Resumo Abbas 15 Tolerância e Autoimunidade

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Resumo – Tolerância e Autoimunidade
Autoimunidade = falha nos processos de tolerância
Tolerância = mecanismo pelo qual o sistema imune não responde a determinados antígenos ao qual foi exposto anteriormente, estado de não-responsividade para antígenos exógenos (tolerogênicos) ou endógenos, é antígeno-específica para cada epítopo
Ignorância = antígenos que induzem tolerância, ao serem apresentados com adjuvantes, induzem resposta imunológica
Antígenos imunogênicos: induzem resposta imunológica (ativação, proliferação, seleção clonal, resposta imune)
Antígenos tolerogênicos: induzem processos de tolerância (anergia, falta de resposta funcional, indução de apoptose), podem induzir ignorância
Tolerância central: ocorre nos órgãos geradores de linfócitos (medula óssea e timo - reconhecimento do antígeno próprio com alta intensidade), depende da presença do antígeno e a afinidade de ligação, faz a deleção de células autorreativas ou transformação dos linfócitos autorreativos para linfócitos Treg
Tolerância periférica: gerada nos órgãos linfoides periféricos, necessária porque a tolerância central não é perfeita (falha nos processos de seleção negativa e positiva), é induzida por linfócitos maduros, induz anergia, deleção ou supressão
Tolerância de linfócitos T é muito mais importante do que a tolerância dos linfócitos B, porque eles os LT CD4 ativam os LB a produzirem anticorpos autorreativos
Gene AIRE: regulador da resposta imune, expressa proteína que age nas células do timo e promove a expressão de genes expressos apenas nos órgãos periféricos (glândulas)
O timo não possui vasos linfáticos aferentes (não ocorre chegada de antígenos de patógenos)
Anergia = não responsividade funcional, célula viva, mas incapaz de combater o antígeno
Ausência de segundo sinal pelo TCR (na presença de co-estimuladores, ocorre ativação e transformação em células autoimunes)
A célula recebe apenas o primeiro sinal, aumenta as fosfatases na base do TCR, e na fosforilação elas retiram o fosfato, impedindo a sequência da ativação
Durante a secreção do TCR, as ubiquitinas ligases aumentam a ubiquitinação do TCR e ele é degradado no proteassoma
Aumento de moléculas inibitórias por CTLA-4 ou PD-1 (domínio de morte celular programada quando ocorre estímulo excessivo da célula), ocorre a diminuição da disponibilidade de CD28 na superfície, pelo aumento de CTLA-4
Caso ocorra segundo sinal, a fosforilação impede esses mecanismos
Pacientes com deficiência de CTLA-4: ativação descontrolada de linfócitos, aumento do linfonodo e baço pelo aumento de infiltrado inflamatório, maior propensão à autoimunidade
Célula dendrítica imatura (sem moléculas co-estimulatórias) apresentando antígenos induz tolerância, mas se ocorrer num ambiente inflamatório elas se transformam em células maduras e expressam co-estimuladores, induzindo a ativação da resposta imunológica
Supressão = apresentação de antígeno próprio no timo ou periferia promove liberação de citocinas que estimulam o FOX-P3 (fator de transcrição), que polariza a célula para Treg, que inibe outras células efetoras a gerar uma resposta imunológica
Células Treg centrais (naturais): reconhecem antígenos próprios no timo, o processo de maturação as induziu naturalmente a serem uma Treg
Células Treg periféricas (induzidas): reconhecem antígenos próprios na periferia, os mecanismos que ocorreram na periferia as induziram a se transformarem numa célula Treg
TGF-β sem IL-6 inibe Th1 e Th2 e aumenta a expressão de FOX-P3, que induz o perfil Treg, que produz mais TGF-β e IL-10, que inibe IL-12 e a resposta inflamatória nos macrófagos, inibindo Th1, que inibe a retroalimentação que ativa fagócitos da imunidade inata
Se acontecer no timo = mais TGF-beta (produzida pelo timo) / Se ocorrer na mucosa = mais Treg (mais macrófagos e células dendríticas e produção de TGF-β que impedem a diferenciação)
Características dos linfócitos Treg
Formação de Treg acontece no timo
Produção de CTLA-4 para induzir tolerância
Tem muito receptor CD25 e pouco CD127 - precisa mais da IL-2 do que da IL-7 (não produz IL-2, mas precisa para se alimentar, pois ela aumenta a proliferação celular), diminuindo a proliferação dos outros linfócitos que seriam ativados por diminuir a quantidade de IL-2 ao redor
