Vias de Administração dos Fármacos, Volume de Distribuição, Depuração e Excreção

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Giovanna Rita
3ª Etapa
Resumo de Farmacologia
Medicamento x Fármaco – Medicamento é o PRODUTO com um ou mais princípios ativos para tratar ou prevenir algum problema de saúde. Fármaco é a SUBSTÂNCIA química, de estrutura conhecida, que produz efeito terapêutico. 
Vias de Administração de Fármacos
O que deve ser levado em consideração na escolha de determinada via de administração?
· Facilidade de acesso pelo paciente
· Solubilidade, estabilidade da substancia em meio ácido e básico (pKa)
· Propriedades organolépticas do medicamento
· Alvo da ação (sistemica ou localizada), latência, duração do efeito, concentração sanguínea.
Cada fármaco novo é planejado e testado em uma forma posológica que é administrada por via específica. As vias de administração são escolhidas para que o fármaco seja capaz de atravessar as barreiras apresentadas pelo corpo, tirando freqüentemente proveito das moléculas de transporte e de outros mecanismos que permitem a entrada do fármaco nos tecidos corporais.
Via Enteral (oral, retal, sonda nasogástrica): Expõe o fármaco a ambientes com diferença de acidez, como o estomago (ácido) e o duodeno (básico), o que pode limitar sua absorção, já que ele deve permanecer estável. Geralmente, preparações revestidas protegem o medicamento da ação do suco gástrico. As junções “GAP” do epitélio gastrointestinal dificultam o transporte da substancia através do epitélio, e ela deve passar pela superfície apical e basal da membrana plasmática até atingir o sangue circulante. A quantidade de substancia que passa pela membrana depende de fatores como hidrofobicidade e presença de carreadores na célula. Substancias hidrofóbicas e de carga neutra ultrapassam a membrana celular mais facilmente. A substancia, então, sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, onde algumas enzimas hepáticas podem inativar uma fração do fármaco ingerido. Então, o medicamento entra na circulação sistêmica.
Via Parenteral: Nessa forma de administração, os fármacos não passam pelo TGI e não sofrem efeito de primeira passagem, portanto estão 100% biodisponíveis quando caem na circulação. Tem rápida velocidade de início de ação, o que pode levar a maior toxicidade quando administrado em doses incorretas. Também inclui maior risco de infecção.
 
Há diversas formas de administração parenteral de fármacos:
A administração através de membranas mucosas leva a rápida absorção e baixa incidência de infecção. Como as mucosas são altamente vascularizadas, o fármaco entra rapidamente na circulação sanguínea e tem ação praticamente instantânea, pois atinge o órgão alvo praticamente instantaneamente.
Transdérmica: A substancia é absorvida pela pele e tecidos subcutâneos diretamente no sangue. É ideal para fármacos que precisam ser absorvidos lenta e continuamente por um longo período – como “adesivos” anticoncepcionais com estrogênio, por exemplo. Reduz as chances de reações de hipersensibilidade.
Intradérmica: É utilizada para a aplicação de pequenos volumes, evita reações de hipersensibilidade. Algumas vacinas, como a BCG, são administradas através dessa via.
Intramuscular: Tem absorção rápida. O ideal é que músculos bem desenvolvidos e de grande calibre sejam escolhidos para a aplicação. O local de aplicação deve ser rodiziado
Subcutânea: Tem início de ação mais lento do que a sua injeção em espaços intramusculares (IM) bem vascularizados, pois a introdução direta do fármaco na circulação venosa ou arterial ou no líquido cefalorraquidiano intratecal faz com que o fármaco alcance mais rapidamente o seu órgão-alvo. Sua absorção é mais lenta.
Inalatória: O medicamento é vaporizado, aspirado ou nebulizado, até atingir os brônquios (rica vascularização e grande superfície de absorção) para atuar localmente ou ser absorvido na corrente sanguínea. É pouco utilizada, pois requer monitoramento cuidadoso para que a quantidade correta da substancia seja inalada.
Sublingual: O fármaco absorvido desemboca na veia cava superior, passando pelos átrios e ventrículos do coração e entrando na circulação sistêmica. Não há metabolismo de primeira passagem.
Intranasal: Evita efeito de primeira passagem e permite que o medicamento alcance os pulmões, entrando na corrente sanguínea.
Via Tópica: Tem ação local. Quantidades muito diminutas da substancia atingem a circulação sanguínea quando aplicadas na pele. É aplicada a pomadas, cremes, géis, etc. Entretanto, pode requerer reaplicação contínua e ocasionar alergias.
Por que a insulina não pode ser administrada via oral?
· É degradada Poe enzimas proteolíticas do suco gástrico, já que possui composição protéica
· Molécula grande e instável, o que dificulta a passagem por microvilosidades intestinais e a torna menos permeável
· É administrada via subcutânea, e em casos emergenciais por via intramuscular e intravenosa.
