Módulo III Problema 2

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MÓDULO III – PROBLEMA 2
Metabolismo dos lipídios
OBJETIVO 2:
RELACIONAR AS DISLIPIDEMIAS COM OS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES DANDO ÊNFASE NAS FRAÇÕES DE COLESTEROL.
	O que é dislipidemia?
	 
O termo “dislipidemia” utiliza-se para descrever alterações, isoladas ou combinadas, nos níveis de determinadas gorduras do sangue. Estas gorduras influenciam o risco cardiovascular de cada indivíduo e podem favorecer o desenvolvimento dos processos de aterosclerose, acelerando o aparecimento de doenças do coração e cerebrovasculares.
Incluem-se neste grupo as elevações dos valores de colesterol total, de colesterol LDL e de triglicerídeos, bem como a diminuição dos níveis de colesterol HDL.
 
As vantagens que resultam do reconhecimento e do tratamento destas alterações relacionam-se com a situação clínica específica de cada indivíduo, com a presença de outros fatores de risco e com os benefícios que decorram do seu tratamento. 
Fatores de risco da dislipidemia:
A dislipidemia pode resultar de causas genéticas – também denominadas “primárias” – ou de causas secundárias. Estas últimas explicam a larga maioria das situações, especialmente nos adultos, embora seja necessário ressaltar a importante interação de fatores ambientais com fatores genéticos e familiares.
 
O estilo de vida sedentário e um padrão nutricional irregular, com ingestão excessiva de gorduras, nomeadamente saturadas, constituem os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento de dislipidemia secundária nos países ditos “ocidentais”. Estas circunstâncias estão também subjacentes ao desenvolvimento de obesidade e de diabetes mellitus, esta última, uma outra causa, cada vez mais importante, de dislipidemia.
 
A nutrição hipercalórica, a ingestão excessiva de álcool, a utilização de alguns medicamentos, como corticóides, ou algumas hormonas e outras doenças, como por exemplo do rim, do fígado ou da tiróide, podem também favorecer o aparecimento de dislipidemias.
Sinais e sintomas: 
 A dislipidemia pode cursar de forma silenciosa, isto é, sem que seja fácil detectar precocemente as manifestações específicas de doença. Podem, nestes casos, diagnosticar-se mais tarde os sinais e sintomas das patologias para as quais ela pode contribuir de forma significativa: as doenças cárdio e cerebrovasculares. 
Incluem-se aqui os sintomas e sinais de doença coronária – como a angina de peito ou o infarto do miocárdio; os que podem resultar de um acidente vascular cerebral ou de outras doenças vasculares, como o aneurisma da aorta ou a isquemia arterial dos membros.
 
O colesterol elevado pode favorecer a acumulação de depósitos de gordura nas pálpebras ou nos tendões, os denominados “xantelasmas” e ” xantomas tendinosos”, respectivamente.
 
A hipertrigliceridemia severa pode promover o aparecimento destes xantomas em múltiplos e diferentes locais do corpo ou conferir aos vasos que se observam na retina do nosso olho um aspecto cremoso, a que se denomina “lipemia retinalis”. Uma das complicações clássicas da hipertrigliceridemia severa é a ocorrência de pancreatite aguda, uma doença grave, com grande letalidade.
 
Os níveis muito altos de gordura no sangue podem ainda dar ao plasma do sangue um aspecto macroscópico leitoso.
 
