Tuberculose: Agente, Transmissão e Imunopatologia

Prévia do material em texto

TUBERCULOSE 
Agente Etiológico 
Mycobacterium tuberculosis 
 Forma de bastonete 
 Aeróbia 
 Não forma esporos 
 É neutra na coloração gram 
 Não produzem toxinas e não contém endotoxina na parede celular 
 Sobrevivem no fagossomo 
 É álcool-ácido resistente 
O organismo produz uma proteína chamada exported repetitive protein que 
previne a fusão do fagossoma com o lisossoma permitindo, dessa forma que o 
organismo escape à ação de enzimas degradativas no lisossoma. 
Transmissão 
É transmitido quando gotículas que contém microorganismos de 
pacientes infectantes são inalados por outros. 
Doença 
Afeta habitualmente os pulmões embora outros órgãos sejam 
acometidos em até 33% dos casos. 
Apenas 10% dos infectados por M.tuberculosis desenvolvem a doença. 
A tuberculose se apresenta de duas formas principais: pulmonar e 
extrapulmonar 
As extrapulmonares podem ser nos linfonodos, pleural, vias aéreas 
superiores, genitourinário, esquelética, gastrintestinal, pericárdica, meningite 
tuberculosa ou disseminada. 
Imunopatologia 
Após a infecção pelo M. tuberculosis surgem duas respostas do 
hospedeiro pelo microrganismo: uma resposta da Imunidade mediada por 
células de ativação dos macrófagos e uma resposta de lesão tecidual. A 
resposta de ativação dos macrófagos é um mecanismo mediado por células T, 
que leva ativação de macrófagos capazes de matar e digerir os bacilos da 
tuberculose. A resposta da lesão tecidual resulta de uma reação de 
hipersensibilidade do tipo Tardio a vários antígenos bacilares. 
A Resposta Inflamatória inicial ao Bacilo Tuberculoso 
Normalmente, após a interação dos núcleos de gotículas que contém os 
microrganismos de pacientes infectante, parte desses bacilos inalados são 
retidos pelos mecanismos físicos de defesa do aparelho respiratório. Outra 
parte ultrapassa esses mecanismos de defesa e atinge os alvéolos. Entretanto, 
para se instalar no organismo humano, o M. tuberculosis necessita ligar-se a 
uma grande variedade de receptores celulares como receptores do 
complemento, receptor de manose, receptor GFc-gama de imunoglobulina e 
receptores de varredura do tipo A. É essa interação bacilo-receptor que dá 
início à infecção tuberculosa. 
Nos pulmões, os macrófagos aí residentes são das primeiras células a 
interagir com o bacilo, sendo os bacilos fagocitados pelos macrófagos 
alveolares. Essa fagocitose é intensificada pela ativação do complemento, 
levando à opsonização dos bacilos com produtos de ativação de C3, como 
C3b. Nessa fase de simbiose entre o bacilo e o hospedeiro, embora a 
fagocitose ocorra sem maiores problemas, muitos bacilos permanecem vivos e 
se multiplica dentro dos fagossomas dos macrófagos. 
Os macrófagos alveolares, incapazes de conter a infecção, acabam 
produzindo citocinas que estimulam a migração de células sanguíneas para 
auxiliá-los. As primeiras células que chegam, os polimorfonucleares, 
acumulam-se e formam reação inflamatória inespecífica. Em seguida, 
favorecidos pelo edema e vasculite, chegam os monócitos. Tanto os polimorfo-
nucleares como os monócitos são capazes de fagocitar os bacilos; porém, 
nesta etapa, tal como os macrófagos, eles são incapazes de destruí-los 
totalmente. Logo após a fagocitose, dentro do citoplasma do macrófago, ocorre 
a fusão do fagossoma (onde está presente o bacilo) com o lisossoma (cheio de 
substâncias lesivas), gerando o fagolisossoma. 
Após a infecção, os macrófagos alveolares secretam diversas citocinas 
responsáveis por vários eventos (ex:formação de granulomas), como também 
causam alterações sistêmicas( como febre e perda de peso). Os monócitos e 
macrófagos movidos ao local constituem os componentes principais da 
resposta imune. Seu principal mecanismo se relaciona com a produção de 
oxido nítrico, que possui atividade antimicobacteriana e aumenta a produção de 
citocinas, como TNF- alfa e IL-1, os quais regulam a liberação de 
intermediários reativos de nitrogênio. 
Entretanto, no fagolisossoma, o bacilo utiliza algumas estratégias para 
sobreviver, incluindo a inativação de enzimas lisossômicas. 
A resposta inflamatória inicial gera um meio repleto de citocinas, em sua 
maior parte desfavoráveis para o bacilo. Dentre aquelas que potencializam as 
defesas do hospedeiro, incluem-se o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), que 
induz necrose de caseificação, e o interferon-gama (IFN-γ), que torna os 
macrófagos mais letais para o bacilo. Por outro lado, há citocinas que levam à 
formação do fator beta transformador de crescimento (TGF-β), que inibe a 
proliferação de linfócitos T e regula negativamente o IFN-γ, assim como o TNF-
α e a interleucina-10 (IL-10), que inibem a ativação macrofágica, reduzindo as 
defesas contra a bactéria. 
Além da produção de citocinas, os macrófagos ativados e infectados por M. 
tuberculosis processam e apresentam antígenos, estabelecendo o início da 
ativação da resposta imune-específica, que pode ser mediada por anticorpos 
ou por células. 
 
