SÍNDROME NEFRÓTICA eu

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SÍNDROME NEFRÓTICA – Dra. Alba Brandão
É um conjunto de sinais e sintomas e achados laboratoriais que se desenvolvem quando, por alguma razão, ocorre aumento patológico exagerado da permeabilidade dos gromérulos às proteínas, levando à uma proteinúria maciça. 
Proteinuria maciça define, isoladamente, síndrome nefrótica 
Perda de proteína na urina ocorre pelo aumento da permeabilidade dos glomérulos por algum fator etiológico.
Tríade Clássica:
Proteinuria maciça > 3,5g em 24h em adulto e 50mg/kg/dia em cça
Se pct com proteinuria subnefrótica ou não-nefrótica = até 3g biopsia + investigação p outras causas
Hipoalbuminemia 
Edema anasarca = Edema + Serosite (Ascite, Derrame pleural, Derrame percartico, hidrocele)
Associado à:
Hiperlipidemia/lipidúria – dislipidemia
Achado no EAS de cor de ac. Graxos
Mecanismo de Retenção das proteínas 
O glomérulo tem as células epiteliais, que possui duas barreiras: mecânica e elétrica.
A barreira mecânica é o tamanho dos poros e a elétrica é a carga. 
O epitélio e a proteína possuem cargas negativas
 Barreira epitelial íntegra não filtra proteína, pois se repelem as cargas. 
Quando há lesão, há tanto aumento dos poros quanto perda da carga elétrica da barreira glomerular, escapando proteína para os polos urinários. 
Estados de deficiência de proteica
 Perda de albumina na urina edema, ascite, derrame pleural, dislipidemia, perda de antitrombina III Pcts portadores de Sd. Nefrotica tem tendência a ter trombose.
Perda de fator B ou sistema alternado do complemento, o que desfavorece opsonização bacteriana (permitiria menos infecção). 
Pct nefrotico com hipotireoidismo redução do T3 e T4 pela diminuição da globulina ligadora da tireotoxina
Deficiência de cobre pela perda de ceruloplasmina 
Perda de IgG aumento de infecções 
Diminuição da Lecitina colesterol-aciltransferase hiperlipidemia 
Fisiopatogenia – teorias da formação do edema 
Underfiling – desidratado (devido a diminuição do volume arterial efetivo): Proteinúria maciça hipoalbuminemia diminuição da pressão oncótica diminuição do volume plasmático efetivo diminuição do vol. Arterial efetivo desidratado Ativação do SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA + SN Simpático + ADH (vasopressina) Retenção de SODIO E AGUA EDEMA OSMÓTICO
Overfiling – Teoria da sobrecarga
Retenção primária renal de SÓDIO de etiologia desconhecida Aumento do volume plasmático arterial Hipoalbuminemia EDEMA PRESSÓRICO
Quando estamos diante de um paciente com S. Nefrótico essas duas terorias podem estar superpostas, não conseguimos saber se ele esta desidratado, normovolêmico ou hipervolêmico. 
Hiperlipidemia – não vai entrar em detalhes
Sintese hepática aumentada, aumentando VLDL, IDL, LDL
Diminuição da atividade lecitina-colesterol-acetiltransferase responsável pelo HDL remoção do colesterol hepático prejudicada aumento da aterogenicidade
Pct sujeito a dislipidemia (^ de colesterol e triglicerídeo), maior tendência aterogenicidade e trombose
Disturbio da hemostasia 
Tendência à trombose por 
Diminuição da antitrombina III
Aumento do fibrinogênio, do fator 8 e da proteína C e S 
Complicação Tromboembólica
Trombose veia renal É a complição mais comum e mais presente na glomérulonefrite membranosa
Tromboembolismo pulmonar
Trombos
 V. cava
aa. Axilar
V. Iliaca
VD e embolismo pulmonar maciço
aa. periférica por necrose isquêmica 
aa. Coronariana
Trombose de veia renal e Membros inferiores locais mais comuns
O tratamento para paciente com S. Nefrótica e com trombose é Clexane em dose terapêutica 12/12h e ASS 100mg 1x/dia.
Quando devemos suspeitar de trombose da veia renal (Falou que cai muito em prova de residência)
Hematúria macroscópica
Mudanças no padrão de proteinúria (fica mais nefrotico)
Redução inexplicada do débito urinário (podendo evoluir com anúria)
Assimetria do tamanho e/ou função dos rins
Varicocele do lado esquerdonos homens
DOENÇAS
Glomerulopatias Primárias que cursam com Sd. Nefrótica (ela falou que tem que saber, é questão de PROVA)
Patologias que acometem o glomérulo, ou seja, que acomete alguma das membranas da barreira de filtração do glomérulo.
