Farmacologia Geral - Antineoplásicos, antihelmínticos

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FARMACOLOGIA I 
 
ANTINEOPLÁSICOS 
CÂNCER: célula que sofre modificação e perde a capacidade de controlar seu crescimento, gerando em um 
crescimento anormal. As tight junctions indicam o controle de crescimento, bem como a apoptose (se a célula 
cresce demais ocorre morte programada da célula, em uma célula tumoral os fatores apoptóticos estão 
diminuídos). 
 
O tumor pode ser benigno , que não costuma ser caracterizado como câncer (possui cápsula, crescimento mais 
lento, células menos invasivas, sem capacidade de chegar em outros tecidos) e maligno , que é o câncer 
propriamente dito (se multiplica e se espalha). Tumores de origem epitelial terminam sua nominação em 
carcinoma . Se tiverem origem mesenquimal terminam em sarcoma . Tumores de origem epitelial benignos podem 
evoluir para maligno. 
 
Há uma tendência de ocorrer necrose dentro do tumor, aumentando o stress oxidativo e a gravidade deste. No 
entanto, o crescimento que é “relevante”. As células do tumor precisam gerar maneiras de se nutrir, sendo uma 
destas maneiras a angiogênese , codificando formação de novos vasos. Os vasos produzidos por angiogênese são 
fracos, desordenados e não seguem a anatomia, podendo romper muito facilmente. Esse rompimento cria a 
oportunidade do tumor chegar à circulação sistêmica, podendo então haver adesão de células tumorais em outros 
tecidos, processo chamado de metástase . 
 
Características de tumor maligno: crescimento desordenado, angiogênese e metástase. 
 
Tratamento : cirurgia, quimioterapia (utilização de fármacos para tratar os tumores, pode ser usada associada com 
a cirurgia ou radioterapia) e radioterapia. Em humanos considera-se “curado” após de 5 anos com um tumor 
aparecendo resultado negativo, sem surgir de volta. Nos animais não funciona dessa maneira, depende do ciclo de 
vida do animal. 
 
Histórico : na década de 40 era usada mostarda nitrogenada/hormônios. 1950-1970 era a partir de bases empíricas. 
Na década de 60 surgiram princípios: uma única célula cancerígena pode evoluir para um tumor letal, os tumores 
apresentam desenvolvimento lento à medida que aumenta o tamanho da neoplasia, existe uma relação inversa 
entre carga tumoral e potencial de cura pelos agentes quimioterápicos (quanto maior o tumor, menor a chance dos 
fármacos conseguirem atuar). 
 
QUIMIOTERAPIA : “ Aplicação sistêmica ou regional de fármacos capazes de destruir as células neoplásicas 
ou interromper a proliferação destas ”. Os princípios gerais da quimioterapia são: 
- Trabalhar sempre com a atividade citotóxica máxima X toxicidade aceitável pelo paciente (DMT = Doses 
Máximas Toleradas). Dificilmente um fármaco não antineoplásico não terá efeitos colaterais. A posologia 
deve posteriormente ser ajustada pelo estado do paciente, estadiamento da doença e disfunção orgânica. O 
estadiamento é analisado pelo TNM (Tamanho do Tumor, Nodos e Metástase), cada tumor tem uma 
classificação diferente, quando maior o estadiamento, pior o prognóstico. Normalmente a dosagem é feita 
por mg/m² (superfície corpórea do animal, não do tumor). 
- Destruição tumoral logarítmica uma dose mata um número constante de células. Desta forma, deve-se 
sempre iniciar com a maior dose possível, para matar o maior número de células possível no início. Se após 2 
sessões se não houver resposta, deve-se trocar o tratamento. 
- Metástases . 
- Micrometástases em potencial (o tumor poderia já estar mandando células pela corrente sanguínea, 
aumentando a micrometástase no organismo). 
 
