Fisiologia I resuminho da Leda

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Fisiologia I : Capítulos+ Slides
Capitulo 1
A revolução nas neurociências ocorreu quando os cientistas perceberam que a melhor abordagem para a compreensão de como funciona o encéfalo vinha de um enfoque multidisciplinar.
A visão do encéfalo na Grécia Antiga:
Hipócrates: encéfalo como o órgão das sensações e sede da inteligência.
Aristóteles: radiador para resfriar o sangue
A visão do encéfalo no Império Romano:
Galeno: cérebro como receptáculo das sensações e o cerebelo devia comandar os músculos.
A visão do encéfalo na Renascença ao Século XIX:
Descartes: defensor da “teoria do fluido mecânico”(um fluido forçado para fora dos ventrículos poderia bombear e movimentar os membros). Os mecanismos cerebrais controlariam apenas o comportamento humano que se assemelhasse a dos animais. Capacidades exclusivamente humanas existiriam fora do encéfalo, na “mente”.
Século XVIII: observação do padrão de saliências e sulcos, que permitiu a divisão do cérebro em lobos e foi a base da especulação que diferentes funções estariam localizadas em diferentes saliências do cérebro -era da localização cerebral.
Compreensão do SN no fim do século XVIII:
Lesão no encéfalo pode causar a desorganização das sensações, movimentos e pensamentos, podendo levar a morte
O encéfalo se comunica com o corpo através de nervos
O encéfalo apresenta partes diferentes identificáveis que possivelmente tem funções diferentes
É uma maquina e segue as leis da natureza
A visão do sistema nervoso no Século XIX:
Nervos como fios: o encéfalo poderia gerar eletricidade, derrubando a ideia dos fluidos.
Charles Bell e François Megendie: Raiz dorsal sensitiva e raiz ventral motora, ambas formando o nervo, que é misto.
Localização de funções especificas em diferentes partes do encéfalo:
Bell: propôs que a origem das fibras motoras era o cerebelo e o destino das fibras sensitivas era o cérebro. Testaram isso destruindo partes do encéfalo e testando a ocorrência de déficits motores e sensoriais (estratégia denominada método de ablação experimental).
Frenologia: “ciência” que relacionava a estrutura da cabeça com traços de personalidade. Crítica: o formato do crânio não se correlacionava com o formato do cérebro.
Paul Broca: paciente que não conseguia falar mas compreendia, tinha lesão no lobo frontal esquerdo, que foi atribuído como a localização da função de fala.
Objetivo de se estudar neurociências: 
Conhecer e saber como opera o substrato físico dos processos cognitivos e comportamentais
Como a mente emerge do cérebro
Abordagens e temas no estudo do Sistema Nervoso
Comportamento 
Desenvolvimento 
Biologia celular 
Biologia molecular 
Sistemas 
Doenças degenerativas 
Farmacologia 
Mapeamento por imagem 
Neuroinformática 
Nanobiotecnologia... 
Plasticidade :
A plasticidade neural é a capacidade do cérebro em desenvolver novas conexões sinápticas entre os neurônios a partir da experiência e do comportamento do indivíduo. A partir de determinados estímulos, mudanças na organização e na localização dos processos de informação podem ocorrer. Através da plasticidade, novos comportamentos são aprendidos e o desenvolvimento humano torna-se um ato contínuo. Esse fenômeno parte do princípio de que o cérebro não é imutável, uma vez que a plasticidade neural permite que uma determinada função do Sistema Nervoso Central (SNC) possa ser desenvolvida em outro local do cérebro como resultado da aprendizagem e do treinamento.
A cada novo comportamento aprendido desde o nascimento até a fase adulta, várias conexões neurais ocorrem e se fixam no SNC, contribuindo para seu desenvolvimento normal e evolutivo. A plasticidade neural é natural e essencial para o aprendizado, para o desenvolvimento das funções neuropsicológicas e motoras do indivíduo. Assim, é possível continuar a estimular o indivíduo, seja por meio de psicoterapia, de exercícios específicos e de treinamentos, de maneira que quanto maior a quantidade de estímulos, melhor será o nível de funcionamento.
Tal plasticidade varia com a idade, sendo menor em pessoas mais velhas.
 
Exemplo: Ativação de áreas corticais quando se aprende uma nova língua em diferentes idades
Antes dos 11 anos, a área ativada pela segunda língua é a mesma ativada pela primeira, a criança consegue falar sem sotaque, como se fosse um nativo.
Após os 11 anos: a área é diferente, de modo que há sotaque, não é como se fosse nativo.
 