HDL-colesterol e risco cardiovascular
Os estudos epidemiológicos mostraram de forma consistente a correlação independente e negativa entre os níveis de HDL-colesterol e o risco de eventos coronarianos, sendo a redução nos níveis de HDL de 1mg/dl associada ao aumento de 2% a 3% no risco de eventos.
Em termos fisiopatológicos, a explicação para o efeito “protetor” do HDL-colesterol não está plenamente elucidada. Em parte ela é decorrente simplesmente da habilidade desta lipoproteína em promover a saída do colesterol das células e de realizar o transporte reverso do colesterol, permitindo a sua redistribuição no organismo e a sua excreção biliar.
Também já foi descrita a propriedade antioxidante e antiinflamatória associada à HDL, que parece ser decorrente de enzimas e apolipoproteínas associadas à partícula de HDL, capazes de inativar ou prevenir a oxidação de fosfolipídeos provenientes da LDL22.
As drogas hipolipemiantes geralmente afetam as diferentes classes de lipoproteínas, tornando difícil afirmar se a elevação do HDL de forma isolada implicaria na redução do risco cardiovascular. 
A intervenção medicamentosa visando a elevação dos níveis de HDL ainda não é recomendada, face à escassez de evidências científicas conclusivas e à carência de drogas adequadas. Até o momento, o ácido nicotínico é a droga com maior poder de elevação dos níveis de HDL, estando, entretanto, associada a efeitos colaterais limitantes.
Triglicerídeos, LDL pequenas e densas, partículas remanescentes e risco cardiovascular
A questão básica que tem sido colocada é se os triglicerídeos são a causa direta da aterosclerose, ou se são apenas marcadores de outras condições de risco29.
Observações clínicas demonstraram que a combinação de níveis elevados de triglicerídeos e reduzidos de HDL-colesterol era um padrão freqüente em pacientes com infarto do miocárdio ou famílias com história importante da doença30. Por outro lado, alguns indivíduos com níveis bastante elevados de triglicerídeos, como na hipertrigliceridemia familiar, cursavam sem qualquer evidência de doença cardiovascular31.
As lipoproteínas ricas em triglicerídeos são bastante heterogêneas do ponto de vista bioquímico e funcional, e esta diversidade se reflete no seu potencial aterogênico. A simples dosagem dos níveis de triglicerídeos em jejum é um meio insensível para a aferição da presença ou ausência das subfrações aterogênicas.
As partículas remanescentes de VLDL e quilomícrons apresentam uma relação colesterol/ triglicerídeos maior que a das lipoproteínas originais e têm demonstrado potencial aterogênico46. 
Além disso, os níveis de triglicerídeos têm relação direta com o aparecimento de LDL pequenas e densas47. A partir de níveis de triglicerídeos de 100mg/dl, este tipo de LDL já é observado, tornando-se preponderante frente a valores de triglicerídeos de 150-200mg/dl ou acima. 
Em estudos angiográficos48, tanto as partículas remanescentes como as LDL pequenas e densas mostraram relação com a progressão da lesão. Consideradas em conjunto, as evidências existentes sugerem que os valores de triglicerídeos aferidos em jejum por si só não identificam os indivíduos com risco de coronariopatia, porém podem ser marcadores de diferentes condições de risco lipídicas e não-lipídicas que merecem uma abordagem conjunta2.
No consenso americano mais recente (NCEP-ATPIII 2001), o ponto de corte para a normalidade dos níveis de triglicerídeos foi reduzido para 150mg/dl. Considerou-se que abaixo deste ponto os níveis de colesterol na VLDL estariam normais (abaixo de 30mg/dl), não haveria excesso de partículas remanescentes de VLDL e quilomícrons e nem haveria excesso de partículas de LDL pequenas e densas2. 
