RESUMO DE BIOQUÍMICA - METABOLISMO DO GLICOGENIO

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RESUMO DE BIOQUÍMICA
GLICONEOGÊNESE
Gliconeogênese → síntese de glicogênio (a partir de precursores não glicídicos) durante momento de hipoglicemia
• Ocorre parte na mitocôndria, parte no citoplasma das células
• Processo metabólico estimulado pelo GLUCAGON
• Jejum: fígado lentamente quebra o glicogênio e vai liberando
→ Glicerol pode ser convertido em glicose → triglicerídeo = glicerol + 3 cadeias de ácidos graxos = FORMA DIIHIDROXIACETONA FOSFATO (que é precursor da neoglicogênse)
Músculo → fermentação láctica transforma glicose em → lactato (sai do músculo) → fígado → é transformado em PIRUVATO
Proteínas → são quebradas em aminoácidos → são convertidos em ALANINA → fígado → é transformado em PIRUVATO (+ NH3)
A princípio podemos achar que a gliconeogênese é o caminho inverso da glicólise, mas há reações irreversíveis que serão “refeitas” através de DESVIOS
→ O oxaloacetato é o material de partida para a gliconeogênese 
Desvio 1 (última reação) – PIRUVATO QUINASE
(na glicólise/via glicolítica)
• fosfoenolpiruvato é convertido pela enzima piruvato quinase em piruvato → entra ADP e sai ATP
(na gliconeogênese)
• piruvato (molécula com 3 carbonos) + CO2 + ATP + H2O são convertidos em oxaloacetato (molécula com 4 carbonos) + ADP + Pi (fosfato inorgânico)
• Oxaloacetato + GTP é convertido em fosfoenolpiruvato (molécula com 3 carbonos) + CO2 (um carbono) + GDP
→ Na primeira reação gastou-se energia para acrescentar o CO2 e formar o oxaloacetato
→ Na segunda reação a saída de CO2 é que fornece energia para formar o fosfoenolpiruvato = grupo GDP fornece P (fosfato) para formar o fosfoenolpiruvato
→ Toda vez que uma molécula é descarboxilada, ou seja, PERDE 1 CARBONO → HÁ LIBERAÇÃO DE ENERGIA
Desvio 2 (nona reação) – FOSFOFRUTOQUINASE
(na glicólise/via glicolítica)
• frutose 6-fosfato é convertida em frutose 1,6-difosfato = há gasto de ATP (fornece outro fosfato para formar a frutose 1,6-diP/entra ATP sai ADP
(na gliconeogênese)
• frutose 1,6-difosfato + H2O sendo convertidos em frutose 6-fosfato + Pi (fosfato inorgânico) 
→ Nessa reação não há produção de ATP porque é termodinamicamente impossível
Desvio 3 (décima reação) – HEXOQUINASE
(na glicólise/via glicolítica)
• glicose sendo convertida em glicose 6-fosfato = há gasto de ATP (fornece fosfato para formar a glicose 6-fosfato) /entra ATP e sai ADP
(na gliconeogênese)
• glicose 6-fosfato + H2O são convertidas através de uma reação de hidrolise em glicose + Pi (fosfato inorgânico) ENZIMA GLICOSE 6-FOSFATASE 
→ A gliconeogênese parte do piruvato para produzir a glicose = contrário da glicólise 
→ A síntese de glicose por compostos que não são carboidratos
• Triglicerídeo → forma intermediário diihidroxiacetona
• LactatoConvertidos no fígado em piruvato
• Proteínas 
Ciclo de Cori
→ Ciclo de Cori consiste na conversão da glicose em lactato → que é produzido em tecidos musculares durante um período de falta de oxigênio no músculo, seguida da conversão do lactato em glicose, no fígado
→ É uma cooperação metabólica entre músculos e fígado
 • com um trabalho muscular intenso, o músculo usa o glicogênio de reserva como fonte de energia, via GLICÓLISE
 • os músculos são capazes de manter a carga de trabalho na presença de lactato se o pH for mantido constante
→ Para obtenção de ATP, a glicose é convertida em piruvato através da glicólise.
 • durante o metabolismo aeróbio normal (presença de oxigênio), o piruvato é oxidado pelo oxigênio molecular a CO2 e H2O.
 • durante o exercício físico (por exemplo) a distribuição de oxigênio pode não ser o suficiente para oxidar totalmente o piruvato → nesses casos, a GLICOSE é convertida a PIRUVATO e depois a LACTATO, através da fermentação láctica → fornecendo ATP aos músculos 
→ Esse lactato acumula-se no tecido muscular e difunde-se para a corrente sanguínea 
→ Quando o exercício físico termina, o LACTATO é convertido em GLICOSE no fígado
 • o oxigênio extra consumido durante uma atividade física promove a FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA no fígado → produção elevada de ATP
 • O ATP é necessário para a gliconeogênese → forma-se então a GLICOSE a partir do LACTATO → esta glicose é transportada de volta aos músculos para armazenamento na forma de glicogênio.
