FISIOPATOLOGIA PROCESSO DE REGENERAÇÃO E REPARO CELULAR

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REGENERAÇÃO , RENOVAÇÃO E REPARO TECIDUAL
Júnior pereira 
(enfermagem)
2015
19/08/2017
PROFESSOR JUNIOR PEREIRA
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Atividade Proliferativa do Tecido
A lesão a células e tecidos coloca em movimento uma série de eventos que contém a lesão e inicia o processo de cura. 
De um modo geral, esse processo pode ser dividido em regeneração e reparo.
 A regeneração resulta na restituição completa do tecido perdido ou lesado.
o reparo pode restaurar algumas estruturas originais, mas pode causar desarranjos estruturais.
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Atividade Proliferativa do Tecido
Em tecidos saudáveis, a cura, na forma de regeneração ou reparo, ocorre praticamente após qualquer insulto que cause destruição tecidual e é essencial para a sobrevivência do organismo.
A regeneração refere-se à proliferação de células e tecidos para substituir estruturas perdidas, como o crescimento, em anfíbios, de um membro amputado.
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Atividade Proliferativa do Tecido
o termo regeneração está bem estabelecido em Tecidos com alta capacidade proliferativa, como o sistema hematopoiético e os epitélios da pele e do trato gastrointestinal, se autorrenovam continuamente e podem regenerar-se após a lesão, já que as células-tronco desses tecidos não são destruídas.
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Atividade Proliferativa do Tecido
 a formação de cicatriz constitui o processo predominante de reparo que ocorre quando a rede de matriz extracelular (MEC) é danificada por uma grave lesão.
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Atividade Proliferativa do Tecido
A inflamação crônica que acompanha a lesão persistente estimula também a formação de cicatriz, devido à produção local de fatores de crescimento e citocinas que promovem a proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno.
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Atividade Proliferativa do Tecido
O termo fibrose é usado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre sob essas condições. 
Os componentes da MEC são essenciais para a cura de feridas porque eles fornecem a rede para migração celular, mantêm a correta polaridade celular para o rearranjo de estruturas estratificadas e participam da formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese).
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Atividade Proliferativa do Tecido
Além disso, as células na MEC (fibroblastos, macrófagos e outros tipos celulares) produzem fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas que são importantes para regeneração e reparo.
 Embora o reparo seja um processo de cura, ele próprio pode causar disfunção tecidual, como, por exemplo, no desenvolvimento da aterosclerose .
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Controle da Proliferação Celular Normal e do Crescimento Tecidual
Nos tecidos adultos, o tamanho das populações celulares é determinado pelas taxas de proliferação celular, diferenciação e morte por apoptose e o aumento do número de células pode resultar de um aumento na proliferação ou diminuição da morte celular.
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Controle da Proliferação Celular Normal e do Crescimento Tecidual
A apoptose é um processo fisiológico necessário para a homeostasia do tecido, porém ela pode ser induzida por uma variedade de estímulos patológicos . 
As células diferenciadas incapazes de se replicar são denominadas células terminalmente diferenciadas.
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Controle da Proliferação Celular Normal e do Crescimento Tecidual
A proliferação celular pode ser estimulada por condições fisiológicas e patológicas. 
A proliferação das células endometriais sob estimulação do estrogênio, durante o ciclo menstrual, e a replicação mediada por hormônio estimulante da tireoide, das células da tireoide, que aumenta a glândula durante a gravidez, são exemplos de proliferação fisiológica.
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Controle da Proliferação Celular Normal e do Crescimento Tecidual
O estímulo patológico pode tornar-se excessivo, criando condições patológicas, tais como a hiperplasia prostática nodular, resultante da estimulação da di-hidrotestosterona e o desenvolvimento de bócio nodular na tireoide como consequência do aumento de níveis séricos do hormônio estimulante da tireoide.
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CÉLULAS-TRONCO
As células-tronco são caracterizadas por suas propriedades de autorrenovação e por sua capacidade de gerar linhagens celulares diferenciadas .
 Para se conseguir essas linhagens, as células-tronco precisam ser mantidas durante a vida do organismo.
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CÉLULAS-TRONCO
Tal manutenção é alcançada através de dois mecanismos: 
 (A) replicação assimétrica obrigatória, na qual em cada divisão da célula-tronco uma das células-filhas retém sua capacidade de autorrenovação, enquanto a outra entra em uma via de diferenciação ;
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CÉLULAS-TRONCO
(B) diferenciação aleatória, na qual uma população de célula-tronco é mantida pelo equilíbrio entre divisões da célula-tronco que geram duas células-tronco autorrenovadoras ou duas células que vão diferenciar-se;
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CÉLULAS-TRONCO
Nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário, as células-tronco, conhecidas como células-tronco embrionárias ou células ES, são pluripotentes, ou seja, podem gerar todos os tecidos do corpo.
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Células-tronco Embrionárias
No início do desenvolvimento embrionário, a massa interna de células do blastocisto contém células-tronco pluripotenciais conhecidas como células-tronco embrionárias (ES). 
As células isoladas do blastocisto podem ser mantidas em cultura como linhagens de células indiferenciadas ou ser induzidas a se diferenciar em linhagens específicas , como as células cardíacas e hepáticas;
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Células-tronco Embrionárias
No futuro, células ES poderão ser usadas para repopular órgãos lesados. 
Células ES capazes de se diferenciar em células pancreáticas produtoras de insulina, células nervosas, células miocárdicas ou hepatócitos têm sido implantadas em animais com diabetes produzido experimentalmente, defeitos neurológicos, infarto do miocárdio e lesão hepática, respectivamente.
