Doença de Parkinson - Farmacologia e FISIOPATOLOGIA

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DOENÇA DE PARKINSON 
 Doença degenerativa do sistema nervoso (perda de neurônios progressiva) – neurodegenerativa sem cura. 
 Perda de neurônios dopaminérgicos na de Parkinson 
 Mais característica dos idosos acima de 60 anos (mas jovens podem ter também, e evoluem com uma doença 
progressivamente mais grave). 
 Degeneração de neurônios dopaminérgicos na região nigroestriatal. 
 A degeneração de neurônios é normal com o passar da idade, mas na doença de Parkinson, é a degeneração de neurônios 
específicos em quantidade maior do que o normal. 
 Pode ser idiopática ou induzida (infecções, traumas, acidentes vasculares e drogas que diminuem a dopamina). 
 Diagnostico clinico pela história e quadro físico. Existe possibilidade de diagnostico pós-morte (inclusões eosinofílicas – 
corpúsculos de Levi). 
 
Sintomatologia básica 
 Tremor de repouso 
 Rigidez muscular 
 Bradicinesia (lentidão para iniciar movimentos voluntários) 
 Alterações posturais 
 
Outros sintomas 
 Paciente inclinado para frente 
 Tende a andar nas pontas dos pés 
 Fácies inexpressivas (rigidez facial) 
 Rigidez nas articulações 
 Perda de equilíbrio (paciente tende a cair) 
 Salivação excessiva 
 Andar arrastado 
 Fraqueza óssea 
 Tendência a depressão (melancolia) 
 Hipotensão ortostática 
 Câimbras 
 Olhar fixo 
 
 Via nigroestriatal: Onde acontece alteração do Parkinson. Responsável pelos sintomas motores. 
 Via meso-límbica: Controla as emoções. Relacionada a esquizofrenia/psicoses. 
 Via meso-cortical: Relacionada a esquizofrenia/psicoses. 
 Via tubuloinfundibular: Mais relacionada a hormônios. 
 
* Sintomas não motores são causadas pela degeneração da dopamina em outros lugares. 
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Fisiopatologia 
 A dopamina vai ter efeito inibitório sobre a acetilcolina. 
 Desequilíbrio entre as ações da DOPA e da ACC no núcleo estriado. 
 
1. Começa a haver uma diminuição dos neurônios dopaminérgicos na substancia negra. 
2. Há diminuição do efeito inibitório da dopamina sobre a acetilcolina. 
3. Há hipoatividade da dopamina e uma hiperatividade da acetilcolina. 
 
Estratégia de tratamento 
 Aumentar a dopamina 
 Agonista -> drogas que vão agir com o a dopa nos receptores dopaminérgicos. 
 Dar a Levodopa (que se converte em dopamina dentro do cérebro) porque a DOPA e si não atravessa a BHE, 
logo não vai atingir a região estriatal dentro do cérebro. 
 Inibir a degradação -> Monoaminoxidase (MAO-B – que degrada somente a dopamina). Inibir a MAO-B. 
 
 Diminuir a acetilcolina (antagonistas) 
 Drogas anticolinérgicas/antagonistas da acetilcolina -> não é a mais eficaz e tem muitos efeitos colaterais 
(porque age em tudo quanto é receptor da ACC). 
 
* Levodopa pode sofrer uma descarboxilação através da enzima dopa-descarboxilase na periferia, se tornando dopamina na 
periferia, não penetrando no cérebro e causando excesso de efeitos dopaminérgicos (aumento da FC e da contratilidade 
cardíaca, vasodilatação da mesentérica e da renal, – porque é uma droga adrenérgica - com doses mais elevadas ocorre aumento 
da resistência periférica e vasoconstricção renal com aumento das pressões sistólica). 
* Soluções para o problema da Levodopa: Associar medicamentos que vão impedir essa conversão. Eles melhoram a ação da 
Levodopa. São dois medicamentos: Inibidor da dopa-descarboxilase (carbidopa) e inibidor da catecol-ortometil-transferase 
(COMT – enzima que transforma a Levodopa em ortometildopa, que não vira dopamina e ainda por cima ela compete com a 
Levodopa para entrar no cérebro) 
 
Agonistas da Dopamina 
 Derivados da Ergotamina: Bromocriptina 
 Menos efeitos adversos em relação à Levodopa e maior meia vida – PACIENTE JOVEM 
 Efeitos colaterais semelhantes a dopamina, sendo menos frequente a discinesias e flutuações motoras. 
 Pode agravar vasoespasmo em pacientes com doenças vasculares e produzir fibrose pulmonar e 
retroperitoneal. 
 Não derivados da Ergotamina: Pramipexol, apomorfina (transdérmica), rotigotina, 
 Menos efeitos em relação à Levodopa e derivados da Ergotamina e maior meia vida – PACIENTE JOVEM 
 Não agravam espasmo vascular e não causam fibrose 
 Formas injetável e transdérmica disponíveis (rigidez muscular muito aguda). 
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Similares à Dopamina (precursores) 
 Levodopa – Tratamento padrão! 
 É o mais eficiente de todos 
 75% dos pacientes respondem a levodopa. 
 Mais usada em pacientes IDOSOS 
 Dada em associação à Carbidopa (inibidora da dopa-descarboxilase) 
 Paciente jovem: Precisa usar mais tempo (vive mais tempo, Parkinson não mata) = à medida que se usa, o efeito diminui. 
Logo deve-se retardar a levodopa no paciente jovem (também por causa dos efeitos adversos) 
 Precursor imediato da dopamina que atravessa a barreira por transporte ativo e sofre descarboxilação e se torna 
dopamina (pode acontecer na periferia fora do cérebro, logo perde seu efeito e dá muitos efeitos colaterais) 
 O uso prolongado é problemático por causa dos efeitos adversos. 
 