História Recente:
O progresso na neurociência celular não foi possível antes do desenvolvimento do microscópio composto no final do século XVII e do descobrimento de substancias fixadoras.
Contribuições de Santiago Ramon y Cajal e Camilo Golgi:
Camilo Golgi foi responsável por criar uma nova técnica de corar neurônios, chamada “a reação negra” (tradução livre). Ela consiste na fixação de partículas de cromato de prata na membrana do neurônio (neurolema), através da reação de nitrato de prata com bicromato de potássio. Isso resultou num deposito preto no corpo celular, nos axônios e também nos dendritos, promovendo uma imagem clara e com um bom contraste em relação a um fundo amarelado. Dessa maneira, os cientistas podiam identificar onde as ramificações iam dentro e fora de uma parte do SN, e descrever em detalhes essas ramificações. Tal descoberta possibilitou, por exemplo, a descrição, pela primeira vez, de que axônios davam ramos colaterais, o que fornecia diferentes conexões das quais se suspeitavam, mas não haviam sido provadas. Golgi defendia que havia conexão entre as células, em uma continuação do citoplasma, formando uma rede(the reticularist hypothesis). Uma das razões pelas quais o método dele não era confiável era por que não corava todos os neurônios na preparação e também não era muito efetiva em axônios mieninizados.
Contribuição de Cajal: 
melhorou a técnica de Golgi, e, percebendo a terminação dos axônios próximo a corpos celulares, viu que não havia evidencia que havia conexão entre as células, em rede(the reticularist hypothesis). 
evidencia embriológica: estudou o tecido neural de embriões, no qual observou que axônios e dendritos crescem separadamente e de maneira progressiva em neurônios imaturos, tendendo a ficar separados, de modo que uma hipótese de contato entre os neurônios é mais provável do que de anastomose entre eles. Ou seja, o neurônio é idependente.
Concluiu que o sentido do fluxo de propagação do neurônio é do dendrito para o axônio, e deles para os dendritos ou corpos celulares de outros neurônios.
Deste modo, ele contribuiu para a elaboração da Doutrina Neural: o neurônio é a unidade estrutural e funcional do sistema nervoso, sendo uma célula independente, que não são continuas com outros neurônios, nem anatomicamente nem geneticamente. O neurônio é dividido em corpo, dendrito e axônio. O axônio termina em varias ramificações que fazem conexão com os dendritos e corpo celular de outros neurônios. A propagação da informação se faz no sentido do dendrito para o corpo e dele para o axônio.
Cajal também descobriu umas estruturas nos dendritos, as quais ele chamou de espinhas. Posteriormente, descobriu-se que as espinhas dendriticas fazem parte do aparato receptor de sinapse nos dendritos.
 
Particularidades Neuronais:
Tipo celular que mais expressa genes
Tem polaridade
Tipo celular que assume as formas mais variadas, possuindo tres regioes celulares distintas, o corpo, dendrito e axonio.
Desenvolvimento do Sistema Nervoso:
O desenvolvimento do cortex cerebral acompanha o desenvolvimento social da especie(ex: a presenca de circunvoluções e giros) 
Desenvolvimento embriologico:
Desenvolvimento do prosencefalo: celulas da zona subventricular proliferam e formam as camadas do cortex (formação inside-out). Essas celulas se diferenciam, expressando seus fenotipos.
Eventos comuns a todas as especies durante o desenvolvimento do Sistema Nervoso:
Eventos progressivos: 
Proliferação 
Migração 
Especificaçãocelular (neurônio e glia)
Determinação de neurotransmissores 
Crescimento de axônios , determinando a formação de circuitos.
Sinaptogênese: formação de sinapses, conexão entre as células através dos neurotransmissores, propiciando a comunicação.
Eventos regressivos:
Morte celular
Remodelagem morfo-funcional(depende da experiencia)=PLASTICIDADE.
Desenvolvimento do SN e evolução: padrao similar de expressao de genes e similaridades no desenvolvimento embriologico.
Capítulo 3
Células capazes de gerar e conduzir potenciais de ação possuem membrana excitável (células nervosas e musculares)
Quando uma dessas células não está gerando impulsos, diz-se que ela esta em repouso. Em tal situação, a superfície interna da membrana esta negativa e a externa, positiva. A diferença de cargas através da membrana é denominada de potencial de repouso.
Componentes do potencial de repouso:
Água: polar, de modo que moléculas polares tendem a se dissolver nela.
Membrana fosfolipidica (bicamada): isola o citosol do fluido extracelular, formando uma barreira a íons solúveis em água e a própria água.
Proteínas: canais iônicos que atravessam a membrana e apresentam seletividade iônica, os quais podem ser abertos ou fechados a depender de alterações no microambiente local da membrana; bombas iônicas.
Íons:
O movimento dos íons através da membrana são influenciados por dois fatores: difusão e eletricidade
Difusão: íons fluem a favor do gradiente de concentração(diferença de concentração ), quando, na membrana, há canais permeáveis a eles
Eletricidade: para forçar eletricamente um íon a cruzar a membrana é necessário que ela possua canais permeáveis a ele e que exista uma diferença de potencial elétrico através da membrana.
Componentes necessários para gerar corrente elétrica nos seres vivos: um compartimento selado com regiões hidrofílicas voltadas para o meio aquoso(membrana plasmática como uma bicamada lipídica, composta por fosfolipídios que são anfipáticos, conferindo, junto com o fato de ela ser assimétrica, a característica de ser anfipatica) e gradiente de concentração, que possibilita um fluxo iônico, pois a membrana possui permeabilidade seletiva, sendo necessária a presença de proteínas carreadoras ou canais.
Componentes necessários pra geração de corrente elétrica em unidades celulares: barreira física e assimetria em relação aos compostos iônicos(gera um potencial de difusão e um elétrico- o potencial eletroquímico favorece o fluxo de íons através da membrana)
Potencial de membrana: voltagem através da membrana neuronal em qualquer momento (pode estar em repouso ou não). Depende da diferença de concentração dos íons e da diferença entre as cargas.
Quando se mede, através de um microeletrodo, o ddp através da membrana, mede-se o potencial de repouso do neurônio, o qual é próximo do valor de potencial de equilíbrio do potássio, porque há canais de K+ abertos que permitem o efluxo desse íon.
O interior do neurônio é negativo em relação ao exterior