Produz grande quantidade de TGF-β e IL-10 (inibem resposta inflamatória e ativação de macrófagos), possui receptores de quimiocina CCR6
Possui GTR (função desconhecida) – marcador de linfócitos Treg
Nos tecidos de mucosa há grande indução de células Treg (ambiente naturalmente anti-inflamatório) – possui muito ácido retinóico, que é indutor de células Treg
Não tem função proliferativa, mas de inibir a resposta imunológica
TGF-β: inibe proliferação de linfócitos T e a ativação de macrófagos e neutrófilos, regula a diferenciação de linfócitos T (impede a indução de Th1 e Th2), aumenta a produção de IgA na mucosa (neutralização de patógenos, impedindo que entrem na mucosa e causem ambiente inflamatório), mantém a homeostasia do corpo e promove reparo tecidual (estimulam a proliferação das células de mucosa)
IL-10: inibe IL-12 nos fagócitos, moléculas co-estimulatórias e MHC II (inibe o 1º e 2º sinal nas APCs), diminuindo o potencial inflamatório e a capacidade de apresentar antígenos
Deleção = estimulada pelo reconhecimento do antígeno próprio sem inflamação ou de forma repetitiva
Intrínseca (via mitocondrial): linfócitos com ausência de estimulação de vida produzem proteínas pró-apoptóticas (BAX e BAK) que agem na mitocôndria, que libera citocromo C, que ativa a caspase-9, que ativa endonucleases, que fazem a indução de apoptose
Extrínseca (via de receptores de morte): linfócitos extremamente e continuamente estimulados que aumentam Fas e Fas-L, que ativa a caspase-8, que ativa o colapso do citoesqueleto, que ativa endonucleases, que induz a apoptose
Tecidos imunoprivilegiados (testículos, tecido nervoso, olho e útero) tem muito FAS-L para impedir a entrada de linfócitos 
BCL-2 (família de moléculas): BCL-2, BAX e BAK são pró-apoptóticas; BCL-XL é anti-apoptótica
Tolerância central para linfócitos B: mantém a não responsividade aos antígenos (principalmente antígenos próprios timo-independentes)
Acontece na medula óssea, junto aos mecanismos de edição do receptor durante a ontogenia dos linfócitos B
Se há reconhecimento de antígenos de forma intensa, ocorre a volta da expressão de RAG1 e RAG2 para ativar o outro alelo; se não reconhecer mais o antígeno de forma intensa as células sobrevivem na periferia, se reconhecer ainda de forma intensa, são induzidas a apoptose
Podem se tornar anérgicos, porque diminuem o BCR, diminuindo o reconhecimento de antígenos e a fosforilação, e não ocorre ativação – bloqueio de sinalização (linfócitos não conseguem ser autorreativos) 
Se o linfócito B fugir da tolerância central: na periferia ocorre um reconhecimento com alta intensidade, o metabolismo de sobrevivência requer uma necessidade maior de BAFF (não está disponível) e não induzem a estimulação necessária para produzir muitas proteínas anti-apoptóticas (ativa via intrínseca)
Na tolerância periférica também há a ausência de migração para os folículos linfoides, o que diminui a ativação desses linfócitos e o contato com os antígenos
Numa inflamação sistêmica, é gerada tolerância pela exaustão, pois os linfócitos T e B não conseguem mais reagir (não tem mais energia, aminoácido, vitaminas, fosfato), não se proliferam e morrem
A eficiência da resposta imune depende de quantidades ótimas de cada antígeno
Indução de tolerância depende da via de administração do antígeno – via intravenosa, via oral ou órgãos geradores (induz tolerância), via intradérmica ou subcutânea (induz resposta imune) – e da presença de adjuvante – sem adjuvante e sem ambiente inflamatório (induz tolerância), com adjuvante, citocinas e co-estimuladores (induz resposta imune)
Estágios de maturação sensíveis à tolerância: a partir do duplo positivo (início dos checkpoints)
Doenças de autoimunidade: presença de uma reaçãoautoimune; evidência clínica ou experimental de que não há causa secundária
Causas: falha na tolerância central ou periférica, deficiência de linfócitos Treg, predisposição genética, falhas na apoptose, função inadequada de receptores inibitórios de ativação, lesões e traumas em tecidos imunoprivilegiados, presença de infecções e ativação de APC’s (reação cruzada) e questão hormonal
Risco relativo: probabilidade de a pessoa desenvolver o quadro clínico na presença dos alelos de HLA descritos na literatura (problema dos alelos co-herdados)
Mecanismos de indução da autoimunidade
Reação cruzada: antígenos dos patógenos muito semelhantes a antígenos humanos geram uma resposta autoimune por reação cruzada
