Aula 9 - Metabolismo do Glicogênio

Prévia do material em texto

Metabolismo do glicogênio
POLISSACARÍDIOS PROTEÍNAS LIPÍDIOS
GLICOSE AMINOÁCIDOS ÁCIDOS GRAXOS
Acetil-CoA (2)
Oxaloacetato (4) Citrato (6)
Isocitrato (6)
Cetoglutarato (5)
Succinato (4)
Fumarato (4)
Malato (4)
Gly
Ala
Ser
Cys
Leu
Ile
Lys
Phe
GluAsp
Piruvato (3)
CO2
CO2
CO2
CO2

Fosfoenolpiruvato (3)
CO2
Lactato
Gliconeogênese
(fígado)
Glicólise
NADPH 
ribose 5-fosfato
Vias anabólicas
Produção de esteróides e
ácidos graxos
(cortex adrenal, glândula mamária
fígado e tecido adiposo)
Células com altas taxas de proliferação
(tecido que se regeneram e tumores)
Utilização da glicose
Utilização da glicose
Glicose 
armazenada como 
glicogênio
 
e usada 
para manter os 
níveis de açucar no 
sangue.
No músculo a glicose é
 armazenada como 
glicogênio
 
que é
 utilizado quando o corpo 
precisa de mais energia
Glucose entra 
facilmente nas 
células e é
 utlizada para se 
produzir energia
Músculo esquelético
FígadoCélulas
Reservas endógenas de energia
Definição:
O glicogênio é
 
um polímero de glicose e uma forma de reserva da glicose.
Vantagem do armazenamento de glicogênio:
Reduz a osmolaridade pois resulta num número menor de partículas em solução.
Glicogênio
Maiores reservas nos animais fígado e músculo 
esquelético (100 e 300g).
Síntese ocorre quando há
 
um aumento de glicose 
(após as refeições).
Degradação do glicgênio atende a diferentes 
necessidades
Glicogênio hepático é
 
degradado e a glicose 
exportada para manter a glicemia 
entre as refeições e no jejum noturno.
Glicogênio muscular provê energia para a fibra 
muscular. 
Durante a contração intensa e aumento de demanda 
energética é
 
convertido a lactato.
Glicogênio
Apesar de não ser tão reduzido quanto os ácidos graxos e consequentemente
não tão rico em energia o glicogênio é
 
importante na reserva alimentar
por diversas razões:
A degradação controlada e a liberação da glicose aumenta a glicose disponível
entre as refeições.
É
 
um tampão para manter os níveis de glicose sanguínea.
Importante pois o cérebro só
 
utiliza glicose a não ser em jejum prolongado.
Glicose do gliogênio é
 
rapidamente liberada o que é
 
importante na atividade 
extrema e repentina.
Glicose liberada pode fornecer energia na anaerobiose.
Glicogênio
Os polisacarídeos mais importantes são o amido nas células vegetais 
(batata e milho) e o glicogênio em células animais.
São altamente hidratados devido aos OH livres para reagirem com a água.
Amido: Tem dois tipos de polímeros de glicose (amilose e amilopectina).
A amilose consiste em cadeias longas não ramificadas de glicose com 
ligações 1-4. 
A amilopectina é
 
semelhante à
 
amilose porém contém ramificações (em 
média 1 a cada 24 ou 30 resíduos), os pontos de ramificação tem ligações 
1-6.
Amido
Amido
1-4 1-4 e 1-6 1-4
1-6 
O glicogênio é
 
semelhante à
 
amilopectina sendo um polímero de glicose 
com ligações 1-4 e 1-6 nas ramificações. Porém as ramificações no 
glicogênio são mais frequentes que na amilopectina (8-12 resíduos). 
O glicogênio também é
 
mais compacto que o amido.
O glicogênio encontra-se no fígado e no músculo.
No fígado em grânulos que além do glicogênio contêm as enzimas 
necessárias para a síntese e degradação do glicogênio .
Glicogênio
Extremidade redutora
Extremidade 
não redutora
(C1 no resíduo final na última molécula
de glicose da cadeia) 
Ponto de 
ramificação
Extremidade 
redutora
Extremidade 
não redutora
Extremidade redutora
Extremidade 
não redutora
(C1 no resíduo final na última molécula
de glicose da cadeia) 
1.
 
