Tolerância e Autoimunidade - Imunologia

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Inata: Primeira linha de defesa do 
organismo e entra em ação nas 
primeiras horas de contato com o 
antígeno. Neutrófilo, células 
dendriticas, macrófagos, Basófilos, 
células NK, sistema complemento, 
barreiras físicas. 
 Neutrófilo: Célula trilobuladas, 
mais elevadas no processo 
inflamatório. Th1 (Controle da 
inflamação através da produção 
de células anti-inflamatórias.) 
 Via clássica do Sistema 
Complemento  Necessitam 
do antígeno e anticorpo para 
desencadear a cascata 
imunológica.  Forma o MAC 
que realiza a formação de poros 
na membrana da célula, fazendo 
a morte da célula. 
 Via Alternativa  Clivagem 
espontânea do M.O. 
 Via da Manose  Através da 
ligação com a Manose do M.O. 
 Produção das Interleucinas . 
Adaptativa: Linfócito T CD4 e CD8, e 
linfócitos B. 
1. Linfócito B: Leva a produção 
de anticorpos IgG, IgE, IgA, IgD 
ou IgM.(Imunoglobulinas) 
2. Bactéria se acopla na região 
variável da imunoglobulina. 
3. Linfócito T se liga ao Linfócito 
B (CD40 – CD40L). 
Linfócito CD4: se subdivide em Th1 
(Produção de IFN ativando o macrófago 
e fazendo com que a resposta seja mais 
efetiva), Th2 (Produção de 
Interleucinas IL4, IL-5 e IL-13 mais 
liberadas em Alergias e Verminoses.) e 
Th17 ( produção de IL-23, IL-21 e IL-
17) 
Linfócito CD8: Realiza a morte de 
células infectadas. Através da ligação 
FAS 
Importância da Tolerância 
Imunológica 
 Anular a ativação do sistema 
imune contra constituintes 
próprios do organismo  
Inflamação. (Evita estado 
inflamatório contínuo) 
Tolerância Imunológica 
Autoimunidade: Antígenos próprios 
(Sistema imune  Reage contra os 
próprios antígenos). 
Doença auto-imune: Doença causada 
pela falha da auto-tolerância, por órgão-
específico (Tireoidite/ diabetes). 
Sistêmicas: LES, artrite reumatoide. 
Indivíduos “normais” são tolerantes aos 
seus antígenos. 
Linfócitos  Eliminam ou neutralizam 
as respostas aos Ag próprios. 
 
Tolerância Central: Timo e M.O. 
Tolerância Periférica: Linfonodos e 
Baço. 
Tolerância ou Não 
1. Depende das propriedades dos 
antígenos. 
2. Do estado de maturação dos 
linfócitos. 
3. E dos tipos de estímulos 
recebidos quando o linfócito 
encontra o antígeno próprio. 
Alguns antígenos próprios podem ser 
ignorados pelo sistema imunológico. 
Tumores ou M.O. podem escapar do 
sistema imune. 
Objetivos dos Meios de Tolerância 
1. Prevenção de rejeição de 
órgãos/células tronco. 
2. Tratamento de doenças 
alérgicas. 
3. Tratamento de doenças 
autoimunes. 
 
Tolerância dos Linfócitos T 
1. Prevenir a resposta contra Ag 
proteicos. 
2. Proteínas próprias são processadas e 
apresentadas em associação as 
moléculas de MHC pelas APC  Aos 
Linfócitos. 
Os antígenos próprios apresentados no 
Timo. 
Células T imaturas que reconhecem Ag 
com alta avidez são eliminadas, algumas 
sobreviventes se desenvolvem como Cel. 
T REG 
 
 
Alguns antígenos de tecidos periféricos 
são expressas em células epiteliais 
medulares do timo sobre controle da 
PROTEÍNA REGULADORA 
AUTOIMUNE (AIRE) 
 
Tolerância Periférica dos Linfócitos T 
Células T maduras reconhecem antígenos 
próprios, seus mecanismos são  
Anergia, Deleção e Supressão. 
 