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Reprogramação de Células Diferenciadas: Células-tronco Pluripotenciais Induzidas
As células diferenciadas de tecidos adultos podem ser reprogramadas para tornarem-se pluripotentes transferindo-se seus núcleos para um ovócito cujo núcleo foi retirado. 
Os ovócitos implantados em uma mãe de aluguel podem gerar embriões clonados que se desenvolvem em animais completos.
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Reprogramação de Células Diferenciadas: Células-tronco Pluripotenciais Induzidas
Além das questões éticas associadas com essa técnica, a clonagem terapêutica, bem como a reprodutiva, é ineficiente e, com frequência, inexata. 
Uma das principais razões para a inexatidão é a deficiência na metilação da histona nas células ES reprogramadas, que resulta na expressão imprópria de genes.
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Reprogramação de Células Diferenciadas: Células-tronco Pluripotenciais Induzidas
Uma série de experimentos marcantes demonstrou agora que a pluripotência das células-tronco embrionárias de camundongos depende da expressão de quatro fatores de transcrição, Oct3/4, Sox2, c-myc e Klf4.
Enquanto a proteína homeobox Nanog (nomeada, segundo Tir na n'Og, o território Celta dos eternamente jovens) atua impedindo a diferenciação.
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Reprogramação de Células Diferenciadas: Células-tronco Pluripotenciais Induzidas
As células reprogramadas, conhecidas como células iPS, são capazes de gerar células de origem endodérmica,
mesodérmica e ectodérmica. 
Elas têm sido usadas também para salvar camundongos com um modelo de anemia falciforme, provando sua função in vivo mesmo depois de manipulação genética e transplante.
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Reprogramação de Células Diferenciadas: Células-tronco Pluripotenciais Induzidas
As células iPS podem tornar-se uma fonte de células para terapia de células-tronco específicas para o paciente, sem o envolvimento de transferência nuclear para ovócitos . 
Para tornar o sonho do uso de células iPS na medicina humana regenerativa uma realidade (as células iPS têm sido chamadas de células-tronco embrionárias sem embriões), é necessário muito trabalho adicional, que inclui o desenvolvimento de novos métodos para a liberação de genes e a substituição de c-myc e Kfl4, que são oncogene.
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Células-tronco Adultas (Somáticas)
No organismo adulto, as células-tronco encontram-se presentes em tecidos que se dividem continuamente, como a medula óssea, pele e revestimento do trato gastrointestinal.
 Podem, também, estar presentes em órgãos como o fígado, pâncreas e tecido adiposo, nos quais, em condições normais, não produzem ativamente linhagens celulares diferenciadas.
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Células-tronco Adultas (Somáticas)
Na maioria dos tecidos, as células-tronco se dividem muito lentamente, mas existem evidências de que estejam continuamente no ciclo celular do epitélio do intestino delgado. 
 A despeito de sua capacidade proliferativa, as células-tronco somáticas geram células que se dividem rapidamente, conhecidas como células amplificadoras transitórias.
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Células-tronco Adultas (Somáticas)
Essas células perdem a capacidade de autoperpetuação e dão origem a células com potencial de desenvolvimento restrito, conhecidas como células progenitoras. 
Lamentavelmente, os termos célula-tronco e célula progenitora continuam a ser usados alternadamente, apesar do fato de as hierarquias de linhagens celulares terem sido bem definidas apenas para células-tronco hematopoiéticas (HSC).
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Células-tronco Adultas (Somáticas)
Uma alteração na diferenciação de uma célula de um tipo celular para outro é conhecida como transdiferenciação, e a capacidade da célula de se transdiferenciar em diversas linhagens é referida como plasticidade de desenvolvimento.
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Células-tronco na Homeostasia Tecidual
Medula óssea:A medula contém células HSC e células estromais (conhecidas também como células estromais multipotentes, células-tronco mesenquimais ou MSC),Células-tronco hematopoiéticas. 
As HSC geram todas as linhagens celulares do sangue , podem reconstituir a medula óssea após depleção causada por doença ou irradiação e são amplamente utilizadas para tratamento de doenças hematológicas.
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Células-tronco na Homeostasia Tecidual
 O fígado:contém células-tronco/progenitoras nos canais de Hering , a junção entre o sistema de dúctulos biliares e hepatócitos do parênquima . 
As células localizadas nesse nicho podem originar uma população de células precursoras conhecidas como células ovais, as quais são progenitoras bipotenciais, capazes de se diferenciar em hepatócitos e células biliares.
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Células-tronco na Homeostasia Tecidual
Cérebro:A neurogênese a partir de células-tronco neurais (NSC) ocorre em cérebros de roedores adultos e em humanos. 
Portanto, o dogma há tanto tempo estabelecido de que novos neurônios não são gerados no cérebro de mamíferos adultos normais provou ser, agora, incorreto.
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Células-tronco na Homeostasia Tecidual
Pele: As células-tronco estão localizadas em três diferentes áreas da epiderme: no bulbo do folículo piloso, nas áreas interfoliculares da epiderme superficial e nas glândulas sebáceas. 
O bulbo do folículo piloso constitui um nicho para as células-tronco que produzem todas as linhagens celulares do folículo piloso. 
As células-tronco interfoliculares estão dispersas individualmente na epiderme e não estão contidas em nichos.
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Células-tronco na Homeostasia Tecidual
Epitélio intestinal:No intestino delgado, as criptas são estruturas monoclonais derivadas de células-tronco únicas: o vilo é um compartimento diferenciado que contém células de múltiplas criptas . 
As células-tronco das criptas do intestino delgado regeneram a cripta em 3 a 5 dias. 
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Células-tronco na Homeostasia Tecidual
Músculos esquelético e cardíaco: Os miócitos da musculatura esquelética não se dividem, mesmo após lesão; 
o crescimento e a regeneração do músculo esquelético lesado ocorrem através de replicação das células-satélites. 