→ O Ciclo de Cori evita que o lactato se acumule na corrente sanguínea → pode provocar acidose láctica
→ O Ciclo de Cori é importante para manter a glicemia durante um período de atividade física
GLICOGÊNESE
→ síntese do glicogênio 
→ ocorre: músculos e no fígado
 • o glicogênio muscular é uma reserva para produção de ATP 
 • o glicogênio hepático é uma reserva de glicose para manutenção da GLICEMIA
→ Quando começa a entrar muita glicose na célula hepática ou muscular, ela deve ser encaminhada para diversos metabolismos:
 • para ser encaminhada para formação de glicogênio, a glicose deve ser “marcada” com um UDP = formando UDP-glicose → essa ativação, ocorre a partir da formação de glicose 6-fosfato na célula por causa da ativação enzimática ocasionada pela insulina → ativa a UDP-glicosepirofosforilase
Reação:
• glicose é convertida em glicose 6-fosfato pela hexoquinase = convertida em glicose 1-fosfato pela fosfoglicomutase = convertida em UDP-glicose pela enzima UDP-glicose fosforilase + PPi + UTP (o PPi é quebrado em 2 moléculas de Pi) = UDP-glicose é convertida em glicogênio através da enzima glicogênio sintase (será adicionado ao glicogênio presente na célula) 
 → após ativação da glicogênio sintase, a enzima ramificadora quebra a ligação alfa 1-4 e em seguida, coloca a cadeia glicosídica (glicogênio que acabou de ser formado) acima da molécula de glicogênio pré existente numa posição alfa 1-6, ramificando a estrutura.
• depois disso, a glicogênio sintase continua aumentando a cadeia e esse processo só acaba até que a estimulação da insulina termine
• Ativação da glicose = UDP-glicose
• Glicogênio sintase = converte a UDP-glicose em glicogênio → forma a ligação alfa 1→4/conversão da glicose em glicogênio 
• O processo começa com a GLICOGENINA → uma proteína, ela já tem algumas glicoses unidas na sua estrutura
→ O glicogênio tem ramificações e isso acontece porque com a GLICOGENINA ligada há algumas glicoses, e depois com a ação da glicogênio sintase, são adicionadas MAIS GLICOSES
 • vem uma enzima ramificadora (glicosil 4→6 transferase) e retira um conjunto de 7 glicoses e desloca para uma região mais interna do glicogênio
→ A glicogênese é um processo ativado pela insulina = quando os níveis de glicose no sangue estão elevados, ocorre a síntese de glicogênio no fígado e nos músculos → onde as moléculas de glicose são adicionadas a cadeia de glicogênio. 
	
	REAGENTES
	ENZIMAS
	PRODUTOS
	1
	Glicose
	Hexoquinase
	Glicose 6-Fosfato
	2
	Glicose 6- Fosfato
	Fosfoglicomutase
	Glicose 1-Fosfato
	3
	Glicose 1-Fosfato + UTP
	UDP-Glicose Pirofosfatase
	UDP-Glicose
	4
	UDP-Glicose
	Glicogênio Sintetase 
	Glicogênio
	5
	Glicogênio α 1-4
	Enzima Ramificadora
	Glicogênio α 1-6
GLICÓLISE
→ É a degradação de glicogênio realizada através da retirada sucessiva de moléculas de glicose
→ Liberação de glicose a partir de moléculas de glicogênio 
→ Processo estimulado pela alta [GLUCAGON] (períodos de jejum → hipoglicemia)
• A degradação de glicogênio ocorre através da ação da GLICOGÊNIO FOSFORILASE
 - A ação desta enzima é remover (fosforilar) um resíduo de glicose a partir da quebra da ligação alfa 1-4 da molécula de glicogênio = produto desta reação é a → GLICOSE 1-FOSFATO
• A glicogênio fosforilase age rapidamente em extremidades não redutores (onde não apresentam carbono anomérico, com capacidade redutora)
• A reação só continua após a enzima DESRAMIFICADORA remover as ramificações → após a ação da enzima, o resíduo glicosil no carbono 6 é hidrolisado e a glicogênio fosforilase pode continuar 
→ A glicose 1-fosfato = produto da glicogênio fosforilase → é convertida em glicose 6-fosfato pela fosfoglicomutase
- A partir disso, seus destinos podem ser:
• Se formada no músculo→ entrar na glicólise = fonte de energia para a contração muscular
• Se formada no fígado → liberada no sangue quando a taxa de glicemia cai (hipoglicemia)
 - apenas no fígado a glicose 6-fosfato é transformada em glicose → enzima desramificadora