Anergia 
Quando a célula T não responde é 
considerada Anergica. Ocorre um 
bloqueio de sinalização além do 
envolvimento de receptores inibitórios 
(CTLA-4). 
 
Supressão por Células T reguladoras 
 
Citocinas Inibitórias produzidas por 
Célula T regulatória 
 Fator de transformação de 
crescimento TGFb 
 IL 10. 
Inibem a ativação dos Linfócitos T para 
a inflamação. 
 
 
Fator de Transformação do 
Crescimento TGF-B 
 Inibem funções efetoras de 
células T e a Ativação de 
macrófagos. 
 Estimula a produção de 
anticorpos IgA, induzindo 
células B a alternar para esse 
isotipo. 
 Promove o reparo do tecido 
depois que as reações 
inflamatórias e imunológicas 
diminuem. 
IL-10 
Inibe a produção de IL12 (estimula 
produção de IFN gama por células 
dendríticas e macrófagos ativados.) 
Inibe a expressão de coestimuladores e 
de moléculas de MHC II em células 
dendriticas e macrófagos. 
Apoptose 
 
Tolerância de Linfócitos B 
Os Linfócitos B neste caso podem se 
tornar irresponsivos ou morrer por 
apoptose. 
Podem se tornar células não 
autorreativas. 
 
Antígenos protéicos estranhos 
Podem ser administrados de modo que 
induzam preferencialmente tolerância em 
vez de resposta imunológica. 
Exaustão Clonal 
 Depois de uma resposta inicial dos 
linfócitos a um vírus, eles ficam 
anérgicos ou “esgotados”. 
 Clones T vírus específicos estão 
presentes, mas não são responsivos, 
incapazes de erradicar completamente a 
infecção. 
 Algumas infecções sistêmicas podem 
iniciar resposta imunológica, sendo esta 
diminuída antes que o vírus seja 
removido, resultando em infecção 
persistente. 
Autoimunidade 
Patogênese: 
1- Resulta de uma falha dos mecanismos de 
auto tolerância em células T ou B, o que 
pode levar a um desequilíbrio entre a 
ativação de linfócitos e os mecanismos de 
controle que podem ocorrer por meio de: 
 Defeitos na deleção de células B ou T 
edição de receptores durante a 
maturação destas células nos órgãos 
linfoides geradores. 
 Números e funções defeituosas de 
linfócitos T reguladores. 
Apoptose defeituosa de linfócitos 
autorreativos maduros  Função 
inadequada de receptores inibitórios. 
Ativação excessiva de células T. 
Suscetibilidade genética e causas 
ambientais. 
 
Órgãos Afetados  Tireóide, 
Intestino, Tecido Conjuntivo, sistêmico 
ou local. 
Tireoidite de Hashimoto 
 
 Infiltrado linfo-plasmocitário do 
parênquima tireoideano. 
 Estimulo da citotoxicidade 
mediada por células NK e 
interação de linfócitos T helper 
com linfócitos B. 
 Produzindo anticorpos contra 
componentes tireoidianos. 
 
Dosagem de TSH , T4 e T3 
(Exames) 
- TSH Elevado e menor produção de 
T4 (hormônio funcionante da 
tireoide) 
Doença de Graves 
 Causa de hipertiroidismo. 
 Os anticorpos anti-receptor 
da tireotropina (Anti-Rtsh) 
Ligam-se neste receptor. 
 Hipertiroidismo, bócio, 
oftalmopatia e dermopatia 
infiltrativa ou mixedema 
pré-tibial. 
 Níveis séricos detectáveis de 
Anti-Rtsh. 
Anemia Perniciosa 
 Os auto-anticorpos anticélulas 
parietais bloqueiam as células da 
mucosa gástrica, diminuindo a 
secreção de fator intrínseco. 
 Surge uma gastrite Auto-imune. 
 Deficiência de Vit. B12 e ácido 
fólico. 
 Anemia é Macrocítica (Aumento 
de VCM) megaloblástica. 
 