Liberação da glicose 1-fosfato do glicogênio
2.
 
Remodelamento do glicogênio para posterior degradação
3.
 
Transforamção da glicose 1-fosfato para glicose 6-fosfato
Degradação do Glicogênio
Glicose 6-fosfato
Fígado
(glicose 6-fosfatase)
Glicose
Sangue
Ribose 
+ 
NADPH
Via pentose fosfato
Glicólise
Músculo
Piruvato
Lactato CO2
 
+H2
 
O
Glicogênio
Degradação do Glicogênio
Glicogênio (n-1) + Glicose 1-fosfato
Glicogênio fosforilase
Fosfoglicomutase
A regulação do metabolismo do glicogênio é
 
complexa.
Várias enzimas respondem a regulações alostéricas.
Moduladores alostéricos sinalizam as necessidades 
energética da célula.
Regulação por fosforilação.
Regulação por hormônios que fosforilam as enzimas envolvidas
no metabolismo do glicogênio alterando suas propriedades
cinéticas.
Regulação hormonal permite que o metabolismo do glicogênio
se ajuste às necessidades do organismo inteiro.
Degradação regulada com a síntese
Regulação do metabolismo do glicogênio
Glicose-1-fosfato
Pi
Glicose-6-fosfato
Glicogênio fosforilase (fosforólise) encurta 
a cadeia em uma glicose
 
(enzima 
dependente de piridoxal fosfato vitamina B6
Extremidade não redutora
Fosforólise
da ligação 1-4
 pyridoxal phosphate (PLP) 
N
H
C
O
P
O
O
O
OH
CH3
C
H O


H2
Degradação do Glicogênio
Glicogênio +pi Glicose 1-fosfato + Glicogênio (n-1 unidade)
A clivagem fosforolítica é
 
energeticamente vantajosa 
e impede a glicose de se difundir fora da célula
Esquema de degradação do glicogênio
1. Glicogênio fosforilase
retira os resíduos de 
glicose até
 
sobrarem 
4 resíduos antes da
ramificação.
2. Enzima desramificadora
 
(glicosil transferase e 1-6 glicosidase)
Atividade de uma única enzima.
Fígado: Glicose-6-fosfato
Glicose 6-fosfatase
Glicose 
Músculo: Glicose-6-fosfato
Glicólise
Piruvato lactato
CO2
 
+H2
 
O
Glicose-1-fosfato
Pi
Glicose-6-fosfato
Fosfoglicomutase
Degradação do glicogênio
A degradação do glicogênio é
 
um processo rápido e eficiente.
As enzimas de degradação estão associadas aos grânulos de glicogênio.
As ramificações possibilitam a ação de várias fosforilases simultaneamente
à
 
partir de um das extremidade não redutora.
A degradação é
 
rápida quando a demanda de energia é
 
intensa no músculo.
A glicogenólise hepática evita a hipoglicemia.
Geralmente a degradação não é
 
completa restando um núcleo não degradado
para a ressíntese.
Degradação do glicogênio
Metabolismo de glicogênio tem o foco de controle na glicogênio fosforilase.
A fosforilase é
 
regulada por vários efetores alostéricos que sinalizam o estado
energético da célula, e por fosforilação reversível em resposta a hormônios como 
insulina, epinefrina e glucagon.
Controle do metabolismo do glicogênio no músculo e no fígado
Músculo utiliza a glicose para gerar sua própria energia. 
Fígado mantém a homeostase da glicose do organismo como um todo.
Regulação da glicogênio fosforilase
Fosforilase do músculo esquelético
Fosforilase regulada pela carga energética intracelular.
Dímero (duas subunidades)
Fosforilase ativa (a) dois estados Relaxado (R) e Tenso menos ativo (T)
Fosforilase inativa (b) dois estados Relaxado (R) e Tenso menos ativo (T)
Ativa (a) favorece o estado R
Inativa (b) favorece o estado T
Fosforilase b
 
