Farmacocinética resumo do capítulo 1

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FARMACOCÍNETICA 
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo que a farmacodinâmica (ver 
Capítulo 2) descreve o que o fármaco faz no organismo. Uma vez administrado por uma das várias vias 
disponíveis, quatro propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a intensidade 
do efeito e a duração da ação do fármaco: 
 • Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de administração (absorção) permite o acesso do 
agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma. 
• Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se 
nos líquidos intersticial e intracelular. 
• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros 
tecidos. 
• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas 
fezes. As variáveis farmacocinéticas permitem ao clínico elaborar e otimizar os regimes terapêuticos, 
incluindo as decisões quanto à via de administração de cada fármaco, à quantidade e à frequência de cada 
dose e a duração do tratamento. 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidra ou 
lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, 
a necessidade de tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico). As vias 
principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parenteral e a tópica, entre outras. 
ENTERAL - A administração enteral ou administração pela boca é o modo mais seguro, comum, conveniente 
e econômico de administrar os fármacos. Quando o fármaco é administrado por via oral, ele pode ser 
deglutido ou ser deixado sob a língua (sublingual), facilitando a sua absorção direta na corrente sanguínea. 
ORAL - A administração do fármaco pela boca oferece várias vantagens ao paciente. Os fármacos orais são 
autoadministrados facilmente e, comparado com os fármacos administrados por via parenteral, têm baixo 
risco de infecções sistêmicas, que podem complicar o tratamento. Além disso, a toxicidade e as dosagens 
excessivas por via oral podem ser neutralizadas com antídotos, como o carvão ativado. Porém, as vias 
envolvidas na absorção do fármaco são as mais complicadas, e o baixo pH do estômago pode inativar alguns 
fármacos. Uma ampla variedade de preparações orais é disponibilizada, incluindo preparações revestidas 
(entéricas) e de liberação prolongada. 
 
• PREPARAÇÕES REVESTIDAS (entéricas): O revestimento entérico é uma proteção química que 
resiste à ação dos líquidos e enzimas no estômago, mas que se dissolve facilmente no intestino 
anterior. Tais revestimentos são úteis para certos grupos de fármacos (p. ex., omeprazol que é 
instável em meio ácido. O revestimento entérico protege o fármaco do ácido gástrico liberando-o, 
porém, no intestino (menos ácido), onde o revestimento se dissolve e permite a liberação do 
fármaco. De modo similar, os fármacos que têm efeito irritante no estômago, como o ácido 
acetilsalicílico, podem ser revestidos com uma substância que vai se dissolver só no intestino 
delgado, preservando, assim, o estômago. 
• PREPARAÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA: Estes medicamentos têm revestimentos ou 
ingredientes especiais que controlam a velocidade com que o fármaco é liberado do comprimido 
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para o organismo. Tendo uma duração de ação mais longa, podem melhorar a adesão do paciente 
ao tratamento, porque a medicação não precisa ser ingerida muito frequentemente. Além disso, as 
formas de liberação prolongada podem manter as concentrações na faixa terapêutica aceitável por 
um período longo de tempo em contraste com as formas de liberação imediata, que podem resultar 
em picos e vales mais elevados nas concentrações plasmáticas. Tais formulações de liberação 
prolongada são vantajosas para os fármacos que têm meias-vidas curtas. Por exemplo, a meia-vida 
da morfina é de 2 a 4h em adultos. A morfina oral deve ser administrada seis vezes em 24h para 
obter um efeito analgésico contínuo. Entretanto, só duas doses são necessárias quando são usados 
comprimidos de liberação controlada. Infelizmente várias das formulações de liberação prolongada 
podem ter sido desenvolvidas para obter uma vantagem comercial sobre os produtos de liberação 
convencional, em vez de vantagens clínicas comprovadas. 