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Modalidades de quimioterapia: a partir do diagnóstico e estadiamento, há protocolos quimioterápicos que 
envolvem um ou mais fármacos. Além disso há as modalidades, que pode ser chamadas de pré-operatória ou 
neoadjuvante (tumores invasivos e inoperáveis - interessante fazer quimioterapia pra diminuir o tumor e talvez 
poder operar), adjuvante (após a cirurgia se sobrar resquício de célula tumoral após cirurgia ou no caso de 
micrometástases em potencial), paliativa (melhorar a vida do animal, tumor inoperável que causa muita dor, por 
exemplo), de indução (alguns protocolos podem iniciar com doses de ataque - bem mais altas) e de manutenção 
(doses baixas pro resto da vida do animal). Estes diferentes protocolos são aplicados conforme a espécie, biologia 
do tumor e objetivo do tratamento. 
 
Classificação dos antineoplásicos de acordo com o ciclo celular: podem ser CCPS (cell cycle phase specific) ou 
CCPNS (cell cycle phase non specific). 
 
Poliquimioterapia (PQT) : tem como objetivo combinação de agentes citostáticos e pode retardar mecanismos de 
resistência (considerada a maior falha do tratamento). Em geral quando se faz a PQT são escolhidos 
medicamentos de diferentes classes, com e sem especificidades para o ciclo celular, a fim de atingir as 
subpopulações de células oncóticas em divisão e repouso. 
 
Mecanismos de resistência : Redução das concentrações intracelulares, transporte e/ou metabolismo de drogas 
deficientes, aumento da inativação da droga, reparação celular, alterações de genes e proteínas envolvidos no 
controle da apoptose. 
 
Toxicidade : os fármacos antineoplásicos não são específicos para células tumorais, pois o tumor são células do 
próprio organismo. Geralmente têm um certo tropismo para células epiteliais, sanguíneas etc (células que 
costumam se replicar rapidamente). Pode ocorrer toxicidade hematológica (diminuição das células sanguíneas), 
gastrointestinal (diminuição das células gástricas e intestinais), hipersensibilidade (L-asparaginase, doxorrubicina, 
etoposídio), sensibilidade dermatológica (muitos devem ser administrados por via intravenosa devido a 
sensibilidade dermatológica), cardiotoxicidade , urotoxicidade , neurotoxicidade (fluororacil) e toxicidade 
pulmonar . 
 
Antineoplásicos podem ser agentes citotóxicos, hormônios, enzimas e agentes diversos (agentes alquilantes, 
antimetabólitos, antibióticos citotóxicos e derivados vegetais). 
 
AGENTES CITOTOXICOS 
1. Agentes alquilantes : são não específicos de ciclo celular, causam dano no DNA, ao RNA ou a proteínas. 
● Ciclofosfamida : é em drágeas, sendo indicada em vários protocolos, como combinado com vincristina ou 
doxorrubicina. Usada em linfomas, leucemias, sarcomas… Pode causar cistite hemorrágica estéril (até mesmo 
no médico que manipula). Substituir ciclofosfamida quando há toxicidade. 
● Ifosfamida: não muito utilizada. Eficácia menor em cães, comparada a humanos. Usada em sarcomas de 
tecido mole e osteossarcomas. Alguns carcinomas e sarcomas de tecido mole, além de linfomas 
● Clorambucil: usada em doenças linfoproliferativas imunomediadas afecções. 
● Prednisona (leucemia linfocítica crônica) 
● Melfalano: Mieloma múltiplo e Vincristina, ciclofosfamida e/ou prednisona. Em humanos: também para 
melanoma, policitemia e macroglobulinemia, linfona e alguns carcinomas. 
● Lomustina: atravessa a barreira hematoencefálica.● Dacarbazina: Linfoma e melanoma, pode ser hepatotóxica, causa nefrotoxicidade. 
● Cisplatina : causa uma ação semelhante a agentes alquilantes (lig intrafilamento desnaturação DNA). Usado 
em carcinomas primários e metastáticos. Possui baixa mielotoxicidade (não reduz tanto células sanguíneas). 
Pode causar náusea e êmese e nefrotoxicidade (fazer bastante fluidoterapia para não forçar os rins). 
Importante não usar em gatos, pode causar edema pulmonar. 
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● Carboplatina: Osteossarcoma canino e alguns carcinomas. Pode ser empregada em gatos, pois é menos 
nefrotóxica (mas é necessário realizar a diurese). 
 