1. Doença de lesão mínima (DLM)
2. Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)
3. Glomerulopatia membranosa (glomerulonefrite por lesão mínima)
4. Glomerulonefrite membrano-proliferativa 
Glomerulopatias Secundárias – associadas a:
Diabete, lupus eritematoso sistêmico, hepatite C/B, SIDA, sífilis, drogas, amiloidose, neoplasias
Na investigação de todo paciente nefrotico, para o medico dizer que ele tem uma doença primaria é necessário solicitar toda a sorologia. 
PEDIR: complemento (C3, C4, Ch50), FAN anti-DNA, sorologias para Hepatites B e C, sorologia para mononucleose, toxoplasmose ,citomegalovírus, HIV, VDRL, screening neoplasias em pacientes acima de 50 anos, glicemia e hemoglobina glicada.
Questão de PROVA: Qual exame para diagnostico definitivo de doença glomerular excluindo as lesões secundárias? Biopsia Renal (histopatológico)
Epidemiologia
Predominante nas faixas etárias;
Infância – DLM > GESF > Outras glomerulopatias
Adultos Jovens– GESF > Membranosa
Idosos – Membranosos
DOENÇA POR LESÃO MINIMA (DLM) (NEFROPATIA POR LESÃO MÍNIMA E NEFROSE LIPOIDE)
É responsável 80% síndrome nefrótica em crianças e 20% em adultos
1-6 anos e 70% sexo masculina
Na bipsia renal o histopatológico normal, só tem alterações na microscopia eletrônica. Única alteração era a presença de depósitos lipídicos nas células dos túbulos proximais
Patogenia – hipóteses:
Perda da carga negativa da barreira glomerular, originando um tipo seletivo de proteinúria. Perda da barreira elétrica de carga. Perde principalmente albumina pois ela tem carga negativa. 
Reincidência sugere a presença de um fator circulante que neutraliza a carga negativa glomerular. 
Doença de linfócitos T – secretam alguma citocina que age sobre os podócitos, inibindo a síntese dos poliânicos responsáveis pela barreira de carga.
A apresentação clínica clássica
Sem hipertensão arterial ou hematúria
 Com função renal conservada
 Podendo ser precedida por infecção inespecífica de vias aéreas ou por infecção viral. 
Hipertensão diastólica( HAD) de 10%das crianças e 30% dos adultos
 Hematúria microscópica 30%. Diferente da síndrome nefrítica que tem na tríade clássica: 100% hematúria microscópica, edema e hipertensão.
Etiologia
Primária IDIOPÁTICA (a grande maioria) 
Secundária Doença de Hodgkin (principal)
Micose Fungóide, Sífilis, AIDS, Drogas: AINEs, sais de ouro, rifampicina, metimazol, interferon, lítio
Patologia
Histopatológico normal – A microscopia optica está normal 
Na microscopia eletrônica fusão dos podócitos (células epiteliais do glomérulo) – microscopia eletrônica alterada.
OBS: Barreiras de filtação do glomérulo: 1º - célula epitelial 2º – Membrana Basal 3º- Célula endotelial.
Curso Clínico e Tratamento
Doença é marcada por períodos de remissão e atividade
 Dramática resposta aos corticoides 
 90% dos pacientes com DLM respondem a melhora da proteinúria em 4-8 semanas após o início da corticoterapia (prednisona)
A maioria dessas doenças glomerulares é tratada com corticoide, por conta do intenso processo inflamatório glomerular. 
Recidivante frequente indivíduo que responde a corticóide, mas apresenta 2 recidivas nos primeiros 6 meses após a resposta inicial ou tem 4 recidivas ao longo de um ano. 
Nesses casos, se usa imunossupressores e não corticoide. A 1ª escolha é ciclofosfamida, seguido de ciclosporina
Córtico-dependência é definida como 2 recidivas consecutivas que ocorrem durante o tratamento ou nos 14 dias após à conclusão da corticoterapia.
Pct dependente do corticoide. Quando o medico começa a diminuir a dose o paciente fica nefrótico de novo.
Córtico-resistência com 16 semanas de uso da droga em dose plena
GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL (GESF)
10 a 15% em crianças e em torno de 30% em adultos
 Adulto jovem
 homens negros – curso clínico maisgrave
Atualmente é a causa mais comum se SN idiopática no adulto
CURSO CLÍNICO
Secundária 5% - A principal patologia que cursa com GESF é o HIV. Paciente com AIDS perdendo proteína na urina principal hipótese é GESF.
95% é idiopática, é primaria.
66% Apresenta uma proteinúria não neurótica
33% Proteinúria nefrótica
40% a 50% responsiva a glicocorticoide e 50% a 60% resistente a glicocorticoide. Esses paciente evoluem para dialise.