SUBLINGUAL - A colocação do fármaco sob a língua permite-lhe difundir-se na rede capilar e, por isso, 
entrar diretamente na circulação sistêmica. A administração de fármaco por essa via tem várias 
vantagens, incluindo a absorção rápida, a administração conveniente, a baixa incidência de infecções, 
além de evitar que o fármaco passe pelo ambiente agressivo do intestino e que a biotransformação de 
primeira passagem ocorra (o fármaco é absorvido para a veia cava superior). A via bucal (entre a 
bochecha e a gengiva) é similar à via sublingual. 
PARENTERAL - A via parenteral introduz diretamente o fármaco na circulação sistêmica evitando as 
barreiras orgânicas. Ela é usada para fármacos que são pouco absorvidos no TGI (p. ex., heparina) e para 
aqueles que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é usada no tratamento do 
paciente inconsciente ou quando se necessita de um início rápido de ação. Além disso, a administração 
parenteral tem maior biodisponibilidade e não está sujeita à biotransformação de primeira passagem ou 
ao agressivo meio gastrintestinal. Ela também assegura o melhor controle sobre a dose real de fármaco 
administrada ao organismo. 
 
 Contudo, a administração parenteral é irreversível e pode causar dor, medo, lesões tissulares e 
infecções. Há três principais vias de administração parenteral: a intravascular (intravenosa ou intra-
arterial), a intramuscular e a subcutânea (ver Figura 1.2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens. 
• INTRAVENOSA: A injeção IV é a via parenteral mais comum. Para fármacos que não são absorvidos 
por via oral, como o bloqueador neuromuscular atracúrio, em geral não há outra escolha. A via IV 
permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco. 
Quando injetado em bolus, toda a dose de fármaco é administrada na circulação sistêmica quase 
imediatamente. A mesma dose pode ser administrada como uma infusão IV durante um período 
prolongado, resultando em diminuição do pico de concentração plasmática e aumentando o tempo 
que o fármaco está presente na circulação. A injeção IV é vantajosa para administrar fármacos que 
podem causar irritação quando administrados por outras vias, porque o fármaco se dilui no sangue 
rapidamente. Porém, diferentes dos fármacos usados no TGI, os que são injetados não podem ser 
retirados por meio de estratégias como a ligação a carvão ativado. A administração IV pode 
inadvertidamente introduzir bactérias e outras partículas de infecção por meio de contaminação no 
local da injeção. Ela também pode precipitar componentes do sangue, produzir hemólise ou causar 
outras reações adversas pela liberação muito rápida de concentrações elevadas do fármaco ao 
plasma e aos tecidos. Por isso, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a 
reações desfavoráveis, e a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. 
• INTRAMUSCULAR: Fármacos administrados por via IM podem estar em soluções aquosas que são 
absorvidas rapidamente ou em preparações especializadas de depósito que são absorvidas 
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lentamente. As preparações de depósito, com frequência, consistem em uma suspensão do fármaco 
em um veículo nãoaquoso, como o polietilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para fora do 
músculo, o fármaco precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve lentamente, 
fornecendo uma dose sustentada durante um período de tempo prolongado. Exemplos de fármacos 
de liberação prolongada são o haloperidol de liberação sustentada e o depósito de 
medroxiprogesterona. Estes fármacos produzem efeitos neuroléptico e contraceptivo prolongado, 
respectivamente. 
• SUBCUTÂNEA: Essa via de administração, como a IM, requer absorção por difusão simples e é um 
pouco mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose 
associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e prolongado. Esta via não deve 
ser usada com fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. 
(Nota: quantidades mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combinadas com o fármaco 
administrado SC para restringir a sua área de ação. A epinefrina atua como vasoconstritor local e 
diminui a remoção do fármaco, como a lidocaína, do local de administração.) Outros exemplos de 
fármacos administrados por via SC incluem os sólidos, como as hastes simples contendo o 
contraceptivo etonogestrel, que é implantado para uma atividade de longa duração, e bombas 
mecânicas programáveis que podem ser implantadas para liberar insulina em pacientes diabéticos. 