 
O Papel dos Linfócitos T na Patogenia da Tuberculose 
O macrófago alveolar assume o papel de célula apresentadora, 
descodificando os componentes antigênicos do bacilo e os apresentando ao 
sistema imunológico. 
Na imunidade celular, com proliferação e diferenciação de linfócitos T CD4+ 
e T CD8+ (mediadores), juntamente com a interação por meio de citocinas com 
os macrófagos (efetores), que o organismo estabelece e organiza suas defesas 
contra o bacilo. 
Acredita-se que os linfócitos T CD4+ sejam os mais importantes na defesa 
imune contra o bacilo tuberculoso, secretando citocinas lesivas ao M. 
tuberculosis e induzindo a produção de óxido nítrico pelo macrófago. Os 
linfócitos T CD8+ atuam nos mecanismos efetores pela lise de células 
infectadas nas lesões que ainda contêm algumas bactérias e a esterilização 
dos granulomas. 
Os linfócitos T CD4+ e os TCD8+ produzem dois tipos de resposta celular 
inflamatória: uma mediada por linfócitos Th1 e outra, por Th2. A resposta 
Th1(inibitória) é benéfica, pois potencializa as defesas do hospedeiro. Nela, 
são secretadas as IL-2 e o IFN-γ, que ativam células inflamatórias e fagocíticas 
capazes de inibir o crescimento bacteriano. Essas substâncias ampliam a 
atividade fagocitária do macrófago, estimulam a produção de peróxidos nos 
lisossomas e favorecem a fusão ao fagossoma. 
A resposta Th2(aceleradora) envolve a participação das interleucinas 4, 5, 
10 e 13. Essas citocinas promovem os granulomas, a fagocitose inespecífica e 
a liberação de enzimas lisossômicas, entre elas o TNF-α, provocando 
destruição tecidual. A IL-10 atua como potente inibidor da atividade celular in-
flamatória, inibindo a produção de óxido nítrico e de citocinas pró-inflamatórias. 
Dessa forma, acredita-se que, na reação do tipo 1, a doença tende a se 
localizar e se limitar, enquanto na do tipo 2, ela se amplia e se dissemina. 
 
A Formação da Lesão Granulomatosa na Tuberculose 
A lesão granulomatosa, com áreas de necrose caseosa, e a posterior 
liquefação do cáseo e escavação lesional são achados da tuberculose. 
Com o desenvolvimento da imunidade especifica e o acúmulo de grandes 
números de macrófagos ativados no local da lesão primária, forma-se lesões 
granulomatosas (tubérculos). Essas lesões consistem em acúmulos de 
linfócitos e macrófagos ativados (células epitelioides), gigantócitos geralmente 
do tipo Langhans, linfócitos, plasmócitos, granulócitos, fibras reticulares, 
fibroblastos, colágeno e outras substâncias por ele produzidas. 
 