Absorção é a transferência do fármaco do local de ação a circulação sanguínea. Pode ser influenciada por diversos fatores:
· Dose (maior dose / dose aplicada mais rapidamente > maior concentração local > maior difusão pelas membranas do sangue > menor concentração local do fármaco)
· Perfusão (local de maior perfusão permite a entrada de mais moléculas do fármaco de maneira mais rápida, pois a alta propulsão torna a concentração do fármaco constantemente baixa no local de absorção
· Via de administração e ligação a proteínas plasmáticas
· Tamanho e polaridade da molécula (fármacos menores e lipossolúveis são absorvidos mais facilmente)
Após a absorção, o fármaco sofre distribuição. Percorre o sistema circulatório ou linfático até alcançar o órgão alvo em concentrações terapêuticas. O sistema linfático contribui de maneira menos significativa para o processo.
Uma vez absorvido na circulação sistêmica, o fármaco é então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo (com a possível
exceção dos compartimentos “santuários”, como o cérebro e os testículos). A concentração do fármaco no plasma é freqüentemente utilizada para definir os níveis terapêuticos do fármaco e monitorá-los, visto que é difícil medir a quantidade de fármaco que é realmente captada pelo órgão-alvo.
Volume de distribuição é o volume de líquido necessário para manter a quantidade do fármaco absorvido em uma concentração uniforme. A proporção do fármaco captada é maior quando o mesmo se distribui amplamente pelos tecidos corporais. 
A capacidade do sangue e dos vários órgãos e tecidos do corpo em captar e reter um fármaco depende tanto do volume (massa) do tecido quanto da densidade de locais de ligação específicos e inespecíficos para o fármaco nesse tecido particular. Um fármaco captado em grandes quantidades por tecidos corporais como o tecido adiposo e o músculo será em grande parte removido da circulação no estado de equilíbrio dinâmico. Na maioria dos casos, esses tecidos precisam estar saturados para que os níveis plasmáticos desses fármacos possam aumentar o suficiente a ponto de afetar o órgão-alvo do fármaco. Fármacos com maior distribuição devem ser administrados em doses mais altas para estabelecer uma concentração plasmática terapêutica, pois a concentração do fármaco no plasma em estado de equilíbrio dinâmico fica menor, já que o fármaco fica “retido” em compartimentos não vasculares como músculo e tecido adiposo.
É comum que os tecidos muscular e adiposo tenham maior capacidade de captação do medicamento do que a circulação sistêmica. Inicialmente, o medicamento entra no compartimento altamente vascularizado, favorecido pelo fluxo sanguíneo. Porém, os tecidos muscular e adiposo captam mais o fármaco, além de terem fluxo sanguíneo mais lento.
 (
Esse princípio nos leva a compreender o conceito de 
biodisponibilidade
: que é a relação entre a quantidade de fármaco que atinge a circulação sistêmica em relação 
a
 quantidade de fármaco que foi administrada.
)
Como foi dito anteriormente, a capacidade de ligação do músculo e tecido adiposo ao fármaco aumenta a sua tendência a sofrer difusão para compartimentos não vasculares. Entretanto, a capacidade de ligação do fármaco asproteínas plasmáticas pode contrabalançar esse fato. A ligação a proteínas plasmáticas, como a albumina, reduz a disponibilidade para difusão no órgão alvo (apenas moléculas livres sofrem difusão pelas membranas), tornando-o inativo. Ou seja, um fármaco altamente ligado as proteínas plasmáticas permanece no sangue, impedindo o seu efeito no órgão alvo. Uma grande concentração plasmática do fármaco pode potencializar seus efeitos tóxicos.
É por esse motivo que a coadministração de dois ou mais fármacos que competem pelas mesmas proteínas plasmáticas causa uma concentração plasmática de um ou mais fármacos mais alta do que o esperado, devido a competição pelos mesmos sítios de ligação. Isso pode reduzir a ação do medicamento.
Após isso, ocorre a metabolização do fármaco, por reações de oxirredução ou hidrólise. 
Reação de Oxidação: A estrutura química do fármaco é alterada. Vias enzimáticas facilitam a ocorrência de reações oxidativas. A mais comum é o sistema do citocromo P450 microssomal. Primeiro, ocorre a quebra da substancia principalmente por oxidases, que produzem grupos reativos, como a adição de uma hidroxila ao fármaco, formando um “ponto de ataque” para a conjugação. Isso pode auxiliar na conversão de fármacos da forma inativa para a forma ativa, por exemplo. Então, ocorre adição de um grupo polarizado ao fármaco.
As reações oxidativas não P450 ocorrem na mitocôndria ou no citosol (um exemplo é a conversão do etanol a acetaldeído e então a acetato, que confere toxicidade ao metanol). A via oxidativa P450 ocorre no RE liso, onde oxorrem as principais reações que transformam o fármaco para que ele seja excretado.