2. Antimetabólitos: interferem com a síntese de DNA e RNA fazendo falsos substratos ou inibidores 
enzimáticos. Ela não leu nem falou nada em aula, mandou ver no slide. Fármacos fase S-específicos 
● Metotrexato: Tumores que proliferam rapidamente, neoplasias hematológicas e tumores sólidos. 
● Citarabina: Linfomas e leucemias, linfossarcoma canino. Pode ser administrada via intratecal. Em gatos, foi 
eficaz em linfomas do SNC (via iv). 
● Genticabina: Principalmente carcinoma hepatocelular e outros carcinomas, além do linfossarcoma. Sinais 
adversos discretos em cães. 
● Fluoruracil: Carcinomas GI, mamários e cutâneos. Uso tópico CA de células basais e escamosas, além de 
linfomas cutâneos. Neurotóxico – não usar em gatos. 
 
3. Antibióticos citotóxicos : Interferem na síntese de ácidos nucléicos. Intercalação: impede a duplicação e a 
separação das cadeias de DNA e RNA. 
● Doxorrubicina : é amplamente utilizado em linfomas, sarcomas, carcinomas, leucemias. Causa 
cardiotoxicidade, não sendo indicado em pacientes cardiopatas (fazer exame cardio antes de utilizar o 
medicamento). Pode causar alopecia (porém não tanto em animais) e reações anafiláticas. 
● Epirrubicina: Agente único em tratamento linfossarcomas em cães. Leucemias, sarcomas e carcinomas. 
Cardiotoxicidade menor que da doxorrubicina. Possui ação vesicante. 
● Actinomicina-D: Controle de vários carcinomas e sarcomas, linfomas não-responsivos 
● Mitoxantrona: usado em cães e gatos, é mais mielossupressivo que a doxo. Usado em linfomas, sarcomas, 
carcinomas. Em humanos: câncer de mama avançado, linfoma de Hodgkin e leucemia não linfocítica 
 
4. Fármacos naturais : possuem melhor resposta com ação de inibir a tubulina, com isso atuam na mitose 
impedindo a formação do fuso mitótico. Podem ser alcalóides (Vincristina e Vimblastina), derivados de Taxus 
brevifolia . 
● Vincristina: impede a formação do fuso mitótico durante a mitose. Protocolo COP. É vesicante, neurotóxica. 
Usada no tratamento de Tumor Venéreo Transmissível. 
● Vimblastina : Vários protocolos (em associação). Usada em linfomas, carcinomas, mastocitomas, leucemias e 
linfomas. Maior mielossupressão que vincristina 
● Paclitaxel : Interfere na mitose, carcinomas de mama (cães e gatos). Reações de hipersensibilidade 
 
HORMÔNIOS 
1 . Glicocorticoides: os principais são a Predinisona e Predinisolona, utilizados para vários protocolos; 
2. Tamoxifeno: são utilizados para tratamentos de tumores mamários, fazendo a prevenção de recidivas 
pós-cirúrgicas. É um agonista parcial de percursores de estrógeno. 
Há também os Análogos do GnRH (relacionados ao hormônio do crescimento), Antiandrógenos e inibidores da 
síntese de hormônios sexuais. 
 
ENZIMAS : ex.: L- Asparaginase; 
 
AGENTES DIVERSOS : Isótopos Radiativos (utilizados para alguns tipos de tumores de paratireoide), 
Mitotane (faz a necrose das células cromafins/tumorais), Hidroxuréia (específica de ciclo celular, limitando a 
velocidade de síntese do DNA), Anticorpos Monoclonais (ex.: Rituximabe e Trastuzumabe), AINEs COX-2 
(são utilizados em alguns protocolos). 
 