Essas células, localizadas abaixo da lâmina basal do miócito, constituem um pool de reserva de células-tronco que pode gerar miócitos diferenciados, após a lesão.
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Células-tronco na Homeostasia Tecidual
Córnea: A transparência da córnea depende da integridade do epitélio corneano, o qual é mantido pelas células-tronco do limbo (LSCs). Essas células estão localizadas na junção entre .
O epitélio da córnea e a conjuntiva Condições hereditárias ou adquiridas que resultam na deficiência de LSC e opacidade da córnea podem ser tratadas por transplante do limbo ou enxerto de LSC.
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Ciclo Celular e a Regulação da Replicação Celular
A proliferação celular é um processo estreitamente regulado que envolve um grande número de moléculas e vias inter-relacionadas.
Para compreender como as células proliferam durante a regeneração e reparo, torna-se necessário resumir as principais características do ciclo celular normal e sua regulação.
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Ciclo Celular e a Regulação da Replicação Celular
A replicação das células é estimulada por fatores de crescimento ou por sinalização dos componentes da matriz extracelular, através das integrinas. 
ara alcançar a replicação e divisão do DNA, a célula passa por uma sequência de eventos estreitamente controlados conhecida como ciclo celular.
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Ciclo Celular e a Regulação da Replicação Celular
O ciclo celular consiste nas fases G1 (pré-síntese), S (síntese de DNA), G2 (pré-mitótica) e M (mitótica) As células quiescentes, que não entraram no ciclo celular, estão no estado G0 . 
Cada fase do ciclo celular é dependente de ativação apropriada e finalização da fase anterior, e o ciclo se interrompe no local onde a função de um gene essencial é deficiente.
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Ciclo Celular e a Regulação da Replicação Celular
As células podem entrar em G1 a partir de G0 (células quiescentes) ou após completarem a mitose (células que se dividem continuamente). 
As células quiescentes devem, primeiramente, passar pela transição de G0 para G1, a primeira etapa de decisão, que funciona como uma entrada para o ciclo celular.
 Essa transição envolve a ativação transcricional de um grande conjunto de genes, que inclui proto-oncogenes e genes necessários para a síntese de ribossomos e translação da proteína.
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Ciclo Celular e a Regulação da Replicação Celular
As células em G 1 progridem através do ciclo e alcançam um estágio crítico na transição G1/S, conhecida como ponto de restrição, uma etapa de limitação da velocidade para a replicação . 
Passando por esse ponto de restrição, as células normais tornam-se irreversivelmente comprometidas com a replicação do DNA.
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Ciclo Celular e a Regulação da Replicação Celular
A progressão através
do ciclo celular, particularmente na transição G1/S, é estreitamente regulada por proteínas chamadas ciclinas e enzimas associadas chamadas cinases ciclina-dependentes (CDK). 
As CDK adquirem atividade catalítica quando se ligam e formam complexos com as ciclinas. 
As CDK ativadas nesses complexos direcionam o ciclo celular através de fosforilação de proteínas que são críticas para as transições do ciclo celular.
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Fatores de Crescimento
A proliferação de muitos tipos celulares é orientada por polipeptídeos conhecidos como fatores decrescimento. 
Esses fatores, os quais podem ter múltiplos ou restritos alvos celulares, podem, também, promover a sobrevida celular, locomoção, contratilidade, diferenciação e angiogênese, atividades tão importantes quanto seus efeitos promotores de crescimento.
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Fatores de Crescimento
Todos os fatores de crescimento agem como ligantes que se ligam a receptores específicos, os quais liberam sinais para as células-alvo.
Esses sinais estimulam a transcrição de genes que podem estar silenciosos nas células em repouso, incluindo os genes que controlam a entrada e progressão do ciclo celular.
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Fatores de Crescimento
Fator de Crescimento do Hepatócito (HGF): O HGF foi originariamente isolado de plaquetas e soro.
 Estudos subsequentes demonstraram que ele é idêntico ao fator de crescimento previamente isolado de fibroblastos, conhecido como fator dispersante. 
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Fatores de Crescimento
Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF): O PDGF é uma família de várias proteínas estreitamente relacionadas, cada uma consistindo em duas cadeias. 
Três isoformas do PDGF (AA, AB e BB) são secretadas como moléculas biologicamente ativas.
 As isoformas mais recentemente identificadas, PDGF-CC e PDGF-DD, requerem clivagem proteolítica extracelular para liberar o fator de crescimento ativo. 
 Todas as isoformas do PDGF exercem seus efeitos através da ligação a dois receptores de superfícies celulares, designados PDGFR-α e -β, que possuem diferentes especificidades ligantes.
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Fatores de Crescimento
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF): Os VEGF constituem uma família de proteínas homodiméricas que incluem VEGF-A (referida sempre como VEGF), VEGF-B, VEGFC, VEGF-D e PIGF (fator de crescimento placentário).
 O VEGF é um potente indutor da formação de vasos sanguíneos no inicio do desenvolvimento (vasculogênese) e exerce um papel central no crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) em adultos .
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Fatores de Crescimento
Fator de Crescimento dos Fibroblastos (FGF):Esta é uma família de fatores de crescimento contendo mais de 20 membros, dos quais o FGF ácido (aFGF ou FGF-1) e o FGF básico (bFGF ou FGF-2) são os mais bem caracterizados. 
Os FGF produzem sinais de transdução através de quatro receptores tirosina-cinases (FGFR 1-4). 
O FGF-1 liga-se a todos os receptores; o FGF-7 é conhecido como fator de crescimento de ceratinócitos ou KGF.