A resposta da lesão tecidual pode limitar o crescimento das micobactérias 
no interior dos macrófagos não apenas destruindo os macrófagos como 
também provocando necrose sólida precoce no centro do tubérculo. Os 
macrófagos ativados inicialmente agregam-se ao redor do centro da lesão e 
neutralizam efetivamente osbacilos da tuberculose sem causar destruição 
tecidual adicional. Na parte central da lesão, o material necrótico assemelha-se 
a um queijo: homogênea, branco/amarelada e rica em proteínas e em gorduras 
liberadas pelo metabolismo bacilar(necrose caseosa). 
Embora o M. tuberculosis possa sobreviver seu crescimento é inibido dentro 
desse ambiente necrótico pela baixa tensão de oxigênio e pelo Ph baixo. 
 Nesse estágio, algumas lesões podem cicatrizar por fibrose, seguida de 
calcificação. 
 
 
Hipersensibilidade Tardia 
 
Ocorre quando a ativação dos macrófagos é fraca e o crescimento das 
micobactérias só poderá ser inibido pela resposta de hipersensibilidade do tipo 
tardio que leva a destruição do tecido pulmonar. No centro da lesão o material 
caseoso se liquefaz. As paredes brônquicas assim como os vasos sanguíneos 
são invadidos e destruídos com formação de cavidades. O material caseoso 
liquefeito é drenado por meio dos brônquios. No interior da cavidade os bacilos 
da tuberculose se multiplicam, espalham-se pelas vias respiratórias e são 
eliminados no ambiente por meio de manobras expiratórias, como tosse e o ato 
de falar. 
 
Diagnóstico 
 Microscopia para BAAR (Bacilo Álcool-Ácido Resistente) é utilizado uma 
amostra como esfregaço de escarro expectorado ou tecido por exemplo 
biópsia de linfonodo. Por meio da coloração e microscopia fluorescente 
é feita a avaliação da presença ou não dos bacilos patogênicos. 
 Na cultura de microbactérias efeito o isolamento e a identificação da 
bactéria em uma amostra clínica. Avalia-se o tempo de crescimento, a 
pigmentação e morfologia das colônias a partir de diversos testes 
bioquímicos, um desses baseado na detecção de antígeno MTP64. É 
preciso porém muito demorado. 
 Amplificação do ácido nucleico 
 Teste de sensibilidade a fármacos 
 Radiografia; baseia-se especialmente em radiografias do tórax. 
 Nos casos de meningite tuberculosa a ressonância magnética pode ser 
útil no diagnóstico. 
Teste cutâneo com tuberculina PPD (Derivativo de Proteína Purificada) 
O teste tuberculínico ou reação de Mantoux consiste na inoculação 
intradérmica de um derivado proteico do M.tuberculosis (PPD) no antebraço, 
para medir a resposta imune celular a esses antígenos. Nos indivíduos já 
sensibilizados , ocorre uma reação inflamatória(induração). O exame PPD é 
feito em laboratório de análises clinicas e depois de realizado deve-se voltar a 
casa e regressar ao consultório após 3 dias para que o médico observe a 
reação da pele no local da injeção. Uma área de induração de 15mm ou mais é 
positiva em uma pessoa que não tem fatores de risco conhecidos. Uma 
induração de 10mm ou mais é positiva em uma pessoa com fatores de alto 
risco, como uma pessoa desabrigada, eu usuária de drogas intravenosas. Uma 
induração de 5mm ou mais é positiva com uma pessoa com deficiência da 
imunidade mediada por células, por exemplo, pacientes aidéticos ou que 
tenham um estado de contato íntimo com pessoas com tuberculose ativa. Um 
teste cutâneo positivo indica infecção prévia pelo organismo, as não 
necessariamente indica o estabelecimento da doença ativa. O teste cutâneo é 
mais amplamente utilizado na triagem da infecção latente pois possui 
sensibilidade e especificidade relativamente baixas. Reações falsas negativas 
são comuns em pacientes imunodeprimidos e vacinados previamente com 
BCG. 
Sinais e sintomas 
Tosse persistente 
Febre baixa 
Suor noturno 
Falta de apetite 
Perda de peso 
Cansaço fácil 
Fraqueza 
Dor no peito 
 