OUTRAS 
• INALAÇÃO ORAL: A via inalatória oral e nasal (ver adiante) assegura a rápida oferta do fármaco 
através da ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, 
produzindo um efeito quase tão rápido como com o obtido pela injeção IV. Essa via de 
administração é usada para fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) ou aqueles que 
podem ser dispersos em um aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para pacientes 
com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica), pois o fármaco é 
ofertado diretamente no local de ação, minimizando, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de 
fármacos administrados por esta via incluem os broncodilatadores, como o albuterol, e os 
corticosteroides, como a fluticasona. 
• INALAÇÃO NASAL: Esta via envolve a administração de fármacos diretamente dentro do nariz. 
Incluem-se os descongestionantes nasais, como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-
inflamatório furoato de mometasona. A desmopressina é administrada por via intranasal no 
tratamento do diabetes insípido. A calcitonina de salmão, um hormônio peptídico usado no 
tratamento da osteoporose, também está disponível como aerossol nasal. 
• INTRATECAL/INTRAVENTRICULAR: A barreira hematencefálica retarda ou impede a entrada dos 
fármacos no sistema nervoso central (SNC). Quando se deseja efeitos locais e rápidos, é necessário 
introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B intratecal é 
usada no tratamento da meningite criptocócica. 
• TÓPICA: A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito localizado do fármaco. Por exemplo, 
o clotrimazol é aplicado como creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose. 
• TRANSDÉRMICA: Essa via de administração proporciona efeitos sistêmicos pela aplicação do 
fármaco na pele, em geral, por meio de um adesivo cutâneo. A velocidade de absorção pode variar 
de modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no local da aplicação e da 
lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada com mais frequência para a oferta prolongada de 
fármacos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os adesivos de 
nicotina usados para facilitar o parar de fumar. 
• RETAL: Como 50°/o da drenagem da região retal não passam pela circulação portal, a 
biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada. Como a via de administração sublingual, a 
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via retal tem a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzimas intestinais ou 
pelo baixo pH no estômago. Ela também é útil se o fármaco provoca êmese, quando administrado 
por via oral, ou se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota: a via retal é 
usada comumente para a administração de antieméticos.) Porém, com frequência, a absorção retal 
é errática e incompleta e vários fármacos irritam a mucosa retal. 
 
 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea por meio 
de um dos vários mecanismos. A velocidade e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: do 
ambiente onde o fármaco é absorvido e das características, tanto química e como via de administração (o 
que influencia sua biodisponibilidade). Para a via IV, a absorção é completa, ou seja, toda a dose do fármaco 
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alcança a circulação sistêmica (100%). A administração do fármaco por outras vias pode resultar em 
absorção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade. 
MECANISMOS DE ABSORÇÃO DE FÁRMACO A PARTIR DO TGI 
• DIFUSÃO PASSIVA: A força motriz da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de 
concentração através da membrana que separa os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco 
se move da região com concentração elevada para a que tem baixa concentração. A difusão passiva 
não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande 
maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fármacos hidrossolúveis 
atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-
se facilmente através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubilidade na bicamada 
lipídica. 
• DIFUSÃO FACILITADA: Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas 
transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas. 
Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de 
fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta 
concentração para área de baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele 
não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos que competem pelo transportador. 
• TRANSPORTE ATIVO: Essa forma de entrada de fármacos também envolve transportadores 
proteicos específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham 
às de metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando 
esses transportadores proteicos específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido 
pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de 
concentração - ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para uma com 
concentração mais elevada. O processo tem cinética de saturação para o transportador que muito se 
assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que mostra velocidade máxima em níveis 
elevados de substrato quando todos os locais ativos estão ligados com substrato. 1 Os sistemas de 
transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias 
cotransportadas. 
• ENDOCITOSE: Esses tipos de movimentação de fármacos transportam fármacos excepcionalmente 
grandes através da membrana celular. Na endocitose, as moléculas do fármaco são engolfadas pela 
membrana e transportadas para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. 