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Fatores de Crescimento
O desenvolvimento e de outros processos, através de várias funções: 
Reparo de feridas: O FGF-2 e o KGF (FGF-7) contribuem para a reepitelização de feridas da pele.
Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese): O FGF-2, em particular, tem a capacidade de induzir a formação de novos vasos sanguíneos (discutido adiante).
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Fatores de Crescimento
Hematopoiese: Os FGF foram implicados na diferenciação de linhagens específicas de células sanguíneas e no desenvolvimento do estroma da medula óssea.
Desenvolvimento: Os FGF desempenham um papel no desenvolvimento da musculatura esquelética e cardíaca, na maturação pulmonar e na diferenciação do fígado a partir de células endodérmicas.
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Fatores de Crescimento
Fator de Crescimento Transformador-β (TGF-β) e Fatores de Crescimento Relacionados: O TGF-β pertence a uma superfamília de cerca de 30 membros que inclui três isoformas do TGF-β (TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3) .
Fatores com funções tão amplas como proteínas morfogenéticas do osso, ativinas, inibinas e substancia inibidora mülleriana.
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Fatores de Crescimento
Citocinas :têm importantes funções como mediadores da inflamação e das respostas imunes . 
Algumas dessas proteínas podem ser consideradas como fatores de crescimento por possuírem atividades de promoção do crescimento para uma variedade de células. 
O fator de necrose tumoral (TNF) e IL-1 participam das reações de cura de feridas (Tabela 3-1 ) e o TNF e IL-6 estão envolvidos no início da regeneração hepática.
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Mecanismos de Sinalização no Crescimento Celular
O processo de transdução de sinal mediada por receptor, que é ativado pela ligação de ligantes, como fatores de crescimento e citocinas, a receptores específicos.
Diferentes classes de moléculas receptoras e vias iniciam uma cascata de eventos pela qual a ativação do receptor leva à expressão de genes específicos. 
Aqui, focamos as vias bioquímicas e a regulação transcricional que modulam a atividade do fator de crescimento.
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Mecanismos de Sinalização no Crescimento Celular
Conforme a origem do ligante e a localização de seus receptores (i. e., na mesma célula, em células adjacentes ou em células distantes), podemos distinguir três modos gerais de sinalização, denominadas autócrina, parácrina e endócrina.
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Mecanismos de Sinalização no Crescimento Celular
Sinalização autócrina: As células respondem às moléculas de sinalização que elas próprias secretam, estabelecendo, assim, um alça autócrina. 
A regulação autócrina do crescimento desempenha um papel na regeneração hepática e na proliferação de linfócitos estimulados por antígenos. 
As células tumorais frequentemente produzem quantidades excessivas de fatores de crescimento e seus receptores, estimulando, assim, sua própria proliferação através da alça autócrina.
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Mecanismos de Sinalização no Crescimento Celular
Sinalização parácrina: Um tipo celular produz o ligante que age em células-alvo adjacentes que expressam o receptor apropriado. 
A estimulação parácrina é comum no reparo de feridas de tecido conjuntivo, em que um fator produzido por um tipo celular (p. ex., macrófago) exerce seu efeito de crescimento sobre células adjacentes (p. ex., fibroblasto).
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Mecanismos de Sinalização no Crescimento Celular
Sinalização endócrina: Os hormônios sintetizados por células de órgãos endócrinos atuam sobre células-alvo distantes de seu local de síntese, sendo geralmente transportados pelo sangue. 
Os fatores de crescimento podem, também, circular e atuar em locais distantes, como no caso do HGF.
 Várias citocinas, como as associadas aos aspectos sistêmicos da inflamação , atuam também como agentes endócrinos.
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
A adesão de um ligante ao seu receptor desencadeia uma série de eventos pelos quais os sinais extracelulares são transduzidos na célula, resultando em alterações na expressão do gene.
Embora moléculas receptoras individuais possam transduzir alguns sinais após adesão ao ligante, a sinalização envolve, tipicamente, o agrupamento de duas ou mais moléculas receptoras pelo ligante.
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
Receptores
com atividade intrínseca de tirosina-cinase. 
Os ligantes para receptores com atividade de tirosina-cinase incluem a maioria dos fatores de crescimento, como EGF, TGF- α, HGF, PDGF, VEGF, FGF, o ligante c-KIT e a insulina. 
Os receptores pertencentes a esta família possuem um domínio extracelular de ligação ao ligante, uma região transmembrana e uma cauda citoplasmática que tem atividade intrínseca de tirosina-cinase.
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
Receptores sem atividade intrínseca de tirosina-cinase que recrutam cinases. 
Os ligantes para esses receptores incluem muitas citocinas, como IL-2, IL-3 e outras interleucinas; os interferons-α, -β e -γ; a eritropoietina; 
o fator estimulador de colônia de granulócitos; o hormônio do crescimento e a prolactina. 
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
Esses receptores transmitem sinais extracelulares para o núcleo por ativação dos membros da família de proteínas JAK (Janus cinase) . 
As JAK ligam os receptores aos fatores de transcrição citoplasmáticos chamados STAT(transdutores de sinais e ativadores de transcrição) ativando-os, os quais são lançados diretamente no núcleo, ativando a transcrição do gene.
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
Receptores acoplados à proteína G: Esses receptores transmitem sinais para dentro da célula através de proteínas triméricas de ligação ao GTP (proteínas G). 
Eles contêm sete α-hélices transmembrana e constituem a maior família de receptores de membrana plasmática, com receptores não odorantes acoplados à proteína G sendo responsáveis por 1% do genoma humano. 
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
Receptores acoplados à proteína G: Um grande número de ligantes sinaliza através deste tipo de receptor, incluindo as quimiocinas, a vasopressina, a serotonina, a histamina, a epinefrina e a norepinefrina, a calcitonina, o glucagon, o hormônio paratireoideo, a corticotrofina e a rodopsina. 