Colesterol não-HDL e risco coronariano
Alguns autores sugeriram que o colesterol não-HDL poderia substituir o LDL-colesterol, não apenas como ferramenta de triagem inicial do risco cardiovascular, mas também no acompanhamento da resposta terapêutica. Porque o colesterol não-HDL inclui todo o colesterol existente nas partículas potencialmente aterogênicas (LDL e partículas remanescentes de VLDL) e exclui aquele presente na HDL, fração considerada protetora.
O colesterol não-HDL é calculado pela simples subtração dos valores do HDL-colesterol dos níveis de colesterol total. Seu cálculo, portanto, além de simples, envolve um baixo custo, não requer o jejum, nem é influenciado pelos níveis de triglicerídeos circulantes. Esta fórmula apresenta acurácia progressivamente menor quando aumentam os níveis de triglicerídeos e não pode ser empregada frente a valores maiores que 400mg/dl.
Alguns estudos sugerem que os valores de colesterol não-HDL basais ou o percentual de redução destes durante o tratamento possam prever o risco cardiovascularde forma semelhante ou superior aos valores de LDL-colesterol.
De fato, atualmente, as evidências existentes não permitem distinguir o benefício advindo da redução do LDL-colesterol daquele advindo da redução do colesterol não-HDL55, visto que as estatinas reduzem tanto o colesterol da LDL como o da VLDL (sendo que estas duas subfrações estão incluídas no colesterol não-HDL).
CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS
As dislipidemias primárias ou sem causa aparente podem ser classificadas genotipicamente ou fenotipicamente por meio de análises bioquímicas. Na classificação genotípica, as dislipidemias se dividem em monogênicas, causadas por mutações em um só gene, e poligênicas, causadas por associações de múltiplas mutações que isoladamente não seriam de grande repercussão. A classificação fenotípica ou bioquímica considera os valores de CT (colesterol total), LDL-C, TG e HDL-C e compreende quatro tipos principais bem definidos:
a) hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL-C (> 160 mg/dl);
b) hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos TGs (> 150 mg/dl) que reflete o aumento do número e/ou do volume de partículas ricas em TG, como VLDL, IDL e quilomícrons. Como observado, a estimativa do volume das lipoproteínas aterogênicas pelo LDL-C torna-se menos precisa à medida que aumentam os níveis plasmáticos de lipoproteínas ricas em TG. Portanto, nestas situações, o valor do colesterol não-HDL pode ser usado como indicador de diagnóstico e meta terapêutica;
c) hiperlipidemia mista: valores aumentados de LDL-C (> 160 mg/dl) e TG (> 150 mg/dl). Nesta situação, o colesterol não-HDL também poderá ser usado como indicador e meta terapêutica. Nos casos em que TGs > 400 mg/dl, o cálculo do LDL-C pela fórmula de Friedewald é inadequado, devendo-se, então, considerar a hiperlipidemia mista quando CT > 200 mg/dl;
d) HDL-C baixo: redução do HDL-C (homens < 40 mg/dl e mulheres < 50 mg/dl) isolada ou em associação a aumento de LDL-C ou de TG.
Associação entre dislipidemias e aterosclerose
A associação entre dislipidemias e aterosclerose é universalmente aceita pela comunidade científica. Os dados que permitiram estabelecer com segurança esse vínculo foram obtidos de estudos anatomopatológicos, experimentais, epidemiológicos e clínicos, a maioria deles utilizando, para análise, valores bioquímicos das dosagens de CT, TG e HDLc ou da determinação indireta de LDL-c. Consideraremos separadamente essas frações lipídicas.