transforma-se na a
 
por uma única fosforilação na S14 em 
cada uma das subunidades.
Fosforilase cinase cataliza a fosforilação. Níveis 
aumentados de epinefrina (resultantes de exercício ou 
medo) e a estimulação elétrica resultam na 
fosforilação da enzima forma a.
FOSFORILASEFOSFORILASE
a = ativaa = ativa
b = inativa b = inativa 
Cada um destes estados pode Cada um destes estados pode 
mudar de R (relaxado) ou T mudar de R (relaxado) ou T 
(tenso, muito menos ativo). (tenso, muito menos ativo). 
O equilOequilííbrio da fosforilase brio da fosforilase aa
 favorece R e fosforilase favorece R e fosforilase bb
 favorece Tfavorece T
A fosforilase quinase coloca 
fosfato = estado a (ativo). Sem 
fosforilação = estado b (inativo),
A forma ativa e inativa entram em 
equilíbrio do estado T e R. Estes 
estados criam modificações nas 
alças regulatórias (verde
 
e azul) 
bloqueando ou não o centro ativo. 
(+ Ativo)
(-
 
Ativo) A epinefrina (medo ou 
exercício) e a estimulação 
elétrica resultam na 
fosforilação da enzima = 
ativa
FOSFORILASE MUSCULAR
GlicoseGlicose--66--fosfatofosfato
 
favorece estado T da fosforilase b por 
inibição retroativa (feedback)
Na maioria das condições fisiológicas a fosforilase b é
 
inativa 
Por outro lado, a fosforilase a é
 
completamente ativa, não 
importando a presença de AMP, ATP ou glicose-6-fosfato. 
FOSFORILASE MUSCULAR
exercício
Epinefrina
AMP
Fosforilação
da fosforilase
Fosforilase a
-Ausência de glicose 6-fosfatase no músculo assegura que a glicose 6-
 fosfato derivada do glicogênio permaneça na célula para a formação de 
energia.
FOSFORILASE HEPÁTICA
2-
 
A fosforilase 
hepática não é
 
sensível 
ao AMP porque este 
não tem grandes 
oscilações no fígado. 
3-
 
Altos níveis de glicose passam 
fosforilase a do estado R para o T 
(inativo).
Como a quebra glicogênio é
 
para 
exportar glicose, se há
 
glicose livre 
no fígado não há
 
necessidade de 
degradar glicogênio
1-
 
Ao contrário do 
músculo, a
 
Fosforilase Fosforilase aa
 é
 
a mais susceptível a 
transição T e R no 
fígado.
Epinefrina e Glucagon
Estimulam a quebra de glicogênio 
Atividade muscula leva à
 
liberação da epinefrina (adrenalina), estimula a 
quebra do glicogênio no músculo.
Fígado responde melhor ao glucagon, hormônio secretado quando os níveis
de glicose no sangue são baixos (jejum).
Glucagon estimula a degradação do glicogênio e a gliconeogênese
FOSFORILASE QUINASEFOSFORILASE QUINASE
Glucagon e epinefrina ativam AMPc
Sub calmodulina
Sub 
 
catálise
Sub 
 
fosforilada
Sub 
 
liga Ca+
Fosforilase quinase só
 é
 
totalmente ativa 
quando 
 
é fosforilada 
e 
 
ligada ao cálcio 
PKA Fosforilase quinase Fosforilase Degradaçãodo glicogênio
Fosforilase quinase
Fosforilase quinase
AMPc
Cascata de ativaCascata de ativaççãoão
Fígado responde melhor ao glucagon
Músculo responde melhor à
 
epinefrina
Ativação subunidade
alfa da Prot G
alfa + GTP ativa Adenilato ciclase
Glucagon Receptor 7TM
Plasma
Membrane
Cytosol
ER
IP3
-
 