A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para secretar várias substâncias por um 
processo similar ao da formação de vesículas. A vitamina 812 é transportada através da parede 
intestinal por endocitose enquanto certosneurotransmissores (p. ex., norepinefrina) são 
armazenados em vesículas intracelulares ligadas à membrana no terminal nervoso e liberados por 
exocitose. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO 
• EFEITO DO PH NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS: Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente 
se ele estiver não ionizado. Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear 
através das membranas, mas o A- não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B, 
consegue penetrar através das membranas celulares, contudo o BH+ protonado não consegue. Por 
isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é 
determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre 
as duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou 
base fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKª. (Nota: o pKª é uma medida da 
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força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o pKª de um fármaco, mais 
ácido ele é; quanto maior o pK8, mais básico é o fármaco.) O equilíbrio de distribuição é alcançado 
quando a forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em todos os espaços 
aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente lipossolúveis atravessam de modo rápido a 
membrana celular e, em geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo 
sanguíneo.) 
• FLUXO DE SANGUE NO LOCAL DE ABSORÇÃO: Como o fluxo de sangue para o intestino é muito 
maior do que o fluxo para o estômago, a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no 
estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, 
minimizando a absorção de administrações subcutâneas.) 
• ÁREA OU SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO: Com uma superfície rica em bordas de escova 
contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do 
estômago, tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente. 
• TEMPO DE CONTATO COM A SUPERFÍCIE DE ABSORÇÃO: Se um fármaco se desloca muito rápido ao 
longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, 
qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de 
absorção. (Nota: o tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., 
causado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinérgicos [p. ex., diciclomina] o 
retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento 
gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será absorvido mais 
lentamente.) 
• EXPRESSÃO DE GLICOPROTEÍNA-P: A glicoproteína P é uma proteína transportadora 
transmembrana para vários fármacos, sendo responsável pelo transporte de várias moléculas, 
incluindo fármacos, através da membrana celular. É expressa por todo o organismo e suas funções 
incluem: 
No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação; 
Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção; 
Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue materno, reduzindo, assim, a exposição do 
feto aos fármacos; 
No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e reduzir a absorção; 
Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao sangue, limitando seu acesso ao cérebro. 
Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui a absorção de fármacos. Além de 
transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários 
fármacos. 
BIODISPONIBILIDADE - é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, 
se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos 
inalterados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70%. Determinar a biodisponibilidade é importante para 
calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. A via de administração do fármaco, bem 
como as suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade. 
DETERMINAÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE: A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis 
plasmáticos do fármaco depois de uma via particular de administração (p. ex., administração oral) com os 
níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, na qual todo o fármaco entra na circulação 
rapidamente. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. 
Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva 
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(ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: por definição, isso é 100°/o do fármaco 
injetado por via IV.) A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da área 
calculada para a administração oral comparada com a área calculada para a injeção IV quando as dosagens 
são equivalentes. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE: Em contraste com a administração IV, que confere 
100°/o de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo de 
primeira passagem. Esta biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, 
determina a quantidade de fármaco que alcança a circulação e a que velocidade. 
• BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA DE 1ª PASSAGEM: Quando um fármaco é absorvido a partir do 
TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é 
rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante esta passagem inicial, a 
quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. (Nota: a 
biotransformação na primeira passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos 
quando usados por via oral. Por exemplo, mais de 90% da nitroglicerina é depurada em uma única 
passagem através do fígado, o que é a principal razão por que este fármaco é administrado por via 
sublingual.) Fármacos que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada devem ser 
administrados em quantidade suficiente para assegurar que fármaco ativo suficiente alcance a 
concentração desejada. 
• SOLUBULIDADE DO FÁRMACO: Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos devido à sua 
inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente 
hidrofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do 
organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem 
absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. 
Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. 
• INSTABILIDADE QUÍMICA: Alguns fármacos, como a benzi/penicilina, são instáveis no pH gástrico. 
Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas. 
• NATUREZA DA FORMULAÇÃO DO FÁRMACO: A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores 
não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o 
polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes 
aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a 
velocidade de absorção. 
BIOEQUIVALÊNCIA - Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles 
apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração 
plasmática. 
EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA - Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são 
farmaceuticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares.(Nota: a eficácia clínica 
com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] 
para alcançar o pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser 
equivalentes terapeuticamente). 
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e 
entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por 
via IV, quando não existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a administração até a 
rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente 
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desaparece da circulação e entra nos tecidos. Isto é seguido da fase de eliminação, quando o fármaco no 
plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem do fármaco do plasma ao interstício 
depende principalmente do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do 
volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e da hidrofobicidade 
relativa do fármaco. 
FLUXO SANGUÍNEO - A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidos capilares varia bastante como resultado 
de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários órgãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o 
fígado e para os rins é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e as vísceras 
têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de sangue explica parcialmente a curta duração da 
hipnose produzida por um bolus de injeção IV de propofol. O elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada 
lipossolubilidade do propofol, permite-lhe mover-se de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A 
subsequente e lenta distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a concentração 
plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração elevada no SNC se reduz e assim se recupera a 
consciência. 
PERMEABILIDADE CAPILAR - tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos de 
fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas entre as células endoteliais. No fígado e 
no baço, grande parte da membrana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos quais 
podem passar grandes proteínas plasmáticas. Isso contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é 
contínua e não existem fendas. Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células 
endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Por exemplo, o transportador específico 
de aminoácidos neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fármacos 
lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver na membrana das células endoteliais. 
Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar as 
células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas. Essas células firmemente justapostas 
formam junções estreitadas que constituem a barreira hematencefática. 
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E TECIDOS 
• LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: A ligação reversível às proteínas plasmáticas sequestra os 
fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A 
ligação é relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece em locais da proteína onde 
em geral se ligam a compostos endógenos como a bilirrubina. A albumina plasmática é a principal 
proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco; isto é, à medida que a concentração 
do fármaco livre diminui, devido à eliminação por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado 
se dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante 
do fármaco total no plasma. 
• LIGAÇÃO A PROTEÍNAS DOS TECIDOS: Numerosos fármacos acumulam nos tecidos levando a 
concentrações mais elevadas do fármaco no tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os 
fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Os 
fármacos também podem ser transportados ativamente aos tecidos. Estes reservatórios tissulares 
podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, podem causar 
toxicidade local ao fármaco. (Por exemplo, a acroleína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para 
os rins, pois se acumula nas células renais.) 
• HIDROFOBICIDADE: A natureza química do fármaco influencia fortemente a capacidade do fármaco 
de atravessar membranas celulares. Os fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através 
das membranas biológicas. Esses fármacos podem se dissolver nas membranas lipídicas e, por isso, 
permeiam toda a superfície celular. O principal fator que influencia a distriguição hidrofóbica de um 
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fármaco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram 
facilmente as membranas celulares e devem passar através de junções com fendas. 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO - O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário 
para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no plasma. Ele é 
calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo 
zero (C0). 
Vd = Quantidade de fármaco no organismo / Co 
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco 
com os volumes dos compartimentos de água no organismo. 
DISTRIBUIÇÃO NO COMPARTIMENTO AQUOSO DO ORGANISMO - Logo que o fármaco entra no organismo, 
a partir de qualquer via de administração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três 
compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser sequestrado em um local celular. 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE - Um fármaco raramente se associa de forma exclusiva a um único 
compartimento de água corporal. Ao contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários 
compartimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes celulares - como lipídeos 
(abundantes em adipócitos e membranas celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das 
células) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa razão, o volume no qual o fármaco 
se distribui é denominado volume de distribuição aparente ou vd. o vd é uma variável farmacocinética útil 
para calcular a dose de carga de um fármaco 
DETERMINAÇÃO DO Vd - Como a depuração do fármaco geralmente é um processo de primeira ordem, 
pode-se calcular o Vd. Primeira ordem considera que uma fração constante do fármaco é eliminada na 
unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo mais fácil lançando-se em um gráfico o log da 
concentração do fármaco no plasma (CP) contra o tempo (Figura 1 .15). A concentração do fármaco no 
plasma pode ser extrapolada para o tempo zero (o momento da injeção) no eixo Y, para determinar C0, que 
é a concentração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. Isso 
permite o cálculo do Vd como: 
Vd = Dose / Co 
Por exemplo, se 10 mg de um fármaco são injetados em um paciente, e a concentração plasmática é 
extrapolada para o tempo zero, a concentração é Co = 1 mg/L , então Vd = 10 mg/ 1 mg/L = 10L. 