Amplificação da resposta: uma única célula autorreativa foge da tolerância e desencadeia respostas autoimunes, com ativação, proliferação clonal e lesão do tecido próprio, expondo epítopos crípticos, selecionando as demais células reativas e amplificando a resposta imunológica 
Ambiente de citocinas inflamatórias causado por algum patógeno aumenta moléculas co-estimulatórias das APC’s, que passam a ativar células autorreativas, pois também apresentam moléculas próprias
Mutações ou não funcionalidade do gene AIRE: falha na seleção negativa do timo
Síndrome Poliendócrina Autoimune
Deficiência ou polimorfismo no gene AIRE induzem a produção de anticorpos para múltiplos órgãos endócrinos
Características: candidíase, hipoparatireoidismo e doença de Addison (dificuldade na filtração renal)
Tipo 1: candidíase, insuficiência suprarrenal e hipotireoidismo; insuficiência das gônadas, alopecia areata (queda de pelo com região circunscrita), mal absorção e hepatite crônica; manifestação até os 10 anos
Tipo 2: insuficiência renal, doença da tireoide e diabetes tipo I; insuficiência das gônadas, vitiligo, doenças autoimunológicas não endócrinas, comprometimento de órgãos não imunes; associada ao HLA-DR3; manifestação entre 20 e 30 anos, mais comum em mulheres
Tipo 3: doença da tireoide com um dos critérios secundários; diabetes, doença gástrica autoimune ou doença autoimune não endócrina; associado ao HLA-DR3, mais comum em mulheres
Doenças autoimunes
Órgão-específica: doença específica para determinado órgão
Sistêmicas: comprometimento de todo o corpo
Liberação de antígenos sequestrados que estão em tecidos imunoprivilegiados (ex: proteína básica da mielina, esperma, cristalino do olho) por trauma ou infecção induz a autoimunidade
Características dos tecidos imunoprivilegiados: alta expressão de TGF-β (exclui linfócitos virgens e diminui resposta autoimune), presença de muito FAS-L (induz apoptose pela via extrínseca) e maior adesão entre as células (impede a passagem de linfócitos)
Doença Oftalmia Simpática
Quadro clínico: inflamação excessiva em um dos olhos e posteriormente em ambos os olhos (3 meses) 
Causa: inflamação excessiva provoca a exposição de antígenos crípticos (trauma, procedimento cirúrgico), epítopos podem chegar aos linfonodos, ativando linfócitos, que retornam e geram resposta contra os dois olhos
Miastenia de Graves
Resposta imunológica na junção neuromuscular (não há contração muscular normal)
Causa: produção de anticorpos contra os receptores da acetilcolinesterase, que se ligam nesses receptores e impedem que os receptores da acetilcolina reconheçam a acetilcolina, impedindo o impulso nervoso
Tratamento: plasmaférese (retirada de plasma) para diminuir a quantidade de anticorpos circulantes e substituição com líquido coloidal para evitar a desidratação; em casos extremos realiza-se a timectomia; uso de inibidores de acetilcolinesterase, que impedem a degradação da acetilcolina, aumentando a competição da acetilcolina com o anticorpo pelo receptor, e aumentando o impulso nervoso
Transferência passiva de resposta imunológica autoimune
Gestação
Receptores de transfusão de plasma de indivíduos com autoimunidade (desenvolvimento da mesma resposta enquanto durarem os anticorpos – 120 dias)
Doença de Graves
Condições normais: pituitária libera TSH, que age sobre folículos da tireoide para liberar hormônios da tireoide, que em excesso fazem feedback negativo sobre a pituitária, reduzindo a liberação de TSH
Doença: produção de anticorpos contra receptores de TSH, que estimulam os hormônios da tireoide, diminuindo o TSH na pituitária, que não mais estimula a tireoide, mas os anticorpos estimulam e o paciente vai produzir excesso de hormônios da tireoide – não tem TSH, mas continua produzindo hormônio da tireoide
Características: hipertireoidismo, comum em mulheres entre 30 e 40 anos
Diagnóstico: ELISA ou immunobloting para pesquisa de anticorpos
Quadro clínico transferido para o bebê na gestação - anticorpos IgG passam pela placenta e aumentam a estimulação de hormônios na tireoide
Doença de Hashimoto
Tireoidite crônica causada por uma infiltração linfocítica na glândula da tireoide, com linfócitos T e B (anticorpos contra a tireoide)
Inflamação sensibiliza mais células imunes contra antígenos da tireoide e aumentam a lesão, estimulando a apoptose das células da tireoide, levando o órgão à falência