CT e LDL-c - Diversos estudos epidemiológicos (por exemplo, Framingham e MRFIT) estabeleceram relação direta entre valores do CT e morbidade e mortalidade por DAC (Doença arterial coronariana).
Merecem destaque investigações que analisaram grupos populacionais migrantes que, ao adquirirem outros hábitos alimentares, com correspondente elevação do nível médio do CT e do LDL-c, apresentaram, em relação a grupos controles, significativo aumento na incidência de DAC.
Estudo cooperativo internacional, com dados de necropsia de indivíduos falecidos por causas não cardíacas, demonstrou concordância entre o grau de aterosclerose das artérias coronárias e valores médios do CT. O mesmo foi observado em estudos prospectivos, incluindo indivíduos que faleceram por causas violentas, nos quais havia conhecimento prévio do CT. Observações clínicas também demonstraram a precocidade e a elevada incidência de DAC em portadores de hipercolesterolemia familiar, nos quais os valores do CT são muito elevados (em geral >400mg/dL). Também desenvolvem aterosclerose acentuada e difusa animais de experimentação tornados hipercolesterolêmicos pela ação de dietas especiais, drogas ou distúrbios genéticos (coelhos Watanabe).
Nos últimos anos, dados de estudos clínicos de intervenção terapêutica, com o objetivo de prevenção primária ou secundária de DAC, demonstraram que reduções do LDL-c podem retardar ou inibir o desenvolvimento da aterosclerose ou propiciar sua regressão. Estudos de intervenção sobre os níveis de LDL-c, acompanhados com coronariografia quantitativa ou ultrassonografia carotídea, têm demonstrado grandes benefícios clínicos não explicados somente pela redução ou não progressão do grau de obstrução arterial. A estabilização das placas com menor risco de rotura ou erosão bem como a melhoria da função endotelial seriam responsáveis por tais resultados.
TG - Estudos epidemiológicos, submetidos à análise multivariada, demonstraram que a hipertrigliceridemia isolada não constitui fator de risco independente de DAC. Seu grau de risco varia na razão direta do valor do LDL-c e na razão inversa do HDL-c, sendo também influenciado pela condição clínica associada: na presença de hiperlipidemia familiar combinada ou diabetes, sinaliza fator de risco de DAC, mas em vegetarianos e alcoólatras não tem esse significado. Isso porque, nas duas primeiras condições clínicas citadas formam-se partículas de LDL densas e aterogênicas, ao contrário do que ocorre nas duas últimas condições, nas quais as partículas são de maior tamanho e mais leves, com menor potencial aterogênico.
Além disso, a hipertrigliceridemia favorece a trombogênese por se associar à ativação de fatores de coagulação e ao aumento da adesividade plaquetária. Apesar das dúvidas que persistem quanto ao papel aterogênico dos TG, admite-se atualmente que os remanescentes de Qm e VLDL poderiam favorecer a aterogênese. Assim, têm sido demonstradas, em portadores de DAC submetidos a sobrecarga padronizada de gorduras, curvas retardadas de clareamento plasmático de TG (hiperlipidemia pós-prandial).  A hiperlipidemia pós-prandial torna o soro lipêmico, ou seja, com aspecto branco a róseo leitoso, o que interfere na análise laboratorial de vários exames dosados na rotina. 
CT e TG simultaneamente aumentados – Algumas dislipidemias têm como substrato fisiopatológico a elevação das IDL ou, conjuntamente, das VLDL e LDL, as quais se traduzem por aumento simultâneo do CT e dos TG. Esses distúrbios podem ser conseqüentes a problemas genéticos e/ou ambientais.
Estudos epidemiológicos e clínicos identificam, em grande número de portadores de DAC, hiperlipidemia mista por causas alimentares.