Reação de conjugação e hidrólise: O fármaco é conjugado a uma molécula grande e polar para ser inativado ou ter sua solubilidade aumentada para ser excretado. Ocorrem reações anabólicas de síntese, com inclusão de grupos como ácido glicuronico, que podem resultar na ativação metabólica de pró-fármacos. 
 (
Alguns fatores individuais podem afetar o metabolismo dos fármacos: polimorfismos relacionados 
a
 genética, raça e etnia (
afroamericanos
 possuem freqüência mais alta do alelo 2D6 da enzima P450, que codifica enzima com atividade reduzida. Isso pode influenciar no tratamento, pois essa enzima é responsável pela oxidação de 20% dos fármacos). 
Crianças pequenas e idosos tem
 velocidade de 
biotransformação
 reduzida, interações medicamentosas podem alterar a ação enzimática (por exemplo, a 
rifampcina
 induz a enzima 3ª4 di P450, levando a metabolização do 
etilinilestradiol
. Por isso não se deve combinar anticoncepcional com 
rifampicina
), doenças hepáticas 
e cardíacas 
podem comprometer enzimas do P450, e alguns fatores da die
ta também podem ter influencia na metabolização de medicamentos.
)As enzimas CYP450 podem ser induzidas, aumentando os níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármaos, reduzindo a concentração do fármaco a níveis subterapeuticos, ou levando o fármaco a aumentar o metabolismo de outro fármaco coadministrado. A inibição da enzima, por sua vez, tende a causar redução do metabolismo do fármaco, fazendo com que ele atinja concentrações tóxicas.
Excreção: É favorecida pelas reações metabólicas que aumentam a hidrofilicidade do fármaco e seus metabólitos. Os fármacos e seus metabólitos são, em sua maioria, eliminados do corpo através de excreção renal e
biliar. A excreção renal constitui o mecanismo mais comum de excreção de fármacos e baseia-se na natureza hidrofílica de um
fármaco ou seu metabólito. Apenas um número relativamente pequeno de fármacos é excretado primariamente na bile. Muitos fármacos de administração oral sofrem absorção incompleta pelo trato gastrintestinal superior, e o fármaco residual é então eliminado por excreção fecal. De outro modo, os fármacos podem ser excretados em quantidades mínimas através das vias respiratória e dérmica.
Excreção renal: A arteríola aferente introduz o fármaco ligado e não ligado ao glomérulo. Porém, somente a parte não ligada sofre filtração. Como é previsível, a taxa de filtração glomerular, o fluxo sanguíneo e a ligação do fármaco as proteínas plasmáticas afeta a quantidade de fármaco que entra no glomérulo. A concentração urinária do fármaco aumenta no túbulo proximal, devido à difusão passiva das moléculas de fármaco sem carga elétrica, à difusão facilitada de moléculas com carga ou sem carga e à secreção ativa de moléculas aniônicas e catiônicas do sangue para o espaço urinário. Em geral, os mecanismos secretórios para fármacos não são específicos. A reabsorção por túbulos proximais e distais pode limitar a concentração urinária do fármaco. Como o líquido tubular renal é ácido no túbulo proximal e além dele, o seqüestro das bases na sua forma iônica é favorecido. Essa região do túbulo tem proteínas transportadoras que diferem daquelas encontradas nos segmentos anteriores do néfron, fazendo com que formas iônicas do fármaco deixem de sofrer difusão e sejam excretadas. Ajustes no pH urinário também alteram a reabsorção tubular de fármacos. Um aumento do débito urinário tende a diluir a concentração do fármaco no túbulo e a diminuir o tempo durante o qual pode ocorrer difusão facilitada.
Excreção Biliar: Os fármacos podem ser excretados na bile através do fígado, por transportadores ligados ao ATP. O ducto biliar desemboca no duodeno, então os fármacos passam pelo intestino delgado e grosso até sofrerem eliminação. Como esses fármacos podem sofrer circulação entero-hepática, podem sofrer reabsorção no intestino delgado e serem retidos na circulação porta, onde sofrem biotransformação, e são direcionados para a circulação sistêmica. 
A taxa de depuração determina a proporção entre a concentração do fármaco que é metabolizada e excretada sobre a sua concentração no plasma. É um processo aditivo, que ocorre nos rins, fígado e outros órgãos. Apesar de o metabolismo e a excreção serem processos fisiológicos distintos, o parâmetro farmacológico final é equivalente — uma redução dos níveis circulantes do fármaco ativo.
A taxa de metabolismo e excreção é limitada pela taxa de fluxo sanguíneo do órgão. Na maioria dos casos, ocorre cinética de primeira ordem e a quantidade metabolizada é proporcional a concentração na circulação sistêmica. Porém, algumas substancias (como o etanol) apresentam cinética de saturação, quando a taxa de depuração não aumenta com o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco ou substancia, fazendo com que a depuração fique constante independentemente dos níveis plasmáticos do fármaco ou da droga.