Epinefrina ativa 
receptor -adrenérgico e 
ativa a fosfolipase C
Fosfolipase C ativa o 
fosfatidil inositol, 
produzindo inositol 1,4,5 
trifosfato (IP3)
IP3 ativa a liberação de 
cálcio 
Cálcio ativa a subunidade 
delta da fosforilase 
quinase
No fígado a epinefrina se liga ao receptor -adrenérgico
Fosfodiesterase transforma o AMPc em AMP
PKA fosforila a subunidade alfa da fosforilase cinase
ocorre a subsequente inativação pela proteina fosfatase 1.
A mesma fosfatase inativa a glicogênio fosforilase (b).
Controle para parar a quebra de glicogênio
AMPcfosfodiesterase
AMP
proteína fostatase 1
Repetida adição de unidades de glicose às extremidades não redutoras 
de um fragmento de glicogênio.
Glicogênese
A síntese do glicogênio utiliza como precursor uma forma ativada
da glicose e gasta 2ATP por glicose incorporada.
Síntese do Glicogênio
Necessita de uma forma ativada da glicose:
Uridina difosfato glicose (UDP-glicose).
UTP + glicose 1-fosfato = UDP glicose
Vias de síntese e de degradação são distintas. 
Vias separadas permitem maior flexibilidade energética e em controle.
Síntese: Glicogênio (n) + UDP-glicose 
Síntese de glicogênio
Glicogênio (n+1) + UDP
Degradação: Glicogênio (n+1) + Pi Glicogênio (n) + glicose 1-fosfato
UDP glicose é
 
uma forma ativada
da glicose.
Glicose 1-fosfato +UTP +H2
 
O
UDP-glicose + 2Pi
Síntese impulcionada pela
hidrólise de PPi.
SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
Ocorre com a UDP-glicose: forma ativada da glicose
UDP glicose pirofosforilase
PPi rapidamente quebrado pela pirofosfatase em 2 Pi. 
Adiciona UDP glicose 
no C-4 do glicogênio. 
Adiciona UDP glicose 
no C-4 do glicogênio. 
São necessárias 4 unidades de 
glicose para que a sintase 
adicione glicoses no glicogênio
 
São necessárias 4 unidades de 
glicose para que a sintase 
adicione glicoses no glicogênio
Glicogênio sintase 
SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
A glicogênio sintase só
 
pode adicionar glicoses a cadeias
que contiverem mais de quatro oses. 
A síntese de glicogênio necessita de um primer
Esta função é
 
executada pela glicogenina
Proteína com duas subunidades idênticas cada uma com oligosídeos
de -1-4-glicose.
SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
GLICOGENINAGLICOGENINA
Enzima (dímero) possui um resíduo de tirosina onde se liga um resíduo de UDP 
glicose que inicia a síntese de glicogênio (catalisada pela subunidade 
complementar). Enzima é
 
a proteína tirosina glicosiltransferase
Após a ligação de 8 unidades de glicose, a glicogênio sintase assume a 
elongação.
-A glicogenina fica no centro da molécula de glicogênio (não se deliga do 
glicogênio). 
SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
Ramificação do glicogênio:
Aumenta a solubilidade do glicogênio.
Cria um grande número de radicais terminais locais
de ação da glicogênio fosforilase e da sintase.
Ramificações aumentam a velocidade de síntese e de degradação
do glicogênio.
Ramificação: Transferase
Desramificação: Transferase e -1-6 glicosidase. 
SÍNTESE DO GLICOGÊNIO
Enzima ramificadora
Enzima ramificadora (1,4 1,6 transglicosilaseEnzima ramificadora (1,4 1,6 transglicosilase)
Transfere um segmento terminal de 6-7 residuos glucosidicos da extremidade não
 