 A hiperlipidemia familiar combinada caracteriza-se por elevações variáveis das VLDL (aumento dos TG) e das LDL (aumento do LDL-c), ora com predomínio de uma, ora de outra fração. O elemento fisiopatológico fundamental é a concentração aumentada de apo B-100 nas VLDL, provavelmente por sua maior síntese. Pacientes com esse distúrbio apresentam manifestações clínicas precoces de DAC (15% dos casos de IAM antes dos 60 anos).
A disbetalipoproteinemia (tipo III) é distúrbio genético raro, caracterizado por aumento acentuado das IDL, LP altamente aterogênica, e se acompanha de DAC prematura e grave e/ou arteriopatia periférica.
HDL - Os estudos epidemiológicos demonstraram que essas LP, avaliadas pela determinação do HDL-c, são um fator de risco independente e de associação inversa com a DAC.
Assim, pacientes com valores de HDL-c <35mg/dL têm risco mais elevado, enquanto seu efeito “protetor” seria mais evidente quando >60mg/dL. Mais recentemente, experimentos em animais têm revelado a possibilidade de proteção e regressão da aterosclerose por ação das HDL.
Deve-se ressaltar a forte associação epidemiológica entre os índices de Castelli I e II (respectivamente, CT/HDL-c e LDL-c/HDL-c) e a prevalência de DAC. Entretanto, não se sabe exatamente o significado fisiopatológico desses índices ao se utilizar valores extremos de CT e LDL-c, o que limita sua utilidade prática.
Lp(a) - A Lp(a) pode estar aumentada em coronariopatas.
A apo(a), pela sua analogia estrutural com o plasminogênio, poderia facilitar fenômenos trombogênicos. Como sua concentração é determinada geneticamente, é independente das demais LP e não sofre, aparentemente, influência ambiental, podendo representar importante indicação de risco de DAC. A simultaneidade de nível aumentado de Lp(a) com outros fatores de risco (LDL-c aumentado, HA, tabagismo, etc) parece intensificar o risco dos mesmos.Quais são os riscos para doenças cardiovaculares?
Colesterol menor do que 200 mg % e HDL Colesterol maior do que 34 mg %.
Se não houver outros fatores de risco, a chance de doença cardiovascular é relativamente pequena. Essa pessoa deve repetir os exames a cada 5 anos e deverá seguir as recomendações para prevenir as doenças cardiovasculares.
Colesterol menor do que 200 mg % e HDL Colesterol maior do que 35 mg %.
Primeiro, deve verificar o LDL Colesterol e falar com o seu médico sobre qual a conduta a seguir. Segundo, controlar os outros fatores de risco e terceiro, aumentar a sua atividade física.
Colesterol entre 200 e 239 mg % e HDL Colesterol acima de 34 mg % e menos do que dois fatores de risco.Essa situação pode duplicar as chances de ter doença cardiovascular. Os incluídos nesse grupo devem primeiro corrigir os outros fatores de risco; segundo, controlar o colesterol a cada dois anos e terceiro, basicamente, procurar modificar a sua dieta e aumentar sua atividade física. Nem todas as pessoas que têm esses níveis estão realmente ameaçadas de doença cardiovascular. Fale com o seu médico a respeito disso.
Colesterol total de 200 a 239 mg %, HDL Colesterol menor do que 35 mg % e mais do que dois fatores de risco.Nesse caso a pessoa pode ter uma chance dobrada de doença cardiovascular assim como as pessoas com menos de 200 mg %. Deverá verificar o LDL Colesterol e falar com o seu médico, que o orientará sobre os controles e as medidas a seguir. Também deverá controlar os outros fatores de risco, corrigir a dieta e aumentar a atividade física.
OBJETIVO 3
DIAGNÓSTICO:
O diagnóstico de dislipidemia é feito através da medição, no plasma sanguíneo, dos níveis de triglicerídeos e dos diferentes tipos de colesterol. Estes doseamentos devem efetuar-se em jejum para maximizar o seu rigor.
 