EFEITO DE Vd NA MEIA-VIDA DO FÁRMACO - Um Vd elevado tem influência importante na meia-vida do 
fármaco, pois a sua eliminação depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos rins (ou outro 
órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de 
eliminação depende não só do fluxo sanguíneo, comotambém da fração de fármaco no plasma. Se o Vd é 
elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. 
Portanto, qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia-vida e prolongar a duração de 
ação do fármaco. (Nota: um valor de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do 
fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.) 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação, que envolve três vias 
principais:1) a biotransformação hepática; 2) a eliminação na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes 
processos de eliminação fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou seja, a 
cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é eliminada na unidade de tempo 
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(Figura 1.1 SA). A maioria dos fármacos é eliminada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora 
alguns, como o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética de ordem zero ou 
não linear. A biotransformação gera produtos com maior polaridade que facilita a eliminação. A depuração 
(clearance -CL) estima a quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total é uma 
estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada por: 
 CL = 0,693 X V jt1/2 
onde T1/2 é a meia-vida de eliminação do fármaco, V d é o volume de distribuição aparente, e 0,693 é a 
constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada com frequência para mensurar a CL do fármaco 
porque, para vários fármacos, V d é uma constante. 
CINÉTICA DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
• CINÉTICA DE 1ª ORDEM: a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional 
à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética de primeira ordem. Isso indica que uma 
fração constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo (isto é, a cada meia-vida, a 
concentração se reduz em 50%). A cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente 
como cinética linear. 
• CINÉTICA DE ORDEM ZERO: Com poucos fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o etanol e a 
fenitoína, as doses são muito grandes. A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco 
livre, e a velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso é denominado 
cinética de ordem zero (também referida clinicamente como cinética não linear). Uma quantidade 
constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação é 
constante e não depende da concentração do fármaco. 
REAÇÕES DA BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACO - Os rins não conseguem eliminar os fármacos 
lipofílicos de modo eficiente, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são 
reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis primeiro devem ser 
biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de 
reações, denominados Fase 1 e Fase 2. 
• FASE 1: As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, 
introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como -OH ou -NH2• A biotransformação 
de Fase 1 pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacológica do fármaco. A 
oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do citocromo P450, e, então, o oxigênio 
é introduzido em uma etapa redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. O sistema 
P450 é importante para a biotransformação de vários compostos endógenos (como esteroides, 
lipídeos, etc.) e para a biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O citocromo P450, 
designado como CIP, é uma superfamília de isozimas contendo heme que se localizam na maioria 
das células, mas são encontradas principalmente no fígado e no TGI. 
• FASE 2: Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da Fase 1 é 
suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de Fase 1 são 
muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Uma reação subsequente de conjugação 
com um substrato endógeno como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido - 
produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma exceção 
notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é a 
reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neonatos são deficientes nesse sistema de 
conjugação, tornando-os particularmente vulneráveis a fármacos como o c/oranfenico/, inativado 
pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome do bebê cinzento. (Nota: os fármacos 
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que possuem um grupo -OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na Fase li e ser conjugados 
sem uma reação de Fase 1 prévia.) Os fármacos conjugados altamente polares podem então ser 
excretados pelos rins ou com a bile. 
Nem todos os fármacos sofrem reações de Fase 1 e li nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é acetilada 
inicialmente (reação de Fase li) e, então, hidrolisada a ácido nicotínico (reação de Fase 1). 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS 
A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja suficientemente polar para que a 
excreção seja eficiente. A remoção do fármaco ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante 
por meio dos rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extracorpórea, a qual 
remove pequenas moléculas, como fármacos. 