Quimioprevenção : uso de agentes químicos ou biológicos com objetivos de prevenir, reverter ou suprimir a 
progressão carcinogênica para um câncer invasivo. Utilizado com câncer benigno e para recidivas para que eles 
não possam se tornar invasivos (malignos). Ex.: Celecoxibe e Piroxicam. 
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Terapia de suporte: não somente é preciso matar as células sanguíneas, como também os tratamentos 
psicológicos com as pessoas e, no nosso caso, com os proprietários, para que haja um auxílio social por trás da 
doença. São terapias paliativas que envolvem: analgesias, nutrição, conselho sociais, estímulo de apetite e entre 
outras ações adjuvantes; 
 
ANTIHELMÍNTICOS 
As parasitoses são importantes para animais de produção e animais de companhia. O uso de antiparasitários para 
animais de produção possui como objetivo a profilaxia, ou seja, manter os parasitos em uma certa quantidade. Não 
chegar a zero e nem chegar a desencadear graves sinais clínicos. Para animais de companhia tem como objetivo a 
cura dos parasitos, ou seja, chegar a zero. Um antiparasitários ideal é isento de efeitos colaterais, possui baixa 
toxicidade ao ambiente e hospedeiro, é eficiente, viável por várias vias, possui alto índice terapêutico, facilidade 
de administração e é de baixo custo. 
 
Classificação: 
- Compostos Inorgânicos: à base de sais de metais, foram muito utilizados como medicamentos anticestódeos. 
Ex.: Arseniato de Chumbo; 
- Compostos Orgânicos Naturais: principalmente usados no tratamento de helmintos de aves. Ex: Arecolina. 
- Compostos Orgânicos Sintéticos: atualmente os mais utilizados. Substitutos fenólicos, salicilanilidas, 
pirimidinas, benzimidazóis, imidazotiazóis, avermectinas e milbemicinas. 
 
Eles podem atuar causando paralisia do verme , lesando a cutícula ou ainda interferir no metabolismo do parasita. 
Alguns fármacos podem ser absorvidos, que entram na corrente sanguínea e chegam até os vermes, ou ainda 
podem agir na luz dos órgãos gastrointestinais atuando diretamente nos helmintos. 
 
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAMENTO DE NEMATÓDEOS: 
● Benzimidazóis : mecanismo de ação é na despolimerização da tubulina, portanto atuando no fuso mitótico, e 
em enzimas mitocondriais. Fazem a quebra da produção de energia e mata o parasita. Possui alta eficácia 
contra estágios adultos e imaturos, como também podendo agir no ovo (atividade ovicida). Possuem 
eliminação principalmente fecal e eficiência deve ter relação com contato com o parasito. Ex.: Bendazol, 
Mebendazol, Tiabendazol, Febantel e Albendazol; 
● Imidatiazóis : São agonistas colinérgicos, matando o verme por paralisia. Ex.: Levamisol. Possui várias vias de 
administração, metabolizado pelo fígado e excretado pelo leite. 
● Tetraidopirimidinas: provoca um bloqueio muscular despolarizante, sendo muito útil contra alguns vermes. 
Possui efeitos colaterais raros porém não atinge cestódeos; 
● Organofosforados: são tóxicos, fazem inibição irreversível da acetilcolinesterase. Ex: Triclorfon; 
● Avermectinas: mecanismo de ação: aumentam a liberação do GABA, principal neurotransmissor inibitóriodo 
SNC. O GABA no parasita promove uma paralisia, porém os animais também possuem o GABA precisando 
ficar longe do SNC. Portanto, os cães sem a glicoproteína P não podem tomar esses fármacos. Utilizados 
também contra alguns ectoparasitos. Pode ser administrado por várias vias, possui metabolismo hepático e 
excreção pelas fezes. O índice terapeutico é bem alto, porém ainda há possibilidade de super-dosagem, 
principalmente com o uso junto com barbitúricos e outros fármacos que atuam no GABA também. Ex.: 
Ivermectina, Moximectina, Doramectina; 
● Compostos heterocíclicos: Piperazina; Espectro antiparasitário reduzido; Bloqueio muscular (GABA); Mais 
utilizado atualmente em aves e suínos. 
● Disofenol: Desacoplador da fosforilação oxidativa mitocondrial (substituto fenólico); Pode ser usado em 
fêmeas gestantes; Espectro restrito; Toxicidade - Intoxicação = hipertermia. 
● Salicilanilidas: Indicadas atualmente para ruminantes para controlar cepas de nematódeos resistentes aos 
Benzimidazóis. São desacopladores da fosforilação oxidativa mitocondrial, interferindo no metabolismo 
energético do parasito. São exemplos a brotianida, clioxanida, closantel , niclosamida , oxiclozanida, 
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rafoxanida, resorantel. A oxiclozanida é absorvida pelo TGI e biotransformada em metabólito ativo 
(glicuronídeo), que persiste por 14 dias no organismo. A excreção pelo leite é mínima, por isso é usada nos 
animais em lactação. São utilizados por v.o. (suspensão, pasta, comprimidos, grânulos, pó solúvel) e parenteral 
(solução). O tempo de carência para o leite varia de 1 (niclosamida) a 4 dias (oxiclosanida), e para a carne de 
1,5 (niclosamida) a 28 dias. 
 