 FARMACOCINÉTICA 
 Ela sozinha: Meia vida mais curta, penetra pouco no cérebro na forma de levodopa, não melhora a doença. 
Grande descarboxilação se transformando em dopamina na periferia, levando a MUITOS efeitos adversos. 
 Boa absorção oral 
 Administrada em jejum (aminoácidos competem pela sua absorção intestinal e pelo transporte pela barreira, 
diminuindo a eficácia da levodopa). 
 
 EFEITOS ADVERSOS 
 Discinesia (SNC): Durante o paciente que o paciente estaria normal ele pode ter movimentos involuntário 
(resposta motora da levodopa – menos frequentes com o agonista). Geralmente após dois anos de uso. 
 Uso pode levar a demência (SNC) 
 Alucinações (SNC) 
 Alterações de humor tendendo a depressão (SNC) 
 Alterações autonômicas e hipotensão postural. 
 O paciente pode passar a responder menos a levodopa (possibilidade de falta de resposta). 
 Anorexia, náuseas e vômitos 
 Taquicardias, extrassístoles e midríase 
 Urina de coloração amarronzada. 
 
 Interações: Vit. B12 (aumenta a degradação da Levodopa) e associada a inibidores da MAO-A (risco de hipertensão) 
 Precauções: Psicóticos, portadores de glaucoma e cardiopatas (é uma droga adrenérgicas) 
 
 Levodopa + carbidopa = inibição da descarboxilase = maior chance de ação da catecol-ortometil-transferase = pode se tornar 
metildopa = prejudica a ação da levodopa (competição). Logo LEVODOPA + CARPIDOPA + ENTOCAPONA são dadas juntas. 
 
 Parkinson inicial: O tempo de ação da levodopa é maior. Os efeitos motores (Discinesia) não acontecem. 
 Parkinson avançado: Com o avançar da doença o tempo de duração da levodopa (eficácia) diminui e as alterações motoras 
aumentam (Discinesia) e vão aparecendo outros efeitos (como demência). 
 
 Quanto mais tarde a doença aparece, mais lenta tende a ser sua evolução. 
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Inibidoras da Monoaminoxidase (MAO-B) 
 Medicamentos: SELEGILINA e Rasagilina 
 Reduz a necessidade de Levodopa (Parkinson inicial = paciente precisa de menos dopa – pode dar selegilina ao invés 
de Levodopa). 
 Raramente causa hipertensão 
 Rasagilina tem efeito mais potente do que a Selegilina (porém a que predomina no mercado brasileiro é a selegilina). 
 
Inibidores da COMT 
 Medicamentos: Entacapona e Tolcapona 
 Inibem a conversão de levodopa em metildopa -> diminuem a concentração plasmática de metildopa = aumento da 
captação central de levodopa. 
 Efeitos colaterais semelhantes à Levodopa. 
 Tolcapona: Tem risco de necrose hepática fulminante. 
 
Anticolinérgicos (bloqueadores muscarínicos) 
 Medicamentos: Birpideno, Benztropina, Prociclidina e Triexifenidil 
 Bloqueia a transmissão colinérgicae não são seletivos. 
 Efeitos colaterais: ANTICOLINÉRGICOS. Midríase, confusão, alucinação, taquicardia, retenção urinária, constipação e 
boca seca. 
 Menos eficazes do que estimulantes dopaminérgicos. 
 Tem maior ação sobre tremores e menor sobre a rigidez e a bradicinesia. 
 
Antivirais 
 Medicamentos: Amantadina 
 Leva a maior liberação da dopamina, aumentando sua disponibilidade 
 Inibe a degradação da dopamina 
 Pode ser usado como coadjuvante no tratamento do Parkinson 
 Bloqueia os receptores colinérgicos e inibe o receptor de glutamato. 
 Pode ser usada nos casos iniciais porque os sintomas ainda não são muito rigorosos 
 
 Uma das formas mais potentes para tratar o Parkinson é o exercício físico. 
 
Critérios necessários para diagnóstico da doença de Parkinson 
 Bradicinesia (e pelo menos um dos sintomas abaixo) 
 Rigidez muscular 
 Tremor de repouso 
 Instabilidade postural não causada por distúrbios visuais, vestibulares, cerebelares ou proprioceptivos. 
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Critérios de suporte positivo para o diagnóstico da Doença de Parkinson 
 Necessários pelo menos 3 
 Início unilateral 
 Tremor de repouso 
 Doença progressiva 
 Persistência da assimetria dos sintomas 
 Boa resposta a Levodopa 
 Discinesias induzidas por Levodopa 
 Resposta a Levodopa por 5 anos ou mais 
 Evolução clínica de 10 anos ou mais 
 
Fluxograma de tratamento da Doença de Parkinson 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Paciente c/ diagnóstico clinico segundo critérios do Banco de Cérebros da Sociedade de Parkinson do Reino Unido. 
Avaliação clínica incluindo severidade dos sintomas e prejuízo funcional 
Possui sintomas moderados a graves e prejuízo funcional? 
SIM NÃO 
Associar agonistas 
dopaminérgicos ou 
inibidores da COMT 
Tratamento com 
Selegilina ou Amantadina 
ou Anticolinérgicos ou 
Levodopa 
Tratamento com 
Levodopa ou agonistas 
Dopaminérgicos 
Paciente em tratamento 
com Levodopa sem 
controle adequado? 
Paciente em tratamento 
com Levodopa com 
complicações motoras 
Realizar tratamento com 
agonistas Dopaminérgicos, 
inibidores da COMT ou 
Amantadina