PATOGENIA FORMA PRIMARIA
Tem a potogenia parecida com a lesão mínima
Às vezes a lesão mínima evolui para a GESF
Distúrbio do linfócito T, que secretam uma citoquina, responsável pela lesão do epitélio visceral glomerular (podócitos).
A lesão é mais grave afetando a arquitetura das fendas de filtração.
 Esclerose se refere ao acúmulo de material homogêneo não fibrilar, levando ao colapso de alças capilares glomerulares
 Na GESF este material é hialino, derivado de proteínas plasmáticas que extravasam pelo epitélio visceral lesado.
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DA GESF (através da biopsia renal)
Formas primárias: a forma variante colapsante, presente nos portadores de HIV, evolui para diálise em 2 a 3 meses.
Secundárias 
Sequela direta de doença glomerular focal necrotizante:
- Glomerulonefrite do Lupus ( LES)
- Nefropatia por IgA
- Vasculite necrotizante
Resultado de sobrecarga fisiológica:
- Nefropatia por refluxo
- Nefroesclerose Hipertensiva
- Anemia falciforme
Resultado de Vasodilatação renal:
- Obesidade. Está muito atual levando à doença glomerulares, além da síndrome metabólica 
Origem não esclarecida:
- HIV Variante colapssante é a mais comum
- Heroína
- Neoplasias (Principalmente lifoide)
GESF é a forma mais comum de síndrome nefrótica em indivíduos negros. Nesta população e em particular em pacientes HIV, a evolução para uma forma colapsante de evolução rápida para rim terminal é frequente. (rim terminal = classe V na classificação de IRC, com filtração glomerurar <15 ml/min/dia. E a uriana é o ultrafiltrado do plasma).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Início súbito
Pode ter apresentação de síndrome nefrótica clássica ou não
A maior parte da forma secundária início insidioso
 Proteinúria do tipo não seletiva. Tem alteração tanto da barreira elétrica de carga, quanto da barreira dos poros.
 HAS ( importante causa de HAS secundária em adultos)
 Hematúria microscópica
Complemento sérico normal, complexos imunes circulantes em 30% dos casos e os níveis de IgG estão diminuídos.
CURSO CLÍNICO 
O curso da doença é variável. 
Pacientes que não respondem a tratamento tendem a evoluir para insuficiência renal crônica dialitica (30 a 63%). 
Os pacientes não-tratados apresentam uma evolução semelhante à dos que não respondem a tratamento. São considerados como fatores de mau prognóstico:
Creatinina sérica inicial aumentada;
Fibrose intersticial;
Hipertensão arterial sistêmica;
Proteinúria de nível nefrótico;
Ausência de resposta a tratamento.
TRATAMENTO
Tratamento conservador para todos os pacientes proteinuria subnefrotica 
Manter PA < 125/75, IECA ou BRA, Estatina, evitar dieta hiperproteica
SN Sintomatica, alto risco de complicações:
Todos os itens do tratamento conservador
Prednisona 1mg/kg/dia por 6-8 semanas com subsequente redução da dose, avaliando critérios de remissão
Terapeutica alternativa para os pacientes resistentes ao corticoide:
Ciclosporina oral 4-6mg/kg/dia 4-6semas
Ciclosfosfamida 2mg/kg/dia 2-4meses
Micofenolato de mofetil
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
A GNM é doença de instalação insidiosa 
 Sexo masculino (60 a 70%)
 Idade média oscilando entre 45 e 50 anos
Parece haver predomínio da raça branca
CAUSA
Idiopática
Secundária:
Infecciosa
 Hepatite B (principal)
Hanseníase, Síflis, Esquistossomose, Malária, Outros; VHC, Filariose
Neoplasica (pulmão, mama, cólon, gástrico, renal) 
Colagenoses: LES (nefrite lupica tipo V)
PATOGENIA
70% HLA classe II DR3
 Depósito granular de imunocomplexos
 Reação de anticorpos circulantes com antígenos glomerulares nativos com formação de complexo imune in situ
 Reação de anticorpos circulantes contra antígenos planados no glomérulo
Ativação do sistema complemento com formação de complexo de ataque a membrana (MAC)
QUADRO CLÍNICO E LABORATORIAL
80% SN e 30% proteinúria não nefrótica
Proteinúria não seletiva
 Hematúria microscópica 50% e HAS
Trombose de veia renal é mais com na GM
Complemento sérico normal
DIAGNÓSTICO
Biópsia renal
Espessamento difuso da membrana basal capilar, com presença de espículas. (impregnação pela prata)
Depósitos subepiteliais de material elétron-denso em paciente portador de GNM, estádio II
Depósitos granulares de IgG ao longo da membrana basal glomerular em paciente portador de GNM
INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA
FAN, complemento sérico, Anti-DNA
HBsAg, anti-HC, VDRL
RX de tórax, US abdominal, sangue oculto nas fezes
> 50 anos: mamografia e colonoscopia
Área endêmica: esquistossomose e malária
CURSO CLÍNICO
10-20% remissão espontânea
 20-45% remissão espontânea parcial, mantendo nível de proteinúria de 200mg- 2g sem evoluir para insuficiência renal
 40-50% apresentam perda progressiva da função renal
Remissão parcial é quando o paciente chega no consultório com 4000mg de proteína de 24horas (normal é até 150mg) tratou com corticoide, dosou de novo e a proteinuria cai para 1000mg. Paciente não esta mais inchado, não esta nefrotico tratou a doença, mas ficou com proteinuria residual que vai ser 300mg ate 1-2g. Proteinúria >= 400mg. (depende da literatura: 200/300mg já considera)
A remissão completa é a proteinuria < 200mg em 24horas.