Caso Clínico 
Um paciente do sexo masculino, 30 anos, branco, procura o serviço de 
emergência com história de fadiga e dispneia há uma semana. O paciente 
relata tosse não produtiva e emagrecimento de 15 kg em três meses, com 
eventuais episódios de febre vespertina. Ele sabe que é portador do vírus HIV 
há cinco anos e não utiliza antirretrovirais. 
Ao realizar exame, o paciente está emagrecido e apresenta temperatura 
axilar de 39,5°C, frequência cardíaca de 110 bpm e frequência respiratória de 
30 rpm; aparelho cardiovascular: ritmo cardíaco regular, 2 tempos, bulhas 
normofonéticas, sem sopros; aparelho respiratório: murmúrio vesicular rude, 
sem ruídos adventícios; abdome: ruídos hidroaéreos aumentados, indolor, 
inocente, fígado não palpável e baço palpável e de consistência endurecida. Na 
investigação complementar, é realizado raio X de tórax. O hemograma 
evidencia anemia normocítica e normocrômica, sem outras particularidades. A 
partir da ultrassonografia de abdome é constatado aumento de baço e fígado, 
ambos apresentando imagens micronodulares difusas. São verificados 
aspartato-aminotransferase (AST) de 76 UI/L, alanino-aminotransferase (ALT) 
de 82 UI/L e fosfatase alcalina de 142 U/L. É coletado escarro induzido para 
coloração e cultura de micobactéria. 
Os dois objetivos do tratamento são: 
Interromper a transmissão da doença tornando os pacientes não 
infectantes 
Impedir a mortalidade e morbidade curando os pacientes ao mesmo 
tempo impedir a resistência aos fármacos. 
A terapia com múltiplas drogas é utilizada durante o longo período de 6 a 9 
meses. As três principais drogas são: a isoniazida (hidrazida do ácido 
isonicotínico, INH), rifanpicina e pirazinamida. Em pacientes imunodeprimidos 
(pacientes com AIDS), que apresentam a doença na forma disseminada ou que 
são propensos a terem organismos resistentes à INH, uma quarta droga o 
etambutol, é adicionada a terapia e todas as quatro drogas são administradas 
por 9 a 12 meses. Apesar da terapia ser administrada durante meses, a 
secreção brônquica do paciente se torna não infeccioso em duas a três 
semanas. A necessidade de uma terapia prolongada é atribuída (1) localização 
intracelular do organismo (2) presença de material caseoso que bloqueia a 
penetração da droga (3) ao lento crescimento do organismo(4) presença de 
organismos persistentes, metabolicamente inativos, dentro da lesão. 
Perguntas: 
1) No esquema vacinal, proposto pelo ministério da saúde, a BCG é 
uma das vacinas elencadas, cujo proposito é: 
a)Estimular a anticorpogênese por linfócitos TCD4 
b)Ativar macrófagos capazes de atuar na ativação imunológica contra o 
agente transmissor da tuberculose 
c) Simular a doença para se ter certeza da imunidade 
d)Testar a eficácia especifica da vacinação em seres humanos 
e)Estimular linfócitos TCD4 para neutralizar o agente pela formação de 
granulomas. 
Resposta: B 
2) Qual a diferença entre a resposta celular inflamatória mediada por 
linfócitos Th1 e linfócitos Th2? 
A resposta Th1 é inibitória, pois potencializa as defesas do hospedeiro. São 
secretadas interleucinas 2 e 3 e IFN-gama, que ativa células inflamatórias e 
fagociticas capazes de inibir o crescimento bacteriano. 
A resposta Th2 é aceleradora, envolve a participação de interleucinas 4, 5, 
6 e 10, essas citocinas promovem a coalescência de granulomas, a 
fagocitose inespecífica e a liberação de enzimas lisossomicas como o TNF-
alfa, provocando a destruição tecidual. 
 
 
Referências: 
 Artigo 3: “ Patogenia e Imunologia”, Agnaldo José Lopes, José Manoel 
Jasen, Domenico Capone – Revista do Hospital Pedro Ernesto, UERJ – 
Ano 5,Julho/Dezembro de 2006 
 Medicina Interna de Harrison – 18 ed. – Porto Alegre: AMGH, 2013 
 Microbiologia Médica e Imunologia/ Warren Levinson e Ernest Jawetz – 
7ed. – Porto Alegre: Artmed, 2005 
 www.medicinanet.com.br – Caso Clínico