Farmacogenética

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Rebeka Freitas 
 
 
 
-Área que estuda a contribuição da constituição genética na 
variação à resposta a drogas -> farmacologia + genética. 
- Farmacologia é a ciência que estuda a ação de substâncias 
químicas em um organismo vivo; tem como objetivos: uso 
racional de medicamentos; minimizar a toxicidade dos fármacos; 
evitar interações medicamentosas; gerar conhecimentos para 
avaliar os efeitos colaterais; tratamento de possíveis 
intoxicações. 
- O efeito de uma droga em diferentes pessoas raramente é 
igual. Pacientes tomando uma dose padronizada de determinado 
medicamento podem: responder parcialmente, responder ao 
medicamento ou não responder. 
- A resposta ao fármaco pode ser influenciada por diversos 
fatores, como a idade, o gênero, doenças, gravidez, tabaco, 
álcool, drogas, exercícios físicos, outros medicamentos e a 
genética. 
- A genética contribui com 20 a 95% da variação na 
biodisponibilidade do medicamento e em seus efeitos. 
- Objetivos da farmacogenética: 
• Otimizar o tratamento através da personalização 
terapêutica (prescrição individualizada); 
• Identificar genes que modulem respostas aos medicamentos; 
• Desenvolvimento de testes genéticos para a escolha de 
medicamentos; 
• Reavaliação de medicamentos retirados do mercado devido a 
efeitos tóxicos em alguns indivíduos. 
- Quando o medicamento é administrado, ele passa pelos 
processos de: 
• Farmacogenética: envolve os processos de absorção, 
distribuição, biotransformação e eliminação. 
• Farmacocinética: envolve a interação do fármaco com o alvo, 
através de um receptor. 
- Após administrado, o fármaco é absorvido e distribuído até 
seu sítio de ação, onde produz a resposta farmacológica e é 
então excretado. 
 
 
 
 
- Farmacocinética: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Polimorfismos genéticos: associados a diferenças individuais 
na eficácia e toxicidade de muitos medicamentos: enzimas 
metabolizadoras, transportadoras e receptoras de drogas. 
- Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo 
inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, 
neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao 
organismo (xenobióticos) 
 
- A metabolização objetiva tornar o fármaco mais polar para 
tornar-se ativo ou mais facilmente excretável (lipo → hidro) 
- Principais órgãos: fígado, pulmão (PGs), rins (Imipenem), ID 
(Clonazepam, Salbutamol), plasma (Suxametônio). 
Rebeka Freitas 
 
- Desfecho do processo de biotransformação: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Metabolismo ou reação de biotransformação é classificado 
como metabolismo de fase 1 e de fase 2 
-As enzimas envolvidas na biotransformação estão localizadas 
principalmente no fígado, outras no plasma, pulmões, cérebro 
e no intestino. 
• Fase 1: 
- Catalisado por enzimas da superfamília das enzimas do 
Citocromo P450 (CYPs), Flavinas monoxigenadas (FMOs) e 
Epoxis hidrolases (EHs) 
- Introdução de grupos funcionais (-OH, -COOH, -SH, -O- ou 
NH2), levando à inativação de fármacos, ativação de 
fármacos -> moléculas originalmente inativas tornam-se ativas 
(pró fármacos) 
• Fase 2: 
- As reações de fase 2 envolvem a conjugação com um 
substrato endógeno, tornando os metabólitos hidrofílicos e 
passiveis de excreção, e inativando o produto do metabolismo 
da fase I. 
- Enzimas de fase 2 que catalisam reações de conjugação: 
Glutadiona-S-transferase (GSTs), UDP-glucoronil transferase 
(UGT), sulfotransferase (SULTs), N- acetiltransferase (NATs), 
metiltransferases (MTs). 
 
SUPERFAMÍLIA CITOCROMO P450 (CYPS) 
- Principal classe de enzimas de metabolismo de fase I 
- Reações ocorrem preferencialmente no fígado 
- Presentes: animais, plantas, leveduras e bactérias 
- Responsável pelo metabolismo de cerca de 60% dos 200 
medicamentos mais prescritos nos EUA. 
- Os polimorfismos das enzimas CYPs têm um grande efeito 
nas variações das respostas a medicamentos utilizados nos 
tratamentos de muitas doenças -> ex: depressão, 
 psicose, câncer, doenças cardiovasculares, 
gastrintestinais, dor, epilepsia e outras. 
- Exemplos: fluoxetina, diazempam e codeína. 
- O gene CYP2D6 (22q13.1) codifica a enzima CYP2D6 
- Tecidos de expressão: pulmão e fígado. 
- Altamente polimórfico: 26 alelos 
- A variação na atividade da CYP2D6 resulta de mutações: 
SNPs, deleção do gene e múltiplas cópias do gene. 
- Fenótipos: desde a completa deficiência até metabolismo 
ultra- rápido. 
- Os efeitos das variantes enzimáticas dependem 
do medicamento e das variantes alélicas envolvidas. 
• Enzima CYP2D6 e Metabolismo da Codeína 
- Medicamento usado no controle da dor 
- Pró-fármaco: na forma original é inerte 
- Efeito analgésico após ativação pela enzima CYP2D6 
- Metabólito ativo: morfina 
Rebeka Freitas 
- Metabolizadores lentos/intermediários: droga não é eficaz na 
dose padrão - não atinge concentrações plasmáticas 
suficientes para obter resposta terapêutica desejada 
- Metabolizadores normais; Metabolizadores ultra rápidos: 
efeito tóxico 
- Relato de morte de neonatos devido a intoxicação - 
amamentados por mães de Metabolismo Ultra rápido - várias 
cópias do gene - que faziam uso de codeína 
- 40% das lactantes nos EUA usam Codeína para alívio de 
dores associadas ao parto. 
- Mães tipo Metabolismo Ultra rápido que fazem uso de 
codeína, quando amamentam podem oferecer risco a seus 
filhos recém nascidos. 
FAMÍLIA GLUTATIONA S-TRANSFERASES (GST) 
- Enzima que atua no metabolismo de fase 2 - tornando os 
metabólitos hidrofílicos e passíveis de excreção e inativando 
produtos do metabolismo de fase 1. 
- Agem na detoxificação de fármacos e carcinógenos, 
impedindo a ligação destes ao DNA 
- Expressão: maior concentração no
 fígado, menores concentrações no pulmões e 
intestino delgado. 
- Dentre as enzimas GSTs mais conhecidas estão as GSTMI r 
GSTTI. 
- Enzima GSTMI: polomórfico. 
- -GSTM1-A e GSTM1-B são alelos funcionais e têm a mesma 
eficácia metabólica. 
-GSTM1-0 - alelo com atividade nula - deleção. 
 