Mal prognóstico
Sexo masculino
Idade avançada
Hipertensão
Proteinúria maciça persistente
Hipoalbminemia significativa
Hiperipidemia
Insuficiência renal no diagnóstico
Esclerose focal
Lesão túbulo-intersticial associada na biópsia
TRATAMENTO
O tratamento deve ser feito com o esquema de pontecele (dura 6 meses)
 Pulsoterapia com metilprednisolona no 1º, 3º e 5º meses de tratamento. Fazer 1g durante 3 dias e manutenção com prednisona 0,5 mg/kg/dia VO durante 28 dias.
Alternado com a droga citotóxica escolhida (ciclofosfamida VO ou EV) no 2º, 4º e 6º meses, num total de 6 meses de tratamento. Se for VO fazer todos os dias, se for EV 1 dose por mês.
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA
Caracteriza-se pela proliferação de células em torno das alças glomerulares, ou seja, no mesângio. Espessamento em duplo-contorno da parede do capilar glomerular
Predominante em indivíduos jovens (70% < 30 anos)
Sexo feminino (52-58%) – única que predomina no sex fem
A presença de infecções de vias aéreas superiores antecedendo o aparecimento da GNMP, segundo relatos, varia em torno de 40%.
CLASSIFICAÇÃO 
GNMP tipo I: Imunodepósitos subendoteliais de IgG e C3
GNMP tipo II (doença do depósito denso (DDD)): Ausência de imunoglobulina, mas com depósitos eletrodensos no interior da membrana
GNMP tipo III: Depósitos subepteliais se comunicando com os depósitos subendoteliais através de fenestras ou ruturas na membrana
Idiopática (pior prognóstico e não tem tratamento)
- Tipo 1 (depósitos subendoteliais)
- Tipo 2 (DDD)
Infecciosa 
- Hepatite C
- Endocardite infecciosa
- Lupus (colagenose)
- Crioglobulinemia (outras)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
SN na primeira consulta ocorre entre 40 e 70% dos pacientes
 20% apresentam síndrome nefrítica aguda 
 Hematúria e proteinúria assintomática 15-30%
5 e 10% procuram atendimento médico devido a hematúria macroscópica recorrente.
 A síndrome nefrítica aguda ocorre com maior frequência em indivíduos jovens.
 HAS 40 e 75%
25% apresetam IR. Pacientes com IR grave na primeira consulta devem ser estudados no sentido de excluir outras causas, que não a lesão glomerular, como responsável pela queda da filtração glomerular, como por exemplo necrose tubular aguda associada.
BIOPSIA
Tufos capilares em “trevo” 
Proliferação de células mesangiais
Duplo contorno da membrana
Deposição linear de material elétron-denso ao longo damembrana basal glomerular em paciente portador de GNMP tipo II 
Deposição granular de IgG ao longo da membrana basal glomerular e na região mesangial em paciente portador de glomerulonefrite membranoproliferativa
MAL PROGNÓSTICO
Insuficiência Renal
 HAS
Síndrome nefrótica
Crescentes e lesões túbulo intersticiais na biópsia 
TRATAMENTO 
Reservado para pcts com proteinuria nefrótica
Podem não responder a cortoterapia em altas doses
Manter por 6m a 1a de corticoide
Prognostico muito ruim, eles evoluem quase sempre para doença renal crônica e o tratamento a maioria não respondem.
Quais as glomerulopatias que evoluem com complemento sérico baixo (hipocomplementenemia)?
Membranoploriferatva idiopática
Nefrite lúpica (em qualquer classificação)
Endocardite bacteriana
Crioglobulinemia mista
GNDA (glomerulonefrite difusa aguda) é a pós-infecciosa (C3 baixo)