Um número enorme de drogas farmacêuticas comuns tem como alvo esses receptores.
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
Receptores de hormônios esteroides:Esses receptores geralmente estão localizados no núcleo e agem como fatores de transcrição dependentes de ligantes. 
Os ligantes se difundem através da membrana celular e se ligam aos receptores inativos, provocando sua ativação.
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Receptores e Vias de Transdução de Sinal
Receptores de hormônios esteroides: O receptor ativado, então, se liga a sequências específicas do DNA conhecidas como elementos de resposta hormonal no interior de genes-alvo, ou pode ligar-se a outros fatores de transcrição.
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Fatores de Transcrição
Vários sistemas de transdução de sinais usados pelos fatores de crescimento transferem a informação para o núcleo e modulam a transcrição do gene através da atividade dos fatores de transcrição.
Dentre os fatores de transcrição que regulam a proliferação celular estão os produtos de vários genes promotores de crescimento, como o c-MYC e c-JUN e genes que inibem o ciclo celular, como o p53. 
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Fatores de Transcrição
Os fatores de transcrição exibem uma estrutura modular e contém domínios para ligação do DNA e para regulação transcricional. 
Os fatores de crescimento induzem a síntese ou a atividade dos fatores de transcrição. 
Os eventos celulares que requerem respostas rápidas não dependem de novas sínteses de fatores de transcrição, mas de modificações pós-transducionais que levam à sua ativação.
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Fatores de Transcrição
Essas modificações incluem :
(a) heterodimerização, como, por exemplo, a dimerização de produtos dos proto-oncogenes c-FOS e c-JUN para formar o fator de transcrição ativador de proteína-1 (AP-1), o qual é ativado pelas vias de sinalização MAP cinase. 
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Fatores de Transcrição
Essas modificações incluem :
(b) fosforilação, como para as STAT na via JAK/STAT.
(c) liberação da inibição, permitindo a migração para o núcleo, como para NF- κB e (d) liberação das membranas por clivagem proteolítica, como para os receptores Notch 
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Mecanismos de Regeneração dos Tecidos e Órgãos
Nesta seção, escolhemos o fígado para ilustrar os mecanismos de regeneração, porque este órgão tem sido estudado em detalhes e possui aspectos clínicos e biológicos importantes. 
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Mecanismos de Regeneração dos Tecidos e Órgãos
Mesmo assim, esse processo não é uma verdadeira regeneração, porque a ressecção do tecido não provoca um novo crescimento do fígado, mas, em vez disso, desencadeia um processo de hiperplasia compensatória nas partes restantes do órgão.
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Mecanismos de Regeneração dos Tecidos e Órgãos
Outros órgãos, incluindo rim, pâncreas, glândulas adrenais, tireoide e pulmões de animais muito jovens também são capazes de exibir crescimento compensatório, embora de forma menos dramática que o fígado.
 Como novos néfrons não podem ser gerados no rim adulto, o crescimento do rim contralateral, após nefrectomia unilateral, envolve hipertrofia dos néfrons e alguma replicação das células dos túbulos proximais. 
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Mecanismos de Regeneração dos Tecidos e Órgãos
O pâncreas tem uma capacidade limitada de regenerar seus componentes exócrinos e ilhotas.
A regeneração das células betapancreáticas envolve a replicação das células beta, a transdiferenciação das células ductais . 
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Mecanismos de Regeneração dos Tecidos e Órgãos
A diferenciação das supostas células-tronco que expressam os fatores de transcrição Oct4 e Sox2 Recentemente, células pancreáticas exócrinas foram reprogramadas em células β secretoras de insulina.
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Regeneração Hepática
O fígado humano possui uma notável capacidade de regenerar-se, como demonstrado por seu crescimento após hepatectomia parcial, que pode ser realizada para a ressecção de um tumor ou para um transplante hepático de doador vivo.
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Regeneração Hepática
Em humanos, a ressecção de aproximadamente 60% do fígado de doadores vivos resulta na duplicação do fígado remanescente em torno de 1 mês. 
As partes do fígado que permanecem após hepatectomia parcial constituem um “minifígado” intacto, que se expande rapidamente, alcançando a massa do fígado original .
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Regeneração Hepática
A restauração da massa hepática é alcançada sem que haja um novo crescimento dos lobos que foram retirados na cirurgia. 
Em vez disso, o crescimento ocorre por aumento dos lobos que restaram após a cirurgia, um processo conhecido como crescimento compensatório ou hiperplasia compensatória. 
Em humanos e roedores, o ponto final da regeneração hepática após hepatectomia parcial é a restituição da massa funcional em vez de reconstituição da forma original.
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Regeneração Hepática
Hepatócitos individuais replicam-se uma ou duas vezes durante a regeneração e retornam, então, ao estado quiescente em uma sequência de eventos estreitamente regulada, mas os mecanismos de pausa do crescimento não foram estabelecidos. 
Os inibidores do crescimento, como o TGF-β e as ativinas, podem estar envolvidos no término da replicação dos hepatócitos, mas
seu modo de ação não está esclarecido.
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Regeneração Hepática
As células-tronco ou progenitoras intra-hepáticas não exercem papel no crescimento compensatório que ocorre após hepatectomia parcial, e não há evidencia de geração de hepatócitos a partir de células derivadas da medula óssea durante este processo.
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
A regeneração e o reparo dos tecidos dependem não somente da atividade de fatores solúveis, mas também das interações entre as células e os componentes da matriz extracelular (MEC).
 A MEC regula o crescimento, a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior.
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
A MEC está em constante remodelamento e sua síntese e degradação acompanham a morfogênese, a regeneração, a cura de feridas, os processos fibróticos crônicos, a invasão e a metástase de tumores. 