Fases: eutireoidismo (funcionamento normal da tireoide), seguido de um hipertireoidismo (excesso de estimulação e lesão local), e hipotireoidismo (falência do tecido pela apoptose)
Características: deficiência na produção de hormônio da tireoide, bócio sintomático (aumento do tamanho)
Tratamento: reposição de hormônio da tireoide, imunossupressão (reduzir o tamanho da tireoide), tireoidectomia
Diagnóstico: imunofluorescência do órgão (encontra anticorpos), microscopia (apresenta a inflamação), cintilografia com iodo radioativo (vê a morfologia do órgão para saber se há comprometimento), pesquisa de anticorpos para tireoglobulina e enzima da tireoide peroxidase
Diabetes Mellitus Insulina Dependente
Características: ilhotas de Langherans normais, com exposição de antígenos (resposta imune contra antígenos das ilhotas, inflamação, infiltração monocítica e linfocítica e lesão tecidual)
Diagnóstico laboratorial: pesquisa de anticorpos contra múltiplos antígenos das ilhotas β, mensuração de anticorpos anti-glutamato descarboxilase e anti-insulina para monitoramento
Causas: predisposição genética, associação com tem HLA-DR3 ou HLA-DR4, DQ2 ou DQ8
Quadro de diabetes por patogenias de infecções virais nos tecidos, que causa inflamação no pâncreas, exposição de antígenos, apresentação de antígenos e geração de resposta autoimune por reação cruzada
Síndrome de Goodpasture
Causa: anticorpos que reconhecem a cadeia α-3 do colágeno tipo IV (membrana basal dos alvéolos e do glomérulo renal) específicos para o tecido
Características: hemorragia pulmonar (ativação da resposta imunológica nos pulmões) e glomerulonefrite progressiva (comprometimento dos glomérulos e cápsula de Bowman, perda da função renal, diminuição do volume urinário e insuficiência renal)
Incidência maior no sexo masculino, idade de 30 a 60, pessoas brancas e associação com HLA-DR2 e HLA-DR4
Diagnóstico: biópsia e imunofluorescência (reconhecimento positivo na bainha do glomérulo com visualização perfeita da estrutura do glomérulo e do rim)
Pode causar quadros menos severos nos olhos, ouvidos, cérebro, suprarrenal, tireoide e pituitária (também possuem colágeno IV)
Eventos indutores: inflamação nesses órgãos, ocasionada por infecções, toxinas, lesões e neoplasias, gerando multiplicação de antígenos e indução da resposta imunológica
Manifestações clínicas: proteinúria, hematúria, alterações no sedimento urinário, insuficiência renal, hemorragia pulmonar e insuficiência respiratória
Tratamento: imunossupressão e plasmaférese (se a lesão renal não for muito grande), para transplante renal (por causa da insuficiência) é preciso fazer imunossupressão
Doenças sistêmicas
Esclerose múltipla
Doença desmielinizante inflamatória e crônica, causa incapacitação neurológica progressiva e recindivante, processos inflamatórios causam lesão no SNC (piora do quadro)
Indução de resposta Th1 e Th17 (respostas inflamatóriascontra a proteína básica da mielina – MBP – com lesão nos impulsos nervosos e paralisia), por causa de exposição de antígenos crípticos por lesões e inflamações (infecções virais), ativando linfócitos reativos que geram o quadro clínico
Causas: deficiência de Linfócitos Treg, hábitos de vida, predisposição genética, presença de HLA, infecções virais, superantígenos, polimorfismo na HLA DR2, problemas na cadeia alfa do receptor da IL-2, excesso de estímulo das células
Concordância genética: 25 a 40% em gêmeos idênticos e 1% em gêmeos não idênticos
Tratamento: uso de IFN-β (aumenta IL-10, diminui MHC tipo 2 e processos inflamatórios), polímeros randômicos (Copaxone, que se ligam no MHC em que a MBP ligaria, impedindo a apresentação de antígeno, diminuindo a geração de novas células autorreativas), tratamento ABC (Avonex, Betaferon e Copaxone) que diminui recidivas, anticorpo anti-VLA-4 (bloqueio de migração dos leucócitos para o SNC), fingolimode (bloqueia a saída das células dos linfonodos pelo bloqueio do receptor da esfingosina-1-fosfato), depleção de linfócito B (retuximabe diminui a produção de anticorpos contra o tecido)
Lúpus eritematoso sistêmico
Doença crônica e multissistêmica associada a vários fatores (ex: exposição à luz ultravioleta gerando apoptose), associada ao HLA-DR, mais comum em mulheres entre 20 e 60 anos; polimorfismo no receptor gama Fc (regulador de linfócitos B que diminui a produção de anticorpos) que não levam a uma diminuição na produção de anticorpos que ativam mais mecanismos imunológicos