FÁRMACO UTILIZADOS PARA TRATAMENTO DE CESTÓDEOS: 
1. Pirazinoisoquinolonas: Praziquantel: eficaz contra Taenia, Dipylidium, Anoplocephala, Davainea, 
Schistossoma. Mecanismo de Ação : atuam sobre o potencial de membrana das células musculares, nos canais de 
cálcio, possivelmente alterando o fluxo de Ca++, com desintegração do tegumento parasita. Em trematódeos 
inibem a captação de glicose. 100% de eficácia contra as principais espécies. Efeitos colaterais raros. 
2. Benzimidazóis 
3. Salicilanilidas 
4. Substitutos Fenólicos: Mecanismo de ação : inibição da fosforilação oxidativa mitocondrial, esgotando as 
reservas energéticas e provocando morte por inanição. Age em tênias, nematóides e trematóides. É um possível 
indutor enzimático, necessário cuidado se o animal estiver usando anticonvulsivantes. A margem de segurança 
não é muito alta, podem causar perda de apetite e diarréia. Com o uso do niclofolam foram observados efeitos 
teratogênicos, porém o nitroxinil tem sido recomendado para o uso em fêmeas prenhes. São administrados por via 
oral (pó solúvel, comprimidos, suspensão, bolus, pasta) e subcutânea (solução). O período de carência para 
utilização do leite varia de 5 a 7 dias, e para a carne de 7 (niclofolam, dianfenatida) a 30 dias (nitroxinil). São 
principais o Disofenol e Nitroscanato . 
 
Outros fármacos com atividade anti-platelmíntica 
• CCl 4 : usado na década de 20 para controle de fasciolose, mas devido à hepatotoxicidade foi abandonado. 
• Arecolina: alcalóide obtido da palmeira, atualmente pouco usado, pois é incapaz de remover o escólex do 
parasito aderido à mucosa intestinal e tem alguns efeitos tóxicos. 
• Bunamidina: ação sobre cestódeos de cães, gatos, ruminantes e aves, eficácia limitada sobre estágio imaturo de 
E. granulosus e ascaridíase de cães e gatos. 
• Clorsulom: sulfonamida eficaz em fasciolose. 
• Pirantel: é uma pirimidina eficaz contra cestódeos quando vem sob forma de pamoato. 
 
Fármacos utilizados para o tratamento trematódeos 
1) Nitroxinil: Formas adultas de Fasciola hepatica. Vias SC e IM mais eficientes. Resíduos na carne por períodos 
prolongados (30 dias de carência). 
Fármacos utilizados para o tratamento de cestódeos 
2) Rafoxanida: Fasciolicida (todas as fases). Mais tóxica que o nitroxinil, não administrar em vacas lactantes 
Período de carência de 30 dias. 
 
Resumindo 
● Para nematodas: benzimidazóis (mebendazol, albendazol), avermectinas, milbemicinas, pirantel, nitroscanato. 
● Para cestodas/trematodas: substitutos fenólicos (nitroscanato), praziquantel, pirantel, closantel OBS: 
avermectinas (Ex.: ivermectina) NÃO são ativas contra estes parasitos!! Somente são ativas contra nematodas 
e ectoparasitos. 
 
Resistência : Relativamente frequente, principalmente em ovinos e com nematódeos. Pode ocorrer por alterações 
no sítio de ação, por redução da taxa de absorção e aumento do metabolismo. Uma associação de fármacos pode 
diminuir a taxa de resistência. 
Método famacha : verificar anemia através de uma tabela de cores de mucosa, onde se associa com a cor da 
mucosa palpebral do animal. Útil para facilitar a triagem e manejo de animais infectados por parasitas. 
 