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso, mas ela faz muito mais do que apenas preencher os espaços entre as células para manter a estrutura do tecido.
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
Suporte mecânico: para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular.
Controle do crescimento celular: Os componentes da MEC podem regular a proliferação celular sinalizando através de receptores celulares da família das integrinas.
Manutenção da diferenciação celular: O tipo de proteína da MEC pode influenciar o grau de diferenciação das células nos tecidos, atuando também via integrinas de superfície celular.
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
Arcabouço para renovação tecidual: A manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana basal ou um arcabouço de estroma. A integridade da membrana basal ou do estroma de células parenquimatosas é essencial para a regeneração organizada dos tecidos. 
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
É particularmente notável que, embora células lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, a lesão a esses tecidos resulta na restituição da estrutura normal apenas se a MEC não for lesada.
O rompimento dessas estruturas leva à deposição de colágeno e à formação de cicatriz.
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
Estabelecimento de microambientes teciduais:A membrana basal funciona como um limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim.
Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras: Por exemplo, fatores de crescimento, como FGF e HGF, são secretados e armazenados na MEC, em alguns tecidos. Isto permite a rápida difusão de fatores de crescimento após lesão local ou durante a regeneração.
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Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz
A MEC é composta por três grupos de macromoléculas: proteínas estruturais fibrosas, como os colágenos e as elastinas que promovem resistência à tensão e retração; 
glicoproteínas adesivas, que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células; e proteoglicanos e hialuronan, que fornecem elasticidade e lubrificação.
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Colágeno
O colágeno é a proteína mais comum no mundo animal, constituindo o arcabouço extracelular para todos os organismos multicelulares.
 Sem o colágeno, o ser humano seria reduzido a um aglomerado de células, semelhante ao “Blob” (o “horror gelatinoso do espaço” famoso, em filme da década de 1950), interconectado por alguns neurônios. 
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Colágeno
Cada colágeno é composto de três cadeias que formam um trímero na forma de hélice tripla. 
O polipeptídeo é caracterizado por uma sequência que se repete, na qual a glicina está na terceira posição (Gly -X-Y, em que X e Y podem ser qualquer outro aminoácido que não cisteína ou triptofano) e contém os aminoácidos especializados 4- hidroxiprolina e hidroxilisina.
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Colágeno
Os resíduos de prolina na posição Y são hidroxilados para produzir hidroxiprolina, que estabiliza a hélice tripla. 
Os tipos I, II, III, V e XI são os colágenos fibrilares, nos quais o domínio da tripla hélice é ininterrupto por mais de 1.000 resíduos; essas proteínas são encontradas nas estruturas fibrilares extracelulares.
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Colágeno
Os colágenos tipo IV possuem domínios longos da tripla hélice, porém interrompidos, e formam bainhas em vez de fibrilas, constituindo os principais componentes da membrana basal, em associação com a laminina. 
Um outro colágeno com domínio de tripla hélice longo e interrompido (tipo VII) forma as fibrilas de ancoragem entre algumas estruturas epiteliais e mesenquimais, como na epiderme e derme
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Colágeno
Os RNA mensageiros transcritos dos genes para colágeno fibrilar são traduzidos em cadeias prépró- α que se arranjam, de maneira tipo-específica, em trímeros. 
A hidroxilação dos resíduos de prolina e lisina e a glicosilação da lisina ocorrem durante a tradução. Três cadeias de um determinado tipo de colágeno arranjam-se para formar uma hélice tripla.
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Colágeno
O prócolágeno é secretado da célula e clivado por proteases, formando a unidade básica das fibrilas. 
A formação da fibrila colágena está associada à oxidação dos resíduos de lisina e hidroxilisina por uma enzima extracelular, a lisil-oxidase. 
Este processo resulta em ligações cruzadas entre cadeias de moléculas adjacentes, estabilizando o arranjo e sendo o principal fator contribuinte para a resistência à tensão do colágeno.
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Elastina, Fibrilina e Fibras Elásticas
Tecidos como os vasos sanguíneos, a pele, o útero e o pulmão necessitam de elasticidade para suas funções. 
As proteínas da família dos colágenos fornecem resistência à tensão, mas a habilidade desses tecidos para expandir e retrair (flexibilidade) depende das fibras elásticas.
Essas fibras podem sofrer estiramento e, em seguida, retornar ao seu tamanho original após liberação da tensão.
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Elastina, Fibrilina e Fibras Elásticas
Morfologicamente, as fibras elásticas consistem em um eixo central feito de elastina, circundado por uma rede periférica de microfibrilas.
Quantidades substanciais de elastina são encontradas nas paredes dos vasos sanguíneos de grande calibre, como a aorta, assim como no útero, na pele e nos ligamentos. 
A rede microfibrilar periférica que circunda o eixo consiste, em grande parte, em fibrilina, uma glicoproteína secretada de 350 kD, que se associa a ela própria ou com outros componentes da MEC.
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Elastina, Fibrilina e Fibras Elásticas
As microfibrilas atuam, em parte, como arcabouço para a deposição de elastina e para o arranjo das fibras elásticas. 
Elas também influenciam a disponibilidade do TGF-β ativo na MEC. 
Como já mencionado, defeitos hereditários na fibrilina resultam na formação de fibras elásticas anormais, como na síndrome de Marfan, manifestada por alterações no sistema cardiovascular (dissecção da aorta) e no esqueleto.
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Proteínas de Adesão Celular
A maioria das proteínas de adesão, também
chamadas de CAM (moléculas de adesão celular)pode ser classificada em quatro principais famílias: CAM da família das imunoglobulinas, caderinas, integrinas e selectinas. Essas proteínas atuam como receptores transmembrana, mas, algumas vezes, são armazenadas no citoplasma.