Os sinais que caracterizam a dislipidemia ou a presença das suas complicações podem fornecer uma primeira pista para o diagnóstico. Podem, nestes casos, ser importantes a história pessoal ou familiar de aterosclerose precoce – por exemplo, a existência de doença cardíaca coronária antes dos 55 anos no homem ou 65 anos na mulher.
 
Como a dislipidemia pode cursar de forma silenciosa, é importante despistá-la logo no início da idade adulta e ir repetindo estas medições de forma regular ao longo da vida. Deve enquadrar-se esta avaliação no contexto da presença de outros fatores de risco cardiovascular como o tabagismo, a hipertensão, a diabetes ou a obesidade.
 
Nalgumas situações particulares, pode equacionar-se a utilização de outros testes – como o doseamento da lipoproteína a, a proteína c reativa ou a homocisteína – que permitem refinar com maior detalhe o risco de cada indivíduo.
 
Nas pessoas a quem se diagnostica uma dislipidemia deve sistematicamente procurar-se a presença de doenças que a possam explicar ou de outros fatores de risco que possam agravá-la, realizando para tal os testes que, em cada situação concreta, se revelem mais adequados.
Determinações Laboratoriais
O perfil lipídico é definido pelas determinações do colesterol total (CT), TG, HDL-c (colesterol contido nas HDL) e cálculo do LDL-c (colesterol contido nas LDL), utilizando-se a fórmula de Friedewald: LDL-c = CT - (HDL-c + TG/5). Esta fórmula não deve ser empregada quando os valores dos TG forem >400mg/dL*. Não há indicação para a solicitação dos lípides totais.
A eletroforese das lipoproteínas só se justifica quando houver suspeita de formas raras de dislipidemias tipos I, III e V. Para a obtenção da amostra sanguínea, recomenda-se coleta após jejum de 12 a 14h. Para a determinação de CT e HDL-c não é necessário jejum. Em virtude da interferência de elevados níveis de TG na metodologia, sugere-se evitar a coleta no período pós-prandial, manter a alimentação habitual, evitar a ingestão de bebidas alcoólicas na véspera, não praticar exercício físico imediatamente antes da coleta, permanecer sentado ou deitado por 5min antes da punção venosa e evitar estase venosa prolongada 
(manter torniquete por menos de 2min).
A interpretação dos resultados do perfil lipídico deve levar em conta fatores como: a) condições que diminuem seus valores, como a fase aguda do infarto agudo do miocárdio (IAM), enfermidades agudas ou crônicas debilitantes (por exemplo, câncer) e pós-operatório de cirurgias de grande porte. Em condições clínicas reversíveis, o retorno aos valores habituais pode ser lento, até cerca de 3 meses; b) variações metodológicas e/ou biológicas. 
Assim, admite-se em até 5% a variação entre determinações simultâneas do CT, sendo a ideal <3%. Para os TG, essa variação pode chegar a 20% e para o HDL-c, até 10%. Resultados anormais do perfil lipídico inicial ou discordantes na seqüência de acompanhamento clínico, recomendam a repetição da determinação dentro de 8 a 15 dias, tendo-se o cuidado de manter os mesmos hábitos de vida. Caso esta segunda determinação difira das porcentagens citadas, deve-se realizar uma terceira dosagem, com intervalo idêntico. O valor a ser considerado será representado pela média dos dois valores mais próximos.
Recomenda-se, sempre que possível, que as determinações iniciais e as subseqüentes sejam feitas no mesmo laboratório, evitando-se assim variações interlaboratoriais. A obtenção de valores confiáveis depende do controle de qualidade praticado pelo laboratório, atestado pelos “Programas de Excelência para Laboratórios Clínicos” conduzidos por entidades nacionais credenciadas.
Valores de referência dos lípides plasmáticos e risco de DAC
1. Valores de referência
Adultos - Os valores de referência para CT, LDL-c e HDL-c no adulto (homens e mulheres com idade >20 anos), atualmente aceitos, são os recomendados pelas Sociedade Brasileira de Cardiologia (Departamento de Aterosclerose), de Patologia Clínica e de Análises Clínicas, e baseados no último Consenso do Programa Nacional de Colesterol do Estados Unidos - 1993 (NCEP – National Cholesterol Education Program). Os valores para os TG são os recomendados pela Sociedade Européia de Aterosclerose (tab. I).
Crianças e adolescentes - Os valores de referência para as frações lipídicas adotadas por este Consenso são os recomendados pelo NCEP e por Kwiterovich (tab. II).
2. Avaliação do perfil lipídico
A presença de DAC ou de outras manifestações de DA (cerebrovascular, carotídea e da aorta abdominal e/ou seus ramos terminais) torna obrigatória a determinação do perfil lipídico, independentemente de idade e sexo.
Adultos - O Consenso recomenda que todos os adultos com idade >20 anos tenham seu perfil lipídico determinado (CT, TG, HDL-c e LDL-c). Nos indivíduos com perfil lipídico desejável e sem outros fatores de risco, as determinações laboratoriais devem ser repetidas a cada cinco anos, desde que as condições clínicas e hábitos de vida permaneçam estáveis. Este intervalo poderá ser reduzido a critério médico.
 
OBJETIVO 4
ENTENDER OS TRATAMENTOS DAS DISLIPIDEMIAS DANDO ÊNFASE NA ATUAÇÃO DAS ESTATINAS.
O tratamento da dislipidemia deve passar por uma avaliação cuidadosa e integrada do risco cardiovascular total de cada indivíduo, procurando também corrigir todos os outros factores modificáveis entretanto identificados, como, por exemplo o tabagismo, a obesidade ou a hipertensão.
 
O objectivo geral da avaliação é o de introduzir modificações favoráveis no estilo de vida, promovendo o aumento da actividade física regular, optimizando o padrão nutricional e contribuindo para a manutenção do peso ideal. Muitos destes benefícios passam pela regularização do padrão de ingestão alimentar ao longo do dia; pela diminuição da ingestão de gorduras, álcool e açúcares; e pelo aumento da percentagem de fibras, anti-oxidantes e hidratos de carbono de absorção lenta na dieta.
 
O tratamento farmacológico específico está indicado para todos os que já apresentem doença cardiovascular e para alguns que, ainda não a tendo, possam nele encontrar redução substancial do seu risco. Estas situações devem ser discutidas, caso a caso, com o médicoassistente, na sequência da avaliação integrada atrás referida.
 