Deficiência no complemento = mais facilidade de desenvolver lúpus (fatores do complemento estão relacionados com a eliminação dos corpos apoptóticos)
Assinatura celular: células expostas a uma grande quantidade de INF-α
Características: asa de borboleta
Mecanismo indutor: exposição ao DNA (por infecção crônica, alterações hormonais e doença granulomatosa crônica), opsonização e ativação de TLR-9, inflamação contra DNA, multiplicação da resposta imunológica que levam ao lúpus
Tratamento: rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) diminui a quantidade de linfócitos B produtores de anticorpos
Grande quantidade de anticorpos, muitos imunocomplexos sedimentando nas articulações (artrites), nos glomérulos (glomerulonefrite), erupção cutânea, vasculites, (deposição nos pequenos vasos) e disfunção renal; geração de autoanticorpos contra hemácias, linfócitos, plaquetas, neurônios, cardiolipina, fosfolipídios de membrana e anti-nucleares
Diagnóstico: ANA (anticorpos anti-nucleares) – padrão nuclear homogêneo ou centromérico (maior probabilidade de lúpus) + manifestações clínicas
Comprometimento do sistema nervoso, coração, rins, sangue com anemia (anticorpos anti-hemácias), trombocitopenia, leucopenia, comprometimento da pele (lesões pelo corpo), comprometimento do sistema musculoesquelético, reprodutivo, gastrointestinal e mucosa do olho
Tratamento: imunossupressão para reduzir a quantidade de anticorpos circulantes (IgM e anti-CD3)
Síndrome de Sjögren
Características: ressecamento da boca e dos olhos (resposta imunológica contra os canais salivares e canais de glândulas lacrimais – não há produção de saliva ou lágrimas)
Primária ou associada a outras doenças autoimunes
Infiltração linfocítica nas glândulas, gerando inflamação e reconstituição tecidual associada com fibrose
Diagnóstico: análise imuno-histoquímica (acúmulo fibrótico nas glândulas e linfocítico nos núcleos), grande quantidade de MHC do tipo II e B7, Elisa ou Immunoblotting (pesquisas de anticorpos contra SS-A e SS-B, proteínas presentes nas glândulas salivares e lacrimais), ceratoconjuntivite excessiva, adenomegalia e risco aumentado de desenvolver linfoma B
Artrite reumatoide
Presença de fatores reumatoides (auto anticorpos dirigidos para a porção Fc de IgG) no soro e líquido sinovial – sorologia pode gerar falsos-positivos
Comprometimento das articulações com muitas citocinas inflamatórias, infiltrados de recrutamento de células imunes, aumentando a inflamação; HLA-RB1 tem maior probabilidade de desenvolver artrite reumatoide
Inflamação gera complexos imune, que se precipitam nas articulações, ativam o complemento, geram anafilotoxinas e mais vasodilatação, mais recrutamento de células do sistema imune, que combatem o próprio tecido do local, causando mais lesões, e o quadro clínico (dor)
Mulheres são mais suscetíveis entre 35 e 50 anos, afetam articulações de forma bilateral
Características: destruição da cartilagem, erosão óssea e deformidades articulares, deposição de imunocomplexos nos tecidos gerando nódulos próximos às articulações subcutâneos e móveis; quatro dedos da mão tendem a ir em direção contraria ao dedão (destruição tecidual e remodelamento)
No local da inflamação ocorre estímulo de metaloproteases (pelos macrófagos estimulados pelas citocinas), que digerem os tecidos e destroem a articulação
Diagnóstico: presença de T helper, macrófagos, linfócitos B, fatores reumatoides e citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-8, TNF)
Tratamento: imunossupressão (interromper a inflamação), Anakira (antagonista do receptor de IL-1) se liga no receptor de IL-1 e impede a ativação desses receptores, diminuindo a inflamação local
Febre Reumática
Síndrome inflamatória por infecções da faringite por Estreptococos β-hemolíticos; anticorpos gerados contra o Estreptococos se ligam nos antígenos do coração, cérebro ou articulações (por serem semelhantes), causando os processos de autoimunidade
Tratamento: benzetacil (combate Estreptococos)
Quadro: após infecção de garganta, desenvolvimento de problemas cardíacos ou dores nas articulações e constante febre (citocinas no hipotálamo)
Doença cardíaca reumática: dano das valvas cardíacas (comprometimento de transmissão atrioventricular), que não fecham de forma adequada e ocorrendo vazamento do sangue durante a contração