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Proteínas de Adesão Celular
Como receptores, as CAM podem ligar-se a moléculas semelhantes ou diferentes em outras células, promovendo interação entre célulassemelhantes (interação homotípica) ou entre tipos celulares diferentes (interação heterotípica).
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Proteínas de Adesão Celular
As integrinas se ligam a proteínas da MEC, como a fibronectina, a laminina e osteopontina, promovendo uma conexão entre células e MEC, bem como a proteínas adesivas em outras células, estabelecendo o contato célula-célula. 
A fibronectina é uma proteína grande que se liga a muitas moléculas, como o colágeno, a fibrina, os proteoglicanos e receptores de superfície celular, Consiste em duas cadeias glicoproteicas, ligadas por pontes de dissulfeto. 
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Proteínas de Adesão Celular
O RNA mensageiro da fibronectina tem duas formas de junção, dando origem à fibronectina tecidual e à fibronectina plasmática. 
A forma plasmática se liga à fibrina, auxiliando na estabilização do coágulo que preenche as lacunas criadas por feridas e atua como substrato para deposição de MEC e formação de matriz provisória durante a cura de feridas. 
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Proteínas de Adesão Celular
A laminina é a glicoproteína mais abundante na membrana basal e possui domínios de ligação para a MEC e para os receptores de superfície celular. 
Na membrana basal, polímeros de laminina e colágeno tipo IV formam redes estreitamente ligadas.
A laminina pode, também, mediar a adesão de células aos substratos de tecido conjuntivo.
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Proteínas de Adesão Celular
As caderinas e integrinas ligam a superfície celular ao citoesqueleto através da ligação a actina e filamentos intermediários. 
Essas ligações, particularmente para as integrinas, fornecem um mecanismo para a transmissão de força mecânica e para ativação de vias intracelulares de transdução de sinais que respondem a essas forças.
A união do ligante às integrinas causa o agrupamento dos receptores na membrana celular e formação de complexos de adesão focal.
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Proteínas de Adesão Celular
As proteínas de citoesqueleto de colocalização com as integrinas, nos complexos de adesão focal, incluem a talina, a vinculina e a paxilina. 
Os complexos integrina-citoesqueleto funcionam como receptores ativados e desencadeiam um número de vias de sinais de transdução, incluindo a MAP cinase, a PKC e vias PI3k, que são também ativadas por fatores de crescimento. 
Não existe apenas uma sobreposição entre integrinas e receptores de fatores de crescimento, mas uma interação entre eles que transmite sinais ambientais para a célula que regulam a proliferação, a apoptose e a diferenciação.
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
Os GAGs constituem o terceiro tipo de componente da MEC, além das proteínas estruturais fibrosas e das proteínas de adesão celular. 
Os GAGs consistem em longos polímeros repetidos de dissacarídeos específicos. 
os GAGs estão ligados a uma proteína central, formando moléculas chamadas proteoglicanos.
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
Os proteoglicanos são notáveis em sua diversidade.
 A MEC contém, na maioria dos locais, várias proteínas centrais diferentes, cada uma delas contendo GAGs diferentes. 
Os proteoglicanos foram descritos originariamente como substancia fundamental ou mucopolissacarídeos, cuja principal função era organizar a MEC, mas reconhece-se agora que essas moléculas possuem diversos papéis na regulação da estrutura e permeabilidade do tecido conjuntivo .
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
Há quatro famílias estruturalmente distintas de GAGs: heparan-sulfato, condroitina/dermatansulfato, queratan-sulfato e hialuronan (AH). 
As primeiras três famílias são sintetizadas no retículo endoplasmático granular e arranjadas no aparelho de Golgi como proteoglicanos. 
Em contraste, o AH é produzido na membrana plasmática por enzimas chamadas hialuronan-sintases e não está ligado a uma proteína central.
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
O AH é um polissacarídeo da família das GAGs, encontrado na matriz de muitos tecidos, sendo abundante nas valvas cardíacas, na pele e nos tecidos esqueléticos, no líquido sinovial, no humor vítreo do olho e no cordão umbilical.
É uma molécula enorme, constituída por numerosas repetições de um único dissacarídeo distendido de uma extremidade a outra.
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
O AH se liga a uma grande quantidade de água (cerca de 1.000 vezes o seu próprio peso), formando um gel hidratado viscoso que confere ao tecido conjuntivo a capacidade de resistir às forças de compressão.
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
O AH ajuda a proporcionar elasticidade e lubrificação a muitos tipos de tecido conjuntivo, notavelmente o da cartilagem das articulações. Sua concentração aumenta nas doenças inflamatórias, como artrite reumatoide, esclerodermia, psoríase e osteoartrite.
Enzimas denominadas hialuronidases fragmentam o AH em moléculas de peso molecular mais baixo (LMW HA) que possuem funções diferentes da molécula original.
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
A LMW HA produzida pelas células endoteliais se liga ao receptor CD44 nos leucócitos, promovendo o recrutamento dos leucócitos para os locais de inflamação. 
Além disso, as moléculas LMW HA estimulam a produção de citocinas e quimiocinas inflamatórias pelos leucócitos recrutados aos locais de lesão.
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Glicosaminoglicanos (GAGs) e Proteoglicanos
O processo de recrutamento dos leucócitos e a produção de moléculas pró-inflamatórias pelas LMW HA são estreitamente regulados; essas atividades são benéficas quando de curta duração, mas sua persistência leva à inflamação prolongada.
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Cura por Reparo, Formação de Cicatriz e Fibrose
Quando a lesão ao tecido é grave ou crônica e resulta em lesão das células parenquimatosas e do arcabouço de estroma, a cura não pode ser efetuada por regeneração.