Podem neste contexto ser utilizados muitos fármacos, tendo nos últimos anos adquirido particular importância o grupo das “estatinas”. Estes medicamentos interferem favoravelmente com a regulação do metabolismo das gorduras e apresentam um importante efeito anti-inflamatório, o que, por certo, contribui para o extraordinário impacto na diminuição da mortalidade cardiovascular que se lhes vem associando.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DAS DISLIPIDEMIAS
Nas últimas duas décadas, avanços notáveis foram obtidos com o desenvolvimento de hipolipemiantes com potenciais crescentes para redução da hipercolesterolemia, permitindo a obtenção das metas terapêuticas, especialmente do LDL-C. Além das estatinas, resinas e ezetimiba, novas classes têm sido investigadas e serão pormenorizadas a seguir.
Estatinas
Até o presente, a redução do LDL-C por inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase ou estatinas permanece sendo a terapia mais validada por estudos clínicos para reduzir a incidência de eventos CVs. A depleção intracelular de colesterol estimula a liberação de fatores transcricionais e, consequentemente, a síntese e a expressão na membrana celular de receptores para captação do colesterol circulante, como o LDL-R. Assim, a ação das estatinas pode potencialmente influenciar todo o conjunto das lipoproteínas circulantes que interagem com o LDL-R, como a LDL, a VLDL e remanescentes de quilomícrons.
Além disso, ao inibirem a HMG-CoA redutase, as estatinas reduzem a formação de mevalonato e de radicais isoprenil, atenuando a ativação de proteínas fundamentais à resposta inflamatória e à biodisponibilidade de óxido nítrico36. Numa metanálise com 170 mil pacientes e 26 estudos clínicos, para cada 40 mg/dl de redução do LDL-C com estatinas ocorreu redução da mortalidade por todas as causas em 10%, refletindo em grande parte a redução no número de mortes por DAC (−20%)29. Com base nestas evidências, o uso de estatina está indicado para terapias de prevenção primária e secundária como primeira opção (recomendação I, evidência A).
A redução do LDL-C varia muito entre as estatinas, sendo essa diferença fundamentalmente relacionada com a dose inicial. A cada vez que dobramos a dose de qualquer uma destas estatinas, a redução média adicional do LDL-C é de 6% a 7%.
As estatinas reduzem os TGs também mediante o aumento da expressão de LDL-R e, consequentemente, pela remoção de lipoproteínas ricas em triglicérides do plasma. Com relação ao HDL-C, as estatinas elevam os níveis plasmáticos por um conjunto de efeitos que inclui estímulo à síntese de apo AI, ABCA1 e ABCG1, inibição da síntese de CETP e do substrato para a troca de triglicérides por colesterol éster via CETP, as lipoproteínas VLDL, IDL e LDL. No entanto, nos estudos de prevenção primária ou secundária com estatinas, a variação do HDL-C ou TG não influenciou a redução de eventos CVs.
Efeitos colaterais são raros no tratamento com estatinas. Entre eles, a miopatia é o mais comum e pode surgir em semanas ou anos após o início do tratamento. A miopatia possui um amplo espectro clínico, variando desde mialgia com ou sem elevação da creatinoquinase (CK) até a rabdomiólise. Nos estudos clínicos, a incidência de miopatia é muito baixa (0,1% a 0,2%) e não está relacionada com a dose. Na prática clínica, há elevação da CK em cerca de 3%39. De forma geral, queixas musculares ocorrem em cerca de 10% dos pacientes que tomam estatinas40. Essa diferença de incidência pode resultar da maior frequência de comorbidades e de terapias múltiplas na prática clínica quando em comparação com os ensaios terapêuticos.
Toxicidade hepática é muito rara, e cerca de 1% dos pacientes apresentam aumentos das transaminases superiores a três vezes o limite superior ao normal, e essa elevação frequentemente diminui, mesmo sem interrupção da terapia41. Portanto a dosagem de transaminases só é aconselhada 6 a 12 semanas após introdução ou aumento de dose das estatinas. A suspensão temporária é aconselhada com elevações superiores a três vezes o valor de referência, e a suspensão definitiva, em casos com infecção hepática ativa ou disfunção hepática grave.
As elevações estáveis das transaminases ou da CK em pacientes sem evidência de doenças agudas e sem queixas, como frequentemente observado na esteatose hepática, não constituem contraindicação para o início de estatina.
