagonistas muscarínicos
Ipratrópio
Derivado sintético 
da atropina
Via inalatória –
broncodilatação
+ Tiopatrópio e 
tolterodina: 
tratamento da 
asma e DPOC
Homatropina
Derivado semi-
sintético da 
atropina
Alívio de cólicas 
renais e biliares e 
dismenorréia 
Pirenzepina
Amina terciária
Seletiva para M1
Utilizada, no 
passado, para o 
tratmento da úlcera 
péptica 
10
Antagonistas muscarínicos
Benzotropina
Amina terciária
Mesilato de benzatropina: utilizado no tratamento da 
doença de Parkinson
Doença de Parkinson
Rigidez, tremor e instabilidade postura, com 
declínio cognitivo e outros sintomas não-
motores.
Nos núcleos da base do cérebro, há um 
equilíbrio normal das influências colinérgicas
e dopaminérgicas. Na doença de Parkinson, 
há diminuição da concentração de dopamina 
nesse mesmo local.
11
Antagonistas muscarínicos
 Propriedades farmacológicas
 Glândulas:
o  secreção
 Sistema cardiovascular:
o bradicardia seguida de taquicardia (M2)
o inervação vagal - parassimpática
12
Antagonistas muscarínicos
 Propriedades farmacológicas
 Olhos:
o midríase, ciclopegia
 Sistema respiratório:
o broncodilatação e redução das secreções traqueobrônquiais
 Trato gastrintestinal:
o  motilidade intestinal,  secreção gástrica
 Trato urinário:
o relaxamento da bexiga, contração do esfíncter
 SNC:
o leve excitação (atropina)
o * escopolamina  sonolência, amnésia, fadiga, euforia13
Antagonistas muscarínicos
 Usos terapêuticos
 Bradicardia após infarto agudo do miocárdio
 Exames oftalmológicos
 Asma e DPOC (ipatrópio e tiotrópio)
 Anti-espasmódico (diciclomina)
 Prevenção da cinetose (escopolamina)
 Doença ácido-péptica (pirenzepina)
 Incontinência urinária (tolterodina)
 Parkinsonismo (benzotropina – redução dos movimentos involuntários e a rigidez pelo efeito
no sistema extrapiramidal)
 Intoxicação com anticolinesterásicos
 Pré-anestésico (atropina)
14
Antagonistas muscarínicos
 Contra-indicações
 Glaucoma – diminuição da drenagem do humor aquoso
 Hipertrofia prostática benigna (agravamento da retenção urinária)
 Constipação
 Efeitos adversos
 Xerostomia
 Ciclopegia e fotofobia
  temperatura corpórea
 Rubor
15
Antagonistas muscarínicos
 Efeitos adversos (ATROPINA)
"Blind as a bat, mad as a 
hatter, red as a beet, hot as 
Hades, dry as a bone, the 
bowel and bladder lose 
their tone, and the heart 
runs alone.“
" Cego como um morcego, 
louco como um chapeleiro, 
vermelho como uma 
beterraba, quente como 
Hades, seco como um 
osso, o intestino e a bexiga 
perdem seu tom, e o 
coração corre sozinho. "
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17
 Efeitos adversos 
(ATROPINA)
"Blind as a bat, mad as a 
hatter, red as a beet, hot as 
Hades, dry as a bone, the 
bowel and bladder lose 
their tone, and the heart 
runs alone.“
" Cego como um morcego, 
louco como um chapeleiro, 
vermelho como uma 
beterraba, quente como 
Hades, seco como um 
osso, o intestino e a bexiga 
perdem seu tom, e o 
coração corre sozinho. "
Bloqueadores neuromusculares
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 Em conjunto com a anestesia 
 relaxamento da musculatura esquelética
 melhoria das condições operatórias
Bloqueadores neuromusculares
 Histórico
19
 Curare
 América do Sul
 Paralisia e morte da caça 
 Ausência de sintomas de 
intoxicação e morte de quem 
consumia
Strychnos toxifera
Chondrodendron
tomentosum
20
 1850 – Claude Bernard : ação paralisante 
efeito periférico
 1906 - Langley : interação com “substância receptiva” na placa 
motora
 1935: elucidada estrutura da d-tubocurarina
 1942 - Griffth e Jonhson: d-tubocurarina e uso clínico na 
anestesiologia
 1952: uso clínico da succinilcolina
Bloqueadores neuromusculares
 Histórico
21
Interrupção da transmissão química e do impulso 
nervoso na junção neuromuscular esquelética por 
serem estruturalmente semelhantes à acetilcolina e 
atuarem no receptor nicotínico pós-sináptico.
