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Rafaela C. Santa Clara FARMACOGENÉTICA - Área responsável pelo estudo da contribuição da constituição genética do indivíduo na variação de resposta às drogas. Mesmo doses padrão do mesmo medicamento podem provocar diferentes tipos e intensidades de resposta nos indivíduos dentro de uma população. - Fatores físicos podem influenciar no efeito terapêutico (idade, gênero, doenças, gestação), além de fatores ambientais e principalmente os hábitos do paciente (uso de álcool, tabaco e outras drogas, prática de exercícios físicos, interações medicamentosas, etc). - A variabilidade genética influencia parâmetros antes da resposta propriamente dita, podendo impactar em etapas da farmacocinética (processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação) e farmacodinâmica (interação do fármaco com seu alvo, desencadeando diferentes vias de biossinalização), aumento de diferentes reações adversas, etc. Objetivos: I. Otimizar o tratamento através da personalização terapêutica, onde uma prescrição individualizada poderia levar em consideração as particularidades de cada paciente, diminuindo essas alterações indesejadas de resposta e aumentando a eficácia do tratamento. II. Identificar genes que modulem resposta aos medicamentos. III. Desenvolver testes genéticos para a escolha de medicamentos. IV. Reavaliar medicamentos retirados do mercado para avaliar o aparecimento de efeitos tóxicos em determinados indivíduos. INÍCIO DA FARMACOGENÉTICA Deficiência de G6PD – hemólise provocada por antimalárico em soldados afro- americanos. (é mais comum em afrodescendentes). - é uma doença hereditária recessiva ligada ao X - deficiência na enzima glucose-6-fosfato desidrogenase, que catalisa o primeiro passo da via glicolítica nas hemácias, promovendo obtenção de energia e gerando um NADPH (tem papel importante na proteção física das células ao manter a constituição da membrana celular contra o estresse oxidativo). A deficiência leva a perda dessa proteção, consequente ruptura da mb das hemácias, provocando anemia nos indivíduos portadores. - fatores que podem desencadear essas crises hemolíticas nos indivíduos são: infecções virais ou bacterianas; medicamentos anti-maláricos, aspirina e sulfanilamida; alimentos como Vicia faba. - trata-se da doença enzimática mais comum em humanos e possui um agravante: a G6PD possui mais de 400 variantes, o que provoca diferentes graus de manifestação da doença em diferentes localidades do mundo. A variante A é a mais frequente nos indivíduos com a doença. Efeito prolongado da succinilcolina (provoca relaxamento muscular) em pacientes BChE - enzima butirilcolinesterase, possui síntese hepática e é encontrada no plasmam n. liso, pâncreas, adipócitos, pele, cérebro e coração. É a enzima responsável por metabolizar o Rafaela C. Santa Clara medicamento succinilcolina, relaxante muscular de efeito passageiro em condições normais. Nos casos de efeito prolongado, os efeitos são paralisia muscular e apneia respiratória. - anormalidade provocada por uma substituição de base no gene BCHE: GAT para GGT. Polimorfismos genéticos na atuação dos fármacos Associados a diferenças individuais na eficácia e toxicidade de muitos medicamentos: metabolizadoras transportadoras receptoras de drogas. I. Enzimas metabolizadoras Enzimas relacionadas às fases de metabolização de fármacos. São alterações químicas que transformam o medicamento em compostos ativos, inativos e em alguns casos, tóxicos. Essas enzimas são localizadas principalmente no fígado, mas também podem ser encontradas no plasma, pulmões, cérebro e intestino. Metabolismo de fase I: envolvem as enzimas da superfamília do citocromo P450 (CYPs), flavinas monooxigenadas (FMO) e epóxis hidrolases (EH). Promovem a reestruturação química propriamente dita com a inserção de grupos funcionais (-OH, -COOH, -SH, -O-, NH2), levando a inativação ou ativação (moléculas denominadas pró-farmacos que antes da metabolização eram inativas e depois da reestruturação passam a exercer efeito terapêutico) de fármacos. Metabolismo de fase II: também denominadas fases de conjugação, estão relacionadas com a união do metabólito originado na fase anterior com substratos endógenos para posterior eliminação por torna-los hidrofílicos. A conjugação tem como função inativar o produto do metabolismo de fase I. As principais enzimas envolvidas nessa fase são: GST (glutationa-S- transferase), UGT (UDP-glucoronil transferase), SULT (sulfotransferase), NAT (N- acetiltransferase), MT (metiltransferase). Polimorfismos nas CYPs tem efeito nas variações de resposta a medicamentos para tratamento de depressão, psicose, câncer, doenças cardiovasculares e gastrointestinais, dor, epilepsia, etc. ENZIMAS Rafaela C. Santa Clara Enzima CYP2D6: variações nessa enzima vão desde a completa deficiência até o metabolismo ultra-rápido, que dependem desde o medicamento a ser metabolizado e das variantes alélicas presentes nos indivíduos. - Metabolismo da debrisoquina: droga anti-hipertensiva. Descobertos alelos para ambas as variações. Relação com splicing e deleção completa. SOLUÇÃO: ajuste da dose do medicamento baseado no genótipo do indivíduo (para metabolizadores lentos, doses menores. Para metabolizadores ultra-rápidos, doses bem mais elevadas). - Metabolismo da codeína: analgésico. É um pró-fármaco e depende dessa enzima para ativação, cujo metabolismo ativo é a morfina. Para metabolizadores lentos, não atinge concentrações plasmáticas suficientes, efeito menor que o desejado. Para metabolizadores ultra-rápidos o efeito é tóxico. Efeitos expressivos com a morte de neonatos por intoxicação devido ao uso de codeína por mães metabolizadoras ultra- rápidas (uso para o alívio das dores do parto). Família das GST: enzimas que agem na detoxificação de fármacos e carcinógenos impedindo a ligação destes ao DNA. Tem maior [ ] no fígado. Defeitos nessa família fazem com que os indivíduos percam a capacidade de desintoxicação de metabolitos reativos, trazendo toxicidade ao organismo. -> Fenótipo nulo desse gene em portadores de diferentes neoplasias: pulmão, colorretal, pele e bexiga. Transportadores de medicamentos: proteínas transmembrana que são responsáveis pelas etapas da farmacocinética. A proteína GpP (glicoproteína-P), produto de codificação do gene ABCA1 é bastante estudada pois determinados polimorfismos afetam sua expressão e conformação, fazendo com que sua afinidade pelo substrato seja diminuída. - papel importante no tratamento do HIV. Receptores: podem ser proteínas ou glicoproteínas localizadas na mb plasmática, na mb das organelas ou soltas no citoplasma. Polimorfismos nos receptores tem influencia na ativação das vias de biossinalização e, consequentemente, na fosforilação de determinadas proteínas correspondentes. - canais de Na+ SCN1 e receptores adrenérgicos (A e NA como alvo) -> bastante importantes por expressarem diferentes graus de atividade do receptor. Uso de isoproterenol (tratamento da asma e bronquite relaxando as vias aéreas permitindo fluxo maior de ar). PERSPECTIVAS FUTURAS - necessidade de traças o perfil genético de cada paciente - genotipagem e estudo da expressão do gene - detecção de problemas terapêuticos prevenindo efeitos adversos (metabolizadores ultra- rápidos e lentos) - individualização da dosagem - reduzir custos e tempo do tratamento
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