• Se formada no citosol → é transportada e hidrolisada pela glicose 6-fosfatase (gera Pi + glicose que voltam para o citosol)
• Glicogênio fosforilase → quebra as ligações alfa 1-4 = libera glicose 1-fosfato
 - a glicogênio fosforilase no fígado está sobre controle do GLUCAGON
	
	REAGENTES
	ENZIMAS
	PRODUTOS
	1
	Glicogênio α 1-4
	Glicogênio Fosforilase
	Glicose 1-Fosfato
	2
	Glicose 1-Fosfato
	Fosfoglicomutase
	Glicose 6-Fosfato
	3
	Glicose 6-Fosfato
	Glicose 6-Fosfatase
	Glicose
	4
	Glicogênio α 1-6
	Enzima desramificadora
	Glicogênio α 1-4
→ A Glicogênio fosforilase só consegue clivar ligações alfa 1-4 = até sobrarem 4 resíduos de glicose antes da ramificação (ligação alfa 1-6)
→ A Enzima Desramificadora faz a transferência desses resíduos para outra extremidade com ligações alfa 1-4 = cliva a ligação alfa 1-6 do último resíduo de glicose que estava ligado → permitindo a ação da GLICOGÊNIO FOSFORILASE sobre o novo ramo formado
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
→ No fígado, a gliconeogênese é acelerada em períodos PÓS ALIMENTARES
→ A glicogenólise é acelerada em períodos de JEJUM
 • no músculo → a glicogenólise ocorre durante exercício físico = o acúmulo de glicogênio inicia com o músculo novamente em repouso
 → para isso = a glicogênio sintase e fosfororilase são controladas e as rotas das sínteses e degradações são reguladas por ação hormonal
→ Regulação ALOSTÉRICA da glicogênio fosforilase 
• forma inativa: quando há excesso de ATP/excesso de glicose 6 fosfato = célula já está abastecida, com energia > se ligam nos sítios alostericos da glicogênio fosforilase que faz com que elas sofram uma conformação
• forma ativa: AMPc
→ Regulação Alostérica se dá da seguinte forma:
1) A Adr une-se ao seu receptor
2) O receptor ocupado causa troca do GDP ligado a proteína GS por GTP, ativando a Gs
3) A subunidade alfa do Gs move-se até ADENILATOCICLASE, ativando-a
4) A adenilatociclase catalisa a formação de AMPc a partir de ATP
→ Regulação hormonal 
• Quem faz a fosforilação das enzimas: GLUCAGON (no fígado) e Adr (no músculo)
• glucagon ao se ligar no seu receptor aumenta a taxa de AMPc = estimula a glicogênio fosforilase a quebrar o glicogênio → ativa a proteína quinase A que reconhece a forma menos ativa, fosforila ela para que ela fique mais ativa 
- forma menos ativa: desfosforilada 
- forma mais ativa: fosforilada 
→ glucagon é produzido em estado de hipoglicemia > forma mais ativa quebra o glicogênio em glicose
 • Regulação - GLICOGÊNIO FOSFORILASE DO MÚSCULO
→ ENZIMA QUE FOSFORILA (para deixar na forma mais ativa): fosforilase quinase 
• forma mais ativa: fosforilase a (glicogênio fosforilase a) → produzida quando o MÚSCULO ESTÁ EM ATIVIDADE 
- quem ativa a fosforilase a é a EPINEFRINA (necessidade de fuga, luta, músculo precisa se contrair rapidamente) e o Ca2+
• forma menos ativa: fosforilase b (glicogênio fosforilase b, desfosforilada) predomina quando o músculo está em repouso
→ Regulação Alostérica - GLICOGÊNIO FOSFORILASE NO FÍGADO 
• forma mais ativa (fosforilada): fosforilase a = baixo nível de glicose (produção do glucagon > fosforila a glicogênio fosforilase) 
- proteína fosfatase: retira os grupamentos fosfatos > estimulado pela INSULINA 
- a fosfatase não age sobre a fosforilase a porque os grupamentos fosfatos não estão expostos > vai agir em outras partes da molécula 
• forma menos ativa (desfosforilada): fosforilase inativa, grupos fosfatos foram expostos, alta taxa de glicose
→ Na glicogenólise hepática a insulina/glucagon/cortisol influenciam.
 • é ativada pelo cortisol em caso de estresse; também pela epinefrina liberada (músculo)
→ O Glucagon tem função de ativar a glicogenólise para manutenção da taxa glicêmica sanguínea
	HORMÔNIO
	FONTE
	INICIADOR
	EFEITO NA GLICOGENÓLISE
	Glucagon
	Células α pancreáticas
	Hipoglicemia
	Ativação rápida
	Epinefrina
	Medula adrenal
	Estresse agudo, hipoglicemia
	Ativação rápida
	Cortisol
	Córtex adrenal
	Estresse crônico
	Ativação rápida
	Insulina
	Células β pancreáticas
	Hiperglicemia
	Inibição