RESUMO - Ciclo celular

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Curso de Farmácia – BS115 – 24/04/2012
CICLO CELULAR – texto de Apoio - SÚMULA
							Profa. Dra. Maria Luiza S Mello
Ciclo celular: interfase + mitose (fase M).
Sistema de controle: governa a progressão do ciclo, controla a duplicação do DNA e sua segregação nos cromossomos replicados, permite responder a estímulos de dentro e de fora da célula e regula a fidelidade do processo de divisão celular.
Fases principais da interfase; G1, S (duplicação do DNA) e G2; G0: um G1 especial no qual a célula pode permanecer até a sua morte.
Controle do ciclo: “checkpoints” em G1 (ambiente favorável? Acumuladas as proteínas e outrs moléculas necessárias à duplicação do DNA?), G2 (ambiente favorável? Todo DNA replicado?) e metáfase (todos os cromossomos ligados ao fuso? – se estiverem ligados a Mad2 não será detectada com anticorpos por ter se degradado).
Moléculas controladoras importantes:
	Cdks (quinases = cinases), dependentes de ciclinas para ficarem ativas;
Ciclinas G1, se ligam à Cdk em G1;
	Ciclinas G1/S: se ligam à Cdk no fim de G1;
Ciclinas S: se ligam a Cdk em S;
Ciclinas M: promovem eventos da mitose
Ativação de Cdk: ligação com ciclina e fosforilação de um aminoácido específico localizado próximo do sítio ativo de Cdk.
Supressão de ativação do complexo Cdk-ciclina ocorre:
por fosforilação de Cdk em outros sítios, por ação de uma cinase Wee 1. A defosforilação desses sítios, por ação da fosfatase Cdc25, restaura a ação do complexo Cdk-ciclina;
por inibição do complexo Cdk-ciclina pela ligação desse complexo com proteínas inibidoras da família CKI (p27, p21 e outras);
por proteólise regulada de ciclinas. É um fenômeno dependente de moléculas de ubiquitina transferidas e ligadas nas ciclinas pelos sistemas enzimáticos SCF (em G1 e S) ou APC (mitose). A ubiquitilação é um sinal para a degradação dessas ciclinas. A ubiquitilação também é um mecanismo por meio do qual proteínas da família CKI podem ser degradadas e, portanto, libera o complexo Cdk-ciclina para atuar em fosforilações.
Durante a mitose, a ativação do sistema APC leva à ubiquitilação e à destruição da proteína securina, que se achava ligada à proteína separase (num estado inativo). Com a destruição da securina, a separase se torna ativa e degrada a coesina, que mantinha as cromátides-irmãs reunidas, separando-as (anáfase).
Proteína Rb, quando ativa, inibe E2F; se Rb for fosforilada, se torna inativa, liberando E2F. E2F irá se ligar no DNA a sequências promotoras de muitos genes que codificam proteínas para a entrada da célula na fase S, incluindo-se as ciclinas G1/S e S, que por sua vez, aumentam as fosforilações de Rb e liberação de mais E2F. Assim a ocorrência de Rb inativas (ex.: em retinoblastoma) torna a velocidade do ciclo celular mais rápida.
Proteína p53, a guardiã do genoma. Quando ocorre dano no DNA a p53 induz retardo no avanço do ciclo celular. Dano ao DNA (ex.: por radiação) ativa p53 por fosforilações, liberando-a de ligação com a Mdm2, migrando para o núcleo e estimulando a transcrição de diversos genes. Um deles codifica a proteína p21 (uma CKI) que no citoplasma vai se ligar aos complexos Cdk-ciclina G1/S e Cdk/ciclina S, tornando-as inativas e bloqueando a entrada da célula na fase S, até que o dano ao DNA tenha sido reparado. Caso não ocorra um reparo eficiente do DNA, a p53 sinaliza para que a célula entre em apoptose.