Resinas
As resinas, ou sequestradores dos ácidos biliares, são grandes polímeros que ligam os ácidos biliares carregados negativamente e sais biliares no intestino delgado, reduzindo a absorção enteral de colesterol. Como resultado ocorre depleção do colesterol celular hepático, estimulando a síntese de LDL-R e colesterol endógeno. Como consequência desse estímulo à síntese pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, consequentemente, dos TGs plasmáticos. Três resinas foram desenvolvidas: a colestiramina, o colestipol e o colesevelam. 
Ezetimiba
A ezetimiba inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores Niemann-Pick C1-like protein 1 e inibindo o transporte de colesterol. A inibição da absorção de colesterol, em grande parte do colesterol biliar, leva à diminuição dos níveis de colesterol hepático e ao estímulo à síntese de LDL-R, com consequente redução do nível plasmático de LDL-C de 10% a 25%. 
Niacina
A niacina atua no tecido adiposo periférico, leucócitos e células de Langerhans por meio de sua ligação com um receptor específico ligado à proteína G, o GPR109A. A ativação da GPR109A inibe as lipases hormonossensitivas nos adipócitos e, por esse meio, diminui a liberação de AGs livres na circulação. Em paralelo, a niacina inibe a atividade da enzima diacilglicerol aciltransferase-2 (DGAT-2) nos microssomos dos hepatócitos e, assim, a síntese hepática de TG. Resulta destas ações uma menor disponibilidade de TG intra-hepático e, por consequência, o aumento no catabolismo de apo B e menor secreção de VLDL e LDL. Indiretamente, ocorrem redução da Lp(a) (−26%) e aumento do HDL-C (até 30%).
Fibratos
As ações dos fibratos no metabolismo lipídico decorrem de sua capacidade de imitar a estrutura e as funções biológicas dos AGs livres, ligando-se a fatores de transcrição específicos, os receptores ativados pelo proliferador de peroxissomos (PPARs) expressos primariamente em fígado, rins, coração e músculo. A ativação dos PPARs pelo fibrato ativam uma série de genes relacionados com hidrólise dos TGs (lipase lipoproteica e apolipoproteína CIII), degradação e síntese de AG e HDL. Em geral, as ações no perfil lipídico decorrem deste conjunto de mecanismos, mas variam em sua intensidade entre os fibratos, conforme mostra a Tabela XIX.
Ácidos graxos ômega 3
Ácidos graxos ômega-3 (ω-3) são poli-insaturados derivados do óleo de peixes e de certas plantas e nozes. O óleo de peixe contém tanto o ácido docosa-hexaenoico (DHA) quanto o ácido eicosapentaenoico (EPA), mas os óleos de origem vegetal contêm predominantemente o ácido alfa-linolênico (ALA). Em altas doses (4 a 10g ao dia) reduzem os TGs e aumentam discretamente o HDL-C, podendo, entretanto, aumentar o LDL-C. Em um estudo inicial, a suplementação com ω-3 foi relacionada com benefício clínico, mas recentes metanálises não confirmam o benefício dessa terapia na redução de eventos CVs, coronarianos, cerebrovasculares, arritmias ou mortalidade global55,56. Assim, sua indicação na terapia de prevenção CV não está recomendada (recomendação III, evidência A).
 NOVOS FÁRMACOS
Inibidores da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP)
A CETP é responsável pela transferência de ésteres de colesterol da HDL para lipoproteínas que contêm apo B, em troca equimolar por triglicérides. Como é previsível, a inibição da CETP aumenta a concentração de colesterol na HDL e a diminui nas lipoproteínas que contêm apo B, incluindo VLDL e LDL. 
Inibidor da Microsomal Transfer Protein (MTP)
A proteína de transferência microssomalde triglicerídeos (MTP) é responsável pela transferência de triglicerídeos para a apolipoproteína B nos hepatócitos durante a síntese de VLDL. Assim, a inibição farmacológica da MTP é uma estratégia potencial para redução dos níveis de colesterol e triglicérides plasmáticos. 
Inibidores do Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9)
A PCSK9 regula as concentrações de colesterol plasmático por inibir a captação de LDL pelo seu receptor hepático. Indivíduos que apresentam mutações relacionadas com a redução de função da PCSK9 apresentam concentrações mais baixas de LDL-C e menor risco de doença CV.
Inibidores da síntese de apolipoproteína B
Oligonucleotídeos antissenso para o gene da apolipoproteína B100 reduzem as concentrações plasmáticas de VLDL, LDL e Lp(a).