 Sob estas condições, o principal processo de cura ocorre por deposição de colágeno e outros elementos da MEC, promovendo a formação de uma cicatriz.
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Cura por Reparo, Formação de Cicatriz e Fibrose
Ao contrário da regeneração, que envolve a restituição dos componentes teciduais, o reparo é uma resposta fibroproliferativa que “remenda”, em vez de restaurar o tecido. 
O termo cicatriz é mais frequentemente associado à cura de feridas na pele, porém é usado também para descrever a substituição de células parenquimatosas de qualquer órgão, por colágeno, como ocorre no coração após infarto do miocárdio.
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Cura por Reparo, Formação de Cicatriz e Fibrose
O reparo pela deposição de tecido conjuntivo inclui as seguintes características básicas:
Inflamação.
Angiogênese.
Migração e proliferação de fibroblastos.
Formação de cicatriz.
Remodelamento do tecido conjuntivo.
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Cura por Reparo, Formação
de Cicatriz e Fibrose
É suficiente dizer aqui que, sem considerar o local, a reação inflamatória induzida pela lesão contém a lesão, remove o tecido lesado e promove a deposição de componentes da MEC na área da lesão, ao mesmo tempo em que a angiogênese é estimulada.
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Cura por Reparo, Formação de Cicatriz e Fibrose
Contudo, se a lesão persiste, a inflamação torna-se crônica, levando a uma excessiva deposição de tecido conjuntivo conhecida como fibrose. Na maioria dos processos de cura, ocorre uma combinação de regeneração e reparo. As relativas contribuições do reparo e da regeneração são influenciadas por: 
(1) capacidade proliferativa das células do tecido; 
(2) integridade da matriz extracelular
 (3) resolução ou cronicidade da lesão e da inflamação.
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Mecanismos da Angiogênese
A angiogênese é um processo fundamental que afeta reações fisiológicas (p. ex., cura de feridas, regeneração, vascularização de tecidos isquêmicos e menstruação) e processos patológicos, como o desenvolvimento de tumores e metástase, retinopatia diabética e inflamação crônica. 
Por isso, grandes esforços têm sido feitos para se compreender os mecanismos da angiogênese e para desenvolver agentes que possuam atividades próou antiangiogênicas.
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Mecanismos da Angiogênese
Sabemos, agora, que os vasos sanguíneos são formados durante o desenvolvimento embrionário através da vasculogênese, na qual uma rede vascular primitiva é estabelecida a partir de células precursoras endoteliais (angioblastos), ou a partir de células precursoras hemopoiéticas/endoteliais, chamadas de hemangioblastos. 
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Mecanismos da Angiogênese
Em adultos, a formação de vasos sanguíneos, conhecida como angiogênese ou neovascularização, envolve a ramificação e extensão de vasos preexistentes, mas pode ocorrer também por recrutamento de células progenitoras endoteliais (EPC) da medula óssea.
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Mecanismos da Angiogênese
Vasodilatação em resposta ao óxido nítrico e aumento da permeabilidade dos vasos preexistentes induzido pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). 
Degradação proteolítica da membrana basal do vaso original pelas metaloproteinases de matriz (MMP) e rompimento do contato célula-célula entre células endoteliais pelo ativador do plasminogênio. 
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Mecanismos da Angiogênese
Migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico. 
Proliferação de células endoteliais, logo atrás da frente de células migratórias. 
Maturação das células endoteliais, que inclui inibição do crescimento e remodelagem em tubos capilares.
Recrutamento de células periendoteliais (pericitos e células musculares lisas vasculares) para formar o vaso maduro.
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Mecanismos da Angiogênese
Angiogênese a partir de Células Precursoras Endoteliais (EPC). As EPC podem ser recrutadas da medula óssea para os tecidos e iniciar a angiogênese . A natureza do mecanismo da migração é incerta. 
Essas células expressam alguns marcadores de células-tronco hematopoiéticas, bem como VEGFR-2 e caderina-endotelial vascular (caderina-VE). 
As EPC contribuem para a reendotelização de implantes vasculares e a neovascularização de órgãos isquêmicos, feridas cutâneas e tumores.
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Fatores de Crescimento e Receptores Envolvidos na Angiogênese
Apesar da diversidade de fatores que participam da angiogênese, o VEGF é o fator de crescimento mais importante nos tecidos adultos que sofrem angiogênese fisiológica (p. ex., a proliferação do endométrio), assim como a angiogênese que ocorre na inflamação crônica, na cura de feridas, nos tumores e na retinopatia diabética.
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Fatores de Crescimento e Receptores Envolvidos na Angiogênese
Como mencionado anteriormente, o VEGF é secretado por muitas células mesenquimais e do estroma. Dentre os vários receptores para o VEGF, o VEGFR-2, um receptor tirosina-cinase, é o mais importante na angiogênese. 
Este receptor é expresso por células endoteliais e seus precursores, bem como por outros tipos celulares e por muitas células tumorais. 
O VEGF, ou mais especificamente, suas isoformas circulantes VEGF121 e VEGF165, sinalizam através do VEGFR-2 (conhecido também como KDR em humanos e flk-1 em camundongos).
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Fatores Locais e Sistêmicos que Influenciam a Cura de Feridas
O estado metabólico pode alterar a cura de feridas, Por exemplo, o diabetes melito está associado ao atraso da cicatrização, como consequência de microangiopatia, característica frequente desta doença.
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Referências 
1. Goss, RJ, Regeneration versus repair, In: (Editors: Cohen, IK; Diegelman, RF; Lindblad, W J ) Wound Healing: Biochemical and Clinical Aspects (1992) WB Saunders, Philadelphia, p. 20. 
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Referências 
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