 despolarizantes
 não-despolarizantes
Bloqueadores neuromusculares
 Mecanismo de ação
Fisiologia do músculo esquelético
Unidade motora
22
A JNM e os receptores nicotínicos
Naguib et al., 2002, Anesthesiology23
Junção neuromuscular
24
Acoplamento excitação-contração muscular
25
Fármacos bloqueadores neuromusculares
26
27
DESPOLARIZANTES
 Estimulação do receptor nicotínico
o Suxametônio (succinilcolina)
o Decametônio
Acetilcolina (ACh)
28
DESPOLARIZANTES
 Mecanismo de ação - bifásico
• Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)Bloqueio do 
canal ainda 
aberto
-
Fasciculações e 
PARALISIA 
FLÁCIDA
29
 Mecanismo de ação - bifásico
• Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)
Bloqueio do 
canal ainda 
aberto
-
Fasciculações e 
PARALISIA 
FLÁCIDA
DESPOLARIZANTES
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 Farmacocinética
• Via de administração: via intravenosa
• Metabolização: fígado
• Excreção: urina - forma inalterada 
• Duração do efeito: 5 minutos (succinilcolina)
 Rapidamente hidrolisados por colinesterases do plasma
 Pacientes com comprometimento renal e hepático
DESPOLARIZANTES
DESPOLARIZANTES
 Uso terapêutico: junto à 
anestesia
 Hipertermia Maligna
31
32
 Efeitos adversos
Podem ser perigosos, mas a recuperação do bloqueio é rápida
• Hiperpotassemia
• ↑ cálcio : arritmia cardíaca ; ativação dos receptores nos gânglios
• Bradicardia (efeitos diretos no miocárdio e estimulação muscarínica e 
ganglionar)
• Rabdomiólise e dor muscular
• Aumento da pressão intraocular (contraçãotônica das miofibrilas ou 
vasodilatação ocular)
DESPOLARIZANTES
33
Fármacos bloqueadores neuromusculares
NÃO-DESPOLARIZANTES
o Benzilisoquinolinas : d-tubocurarina
metocurina
alcurônio (Alloferine®)
atracúrio (Tracrium®)
cisatracúrio (Nimbium®) 
doxacúrio
mivacúrio
o Aminoesteróides: pancurônio (Pancuron®) 
vecurônio
rocurônio (Esmeron®)
pipecurônio
o Amina quaternária: galamina (Flaxedil®)
• Antagonistas competitivos reversíveis
NÃO-DESPOLARIZANTES
Incapazes de atravessar 
a BHE e a placenta.
34
35
 Mecanismo de ação
• Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional
excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais
Fraqueza 
muscular com 
posterior 
PARALISIA 
FLÁCIDA
NÃO-DESPOLARIZANTES
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 Mecanismo de ação
• Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional
excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais
Fraqueza 
muscular com 
posterior 
PARALISIA 
FLÁCIDA
NÃO-DESPOLARIZANTES
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NÃO-DESPOLARIZANTES
 Mecanismo de ação
• Efeito lento
• início do efeito com inibição de 75 
a 80% dos receptores na fibra 
muscular
• interrupção completa da 
contração: ocupação de 90 a 95% 
dos receptores.
• bloqueio dos autorreceptores pré-
sinápticos
38
 Farmacocinética
• Via de administração: via intravenosa
• Metabolização: fígado
• Excreção: urina - forma inalterada 
• Duração do efeito: 15 minutos a 1 - 2 horas
 Pequena absorção (hidrofílicas)
 Rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase
 Pacientes com comprometimento renal e hepático
NÃO-DESPOLARIZANTES
39
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NÃO-DESPOLARIZANTES
 Efeitos adversos
 Tubocurarina (bloqueio ganglionar), atracúrio, 
mivacúrio
• Hipotensão;
• Brocospasmo;
• Secreçãos brônquicas e salivares excessivas
 Pancurônio e galamina
• Taquicardia (bloqueio dos receptores muscarínicos)
Liberação de 
histamina dos 
mastócitos
Reversão do efeito
 Inibidor de 
colinesterases 
+ atropina
 Sugamadex
41
Bloqueio competitivo é revertido pela AchE diferentemente 
do bloqueio despolarizante
Bloqueio despolarizante produz fasciculações inicias e 
frequentemente, dores musculares no pós operatório.
O suxametônio é hidrolizado pela AchE e normalmente tem 
ação muito curta, porém pode causar paralisia de longa 
duração em pequeno grupo de invidíduos com deficiência 
congênita de colinestresases.
Comparação entre bloqueadores competitivo 
e despolarizante
42
Interações medicamentosas
 Uso de anticolinesterásicos para reversão do bloqueio NM competitivo,
associado a atropina;
 Sinergismo dos anticolinesterásicos com a succilcolina – bloqueio
intenso e prolongado;
 Antibióticos aminoglicosídeos – diminuição da liberação de ACh do
terminal pré-ganglionar pelo bloqueio de canais de Ca2 causando
bloqueio neuromuscular.
43
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Bloqueadores ganglionares
Mecanismos de ação:
• Bloqueio dos receptores nicotínicos
Hexametônio
Mecamilamina
Tetraetilamônio
Trimetafano
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Bloqueadores ganglionares
Bloqueadores ganglionares
 Propriedades farmacológicas
• midríase e ciclopegia
• redução da pressão arterial
 Uso terapêutico
• redução da pressão arterial e do sangramento em cirurgias (uso raro)
• procedimentos de emergência
• *mecamilamina: uso com restrições
 Efeitos adversos
• boca seca
• constipação
• retenção urinária
• hipotensão postural
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Bloqueadores ganglionares
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INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS – MODALIDADE MÉDICA
BMF-354-355 FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA
Antagonistas colinérgicos
Ananssa M. dos S. Silva
2015.2
Novembro / 2014