- A enzima GSTTI é codificada pelo gente GSTTI -> polimórfico, 
podendo apresentar fenótipo nulo por deleção. 
- A deleção em homozigose do gene GSTM1 - taxas que variam 
entre 20 a 70% - variação étnica 
- A deleção em homozigose do gene GSTT1 - taxa é de 11 a 
38% - variação étnica 
- Como essas enzimas catalisam a detoxicação do organismos, 
a sua ausência reduzir a capacidade do organismo de 
desintoxicar-se de metabólitos reativos. 
- Diversos estudos detectaram - freqüência elevada do 
fenótipo nulo deste gene em indivíduos portadores de 
diferentes neoplasias, como: câncer de pulmão, colorretal, pele 
e de bexiga. 
ENZIMA BUTIRILCOLINESTERASE (BCHE) 
- Codificada – gene BCHE - 3q26.1-q26.2 
-MSíntese hepática e ampla distribuição no organismo. 
- Encontrada: no plasma, músculo liso, pâncreas, adipócitos, 
pele, cérebro e coração. 
- Metaboliza a succinilcolina: relaxante muscular com efeito 
passageiro. 
- Mutações no gene BCHE: GAT para GGT -> aminoácido 70: 
local de ligação do substrato 
-Menor afinidade da enzima pelo substrato; succinilcolina agindo 
por mais tempo 
POLIMORFISMOS QUE AFETAM OS MEDICAMENTOS 
• Polimorfismos que afetam os transportadores: 
- Moléculas transportadoras de medicamentos são proteínas 
transmembrânicas; localizadas principalmente nascélulas 
intestinais, hepáticas e no epitélio renal 
- Responsáveis pela absorção, biodisponibilidade e eliminação de 
vários medicamentos 
- A glicoproteína-P (GpP) - gene ABC1 - muito estudada por 
ser um transportador de vários medicamentos. 
- Os polimorfismos afetam a expressão e a conformação, 
afetando sua afinidade pelo substrato. 
 
 
 
 
 
 
 
• Polimorfismos que afetam os receptores: 
- Receptores: proteínas ou glicoproteínas - membrana 
plasmática, membrana das organelas e no citoplasma. 
Rebeka Freitas 
- A união de uma molécula sinalizadora (fármaco) a seus 
receptores específicos desencadeia uma série de reações no 
interior das células. 
- Genes que codificamreceptores também apresentam 
polimorfismos. 
- Canais de sódio SCN1 e os receptores adrenérgicos 
apresentam importância quanto a resposta a 
medicamentos 
 
 
 
 
 
 
 
- Receptores adrenérgicos são alvos da adrenalina e 
noradrenalina e interagem com vários medicamentos. 
- Genes que codificam os receptores adrenérgicos 
apresentam uma série de SNPs - diferentes polimorfismos 
estão associados a diferentes graus de atividade do receptor 
. 
- Isoproterenol - tratamento da asma e bronquite relaxando as 
vias aéreas permitindo fluxo maior de ar. 
DOENÇAS GENÉTICAS QUE INFLUENCIAM A RESPOSTA 
- A deficiência em Glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é 
uma doença hereditária recessiva ligada ao cromossomo X. 
- A G6PD catalisa o primeiro passo da via glicolítica nas 
hemácias - obtenção de energia - produzindo NADPH, que é 
crucial para a proteção das células - manutenção da membrana 
celular protegendo do stress oxidativo. 
- Deficiência: ruptura da membrana das hemácias levando à 
anemia. 
- Crises hemolíticas -> ação oxidativa de: infecções virais ou 
bacterianas; medicamentos (anti-maláricos, aspirina e 
sulfanilamida); alimentos (vicia faba -> favismo). 
- Deficiência enzimática maiscomum em humanos; mais de 
400 variantes da enzima foram identificadas. 
- Deficiência da G6PD é comum em afrodescendentes e rara 
em euro descendentes.