 
Doença Celíaca 
O glúten, proteína presente nos alimentos 
(Cereais) (Trigo, centeio, cevada e aveia) 
 Desencadeadores da doença celíaca. 
 Resposta imune na mucosa intestinal. 
Sintomas: Diarreia crônica, perda de peso 
e distensão abdominal. Dor abdominal, 
constipação, baixa estatura, anemia 
crônica, alteração de crescimento e retardo 
menstrual. 
Teste Sorológico  Anticorpo Anti-
transglutaminase. 
Necessária Biópsia para confirmar 
(intestino delgado) 
 
 
Artrite Reumatóide 
 Inflamação do tecido sinovial de 
múltiplas articulações. 
 Destruição tecidual, dor, 
deformidades e redução na 
qualidade de vida do paciente. 
 
Diagnóstico com pelo menos 4 dos 
seguintes sintomas abaixo por pelo 
menos 6 semanas. 
 Rigidez articular matinal durando pelo 
menos 1 hora 
•Artrite em pelo menos três áreas 
articulares 
•Artrite de articulações das mãos: 
punhos, interfalangeanas 
proximais(articulaçãodo meio dos 
dedos) e metacarpofalangeanas(entre os 
dedos e mão) 
•Artrite simétrica (por exemplo no 
punho esquerdo e no direito) 
•Presença de nódulos reumatóides 
•Presença de Fator Reumatóideno 
sangue 
•Alterações radiográficas: erosões 
articulares ou descalcificações 
localizadas em radiografias de mãos e 
punhos 
 
 Fator reumatoide pode ser 
encontrado em cercade 75% dos casos 
já no início da doença. 
 Anticorpos contra peptídio 
citrulinado cíclico (PCC ou CPP) são 
encontrados nas fases mais precoces da 
doença mas apresentam um custo maior. 
 Anticorpos Anti-CCP são 
produzidos localmente na membrana 
sinovial inflamada e no líquido sinovial 
de pacientes com AR. 
 VHS e a proteína C reativa. 
Dermatomiosite 
É a doença do tecido conjuntivo 
associado a miopatia. Estimulada por 
vírus, drogas e auto-imunidade. 
 Manifestação cutânea e 
sistêmicas, áreas fotoexpostas. 
 Fraqueza muscular proximal, 
alterações da musculatura 
respiratória e disfagia, Na forma 
juvenil, há maior incidência de 
calcinose cutânea. 
Diagnóstico 
 História e Exame físico, 
Biópsia muscular e cutânea. 
Presença de autoanticorpos. 
 
 
Esclerodermia 
Fibrose (endurecimento) da pele. Na 
forma sistêmica pode ocorrer 
comprometimento dos órgãos internos. 
Ocorrem alterações nos vasos pequenos 
e formação de anticorpos contra 
estruturas do próprio organismo (auto-
anticorpos) 
Fenômeno de Raynaud (Ocorre em mais 
de 90% ) 
 
 
 
 
Lúpus 
 Lesão em asa de borboleta. 
 
Base Genética da Autoimunidade 
 As doenças autoimunes são 
traços poligênicos complexos. 
Polimorfismos genéticos 
múltiplos. 
 Genes agem com fatores 
ambientais para causar a 
doença. 
 Genes associados com a 
autoimunidade  MHC. 
 Lócus HLA contribui sozinho 
para mais da metade 
suscetibilidade genética. 
 
Doença de Addison 
 
Papel das Infecções na 
Autoimunidade 
 Desenvolvimento e exacerbação 
da autoimunidade 
 Respostas imunológicas do 
hospedeiro estimuladas pelo 
gatilho viral. 
 
Traumas, inflamações, infecções 
podem estimular autoimunidade.