 
redutora da cadeia poliglicosídica composta de pelo menos 11 residuos, ao grupo –OH 
do carbono C-6 de um residuo de glicose da cadeia externa a uma outra glicose
 
mais 
interna. 
Tem que ser ao menos a 4 unidades de distância da última ramificação
A ação combinada da sintase e da ramificadora faz com que o 
glicogênio seja sintetizado rapidamente
Vias de síntese e degradação de glicogênio
A síntese de glicogênio utiliza 2 ATPs
Glicose + ATP Glicose 6-fosfato + ADP + H+
Glicose 6-fosfato Glicose 1-fosfato
Glicose 1-fosfato + UTP UDP glicose + PPi
UDP + ATP UTP + ADP
PPi + H2
 
O 2Pi + H+
Glicose + 2ATP + glicogênio (n) + H2
 
O glicogênio (n+ 1) + 2ADP + 2 Pi
Glicogênio sintase ativa (ativa (a)
 
é desfosforilada e 
inativa (b)
 
é fosforilada 
Regulação pela fosforilação por PKA
fosforilação tem efeitos opostos 
Degradação de glicogênio Síntese de glicogênio
Epinefrina ativa a PKA que inativa a proteína fosfatase 1 (PP1) 
Glicogênio sintase inativa b (fosforilada)
Glicogênio fosforilase ativa a (fosforilada)
degradação do glicogênio
degradação do glicogênio
Epinefrina inativa a PP1
Insulina estimula a síntese de glicogênio
Esta quinase fosforila a PP1 em local diferente
 
da PKA. Assim 
PP1 fica mais ativa e a glicogênio sintase e fosforilase ficam sem 
fosfato. A sintase a (ativa) e a fosforilase b (inativa).
Insulina ativa um receptor de tirosina quinase 
que, por sua vez ativa uma proteína quinase 
sensível à
 
insulina.
Insulina ativa a PP1
--
 
Glicose alta transforma Glicose alta transforma FosforilaseFosforilase
 
a R no estado T. Com a a R no estado T. Com a 
ativaativaçção da PP1 (insulina) a ão da PP1 (insulina) a fosforilasefosforilaseaa éé
 
desfosforiladadesfosforilada
 
e vira e vira 
fosforilasefosforilase
 
bb..
--Assim hAssim háá
 
maior disponibilidade de PP1 para maior disponibilidade de PP1 para desfosforilardesfosforilar
 
a a sintasesintase
 (ativa em (ativa em sintasesintase
 
aa).).
--Assim, primeiro para a degradaAssim, primeiro para a degradaçção do glicogênio e são do glicogênio e sóó
 
então comeentão começça a 
a sa sííntese.ntese.
--
 
A A fosforilasefosforilase
 
do mdo múúsculo não sculo não éé
 
senssensíível vel àà
 
glicose livre. glicose livre. 
mais ativo
mais inativo
Fígado
	Número do slide 1
	Número do slide 2
	Número do slide 3
	Número do slide 4
	Número do slide 5
	Número do slide 6
	Número do slide 7
	Número do slide 8
	Número do slide 9
	Número do slide 10
	Número do slide 11
	Número do slide 12
	Número do slide 13
	Número do slide 14
	Número do slide 15
	Número do slide 16
	Número do slide 17
	Número do slide 18
	Número do slide 19
	Número do slide 20
	Número do slide 21
	Número do slide 22
	Número do slide 23
	Número do slide 24
	Número do slide 25
	Número do slide 26
	Número do slide 27
	Número do slide 28
	Número do slide 29
	Número do slide 30
	Número do slide 31
	Número do slide 32
	Número do slide 33
	Número do slide 34
	Número do slide 35
	Número do slide 36
	Número do slide 37
	Número do slide 38
	Número do slide 39
	Número do slide 40
	Número do slide 41
	Número do slide 42
	Número do slide 43
	Número do slide 44
	Número do slide 45
	Número do slide 46
	Número do slide 47
	Número do slide 48
	Número do slide 49