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ECTOPARASITICIDAS: utilizados em casos de ectoparasitoses contra piolhos, pulgas, ácaros, carrapatos, 
geralmente em pequenos animais. Dificilmente causam morte de animais, a não ser que também sejam 
hospedeiros intermediários de outros animais. Costuma causar estresse, diminuição de produtividade pela 
espoliação de sangue e perda de nutrientes. Podem causar zoonoses. 
 
Histórico: 
1895: (Austrália) soluções arsenicais como carrapaticidas 
1939: Comercialização do DDT (diclorodifeniltricloroetano) como carrapaticida 
1945: Eficácia de piretróides foi demonstrada para mamíferos 
1956: Diazinon como carrapaticida 
1973: Primeiro piretróide resistente à luz 
1979: Streptomyces avermectilis 
 
Organofosforados: se ligam em um dos sítios de ação da enzima criando um complexo estável que não permite 
que a Ach se ligue fazendo sua ação, fazendo com que esta se acumule no parasito, provocando um bloqueio 
polarizante, que resulta em morte do parasita. 
• Clorfenvinfós: + piretróides para controle do B. microplus. 
• Coumafós: indicado para combater artrópodes de cães. 
• Diazinon: controle de sarna, piolho, miíase 
• Fenthion: na forma de spot-on tem indicação para berne em bovinos, e pulgas em cães e gatos. 
• Fosmete e Foxin: sarnicidas e piolhicidas em suínos. 
 
Carbamatos : são menos tóxicos que organofosforados. Agem de maneira semelhante, mas se ligam nos dois 
sítios e fazem uma ligação menos estável. 
 
Avermectinas/Milbemicinas : São lactonas macrocíclicas endectocidas (endo+ectoparasitos). Até o momento são 
a última geração de praguicidas no mercado. Agem em sarnas, atuam potencializando a ação do GABA 
(neurotransmissor inibitório do SNC). 
 
Imidinas/Amitraz: uma das principais opções para sarna demodécica e sarcóptica. Utilizado também contra 
carrapatos, piolhos, pulgas. Mecanismo de ação : age em canais de sódio voltagem dependentes, bloqueando o 
impulsonervoso e causando depressão do SNC do parasito. Intoxicações: tratamento sintomático. 
Eqüinos: íleo paralítico 
 
Piretróides : Possuem um efeito ambiental menos danoso quando comparado à organofosforados e afins. Afetam 
o transporte de sódio e potássio no sistema nervoso do parasito. Apresentam efeito residual prolongado, são 
seguros, tem baixa toxicidade. Possuem lipoafinidade que facilita sua penetração nos artrópodes através da sua 
cutícula rica em lipídios, são absorvidos, vão para hemolinfa, células nervosas, gerando maior condutância ao 
sódio, causando morte por despolarização (contrário do Amitraz). Cipermetrina, Deltametrina, Flumetrina e 
Permetrina. 
Pode ter grande resistência e diferente eficácia em regiões geográficas variadas. Hoje, poucos piretróides dão 
eficácia maior que 95% (índice exigido pelo Ministério da Agricultura para sua aprovação como acaricida) 
São melhores absorvidos nas mucosas do que na pele, principalmente no TGI e Trespiratório. A eliminação se dá 
por fezes e urina, e resíduos estão presentes no leite semanas após a aplicação tópica. 
 
Monossulfeto de Tetraetiuram: Monossulfiram. É convertido em carbamato no fígado e tem como mecanismo 
de ação igual ao dos carbamatos. 
 
Fipronil: Fenilpirazóis, são antagonistas competitivos do GABA, causando também morte por despolarização. 
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Lufenuron : “Anticoncepcional de pulgas”, é um inibidor da biossíntese de quitina, impedindo que a fêmea adulta 
deposite novos ovos e larvas. 
Nitempiram : antagonista nicotínico da Ach no parasita, causando um bloqueio muscular não despolarizante nas 
fibras do parasita. Não tem um efeito residual muito longo. 
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