ELIMINAÇÃO RENAL DOS FÁRMACOS - A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: 
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. 
• FILTRAÇÃO GLOMERULAR: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para 
formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através 
das fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. A velocidade de 
filtração glomerular (125 mL/min) é cerca de 20% do fluxo plasmático renal (600 mL/min). A 
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular. 
Entretanto, variações na velocidade de filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas 
plasmáticas podem afetar este processo 
• SECREÇÃO TUBULAR PROXIMAL: Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular 
saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao 
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por 
dois mecanismos de transporte ativo (requerem transportador) que exigem energia, um para ânions 
(p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas protonadas de 
bases fracas). Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode 
transportar inúmeros compostos. Assim pode ocorrer competição entre fármacos pelos 
transportadores em cada um dos sistemas. (Nota: prematuros e recém-nascidos têm esse 
mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos.) 
• REABSORÇÃO TUBULAR DISTAL: Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido 
distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode 
difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina, 
para aumentar a forma ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a extensão da 
retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral, ácidos 
fracos podem ser eliminados alcalinizandoa urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser 
aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado "prisão iônica". Por exemplo, um 
paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, 
que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a reabsorção. Se a dosagem 
excessiva é com uma base fraca, como a anfetamina, a acidificação da urina com NH4CI leva à 
protonação do fármaco (se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal. 
• PAPEL DA BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS: A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem 
modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no 
filtrado se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os 
fármacos são modificados em metabólitos mais polares, principalmente, pelo fígado, usando dois 
tipos de reações: as de Fase 1 - que envolvem o acréscimo de grupos hidroxila ou a remoção de 
grupos bloqueadores das hidroxilas, carboxilas, ou grupo amino -e as de Fase 11 -que usam 
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conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para aumentar a polaridade do fármaco. Os 
conjugados são ionizados, e as moléculas carregadas não conseguem difundir para fora do lúmen 
renal. 
DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS 
As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pulmões e o leite das lactantes, entre 
outras. As fezes estão envolvidas primariamente com a eliminação dos fármacos ingeridos por via oral e não 
absorvidos ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile. No trato intestinal, a 
maioria dos compostos não é reabsorvida e é eliminada com as fezes. Os pulmões estão envolvidos 
primariamente na eliminação dos gases anestésicos (p. ex., halotano e isoflurano). A eliminação de fármacos 
no leite materno é clinicamente relevante como fonte potencial de efeitos indesejados no lactente. Um bebê 
em amamentação será exposto em alguma extensão aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos 
pela sua mãe. A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele ocorre em pequena 
extensão. Contudo, o depósito de fármacos nos pelos (cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta 
forense em vários casos criminais. A depuração corporal total, somando todos os métodos de depuração, e a 
meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de fármacos, visando a prevenir a toxicidade. 
DEPURAÇÃO CORPORAL TOTAL - depuração corporal total (sistêmica) é a soma das depurações dos vários 
órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins são, com frequência, os principais órgãos de excreção; 
contudo, o fígado também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação e/ou da 
excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode, algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco 
que é excretado por essa via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. 
SITUAÇÕES CLÍNICAS QUE ALTERMA A MEIA-VIDA DOS FÁRMACOS - Quando o paciente apresenta uma 
anormalidade que altera a meia-vida, do fármaco, são necessários ajustes na dosagem. E importante ser 
capaz de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente tem sua meia-vida alterada. A meia-vida do 
fármaco é aumentada por: 1) diminuição do fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex., em 
choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capacidade de extrair o 
fármaco do plasma, por exemplo, na doença renal; e 3) diminuição da biotransformação, por exemplo, 
quando outros fármacos inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose. Ela pode 
ser diminuída por: 1) aumento do fluxo sanguíneo hepático; 2) menor ligação às proteínas; e 3) aumento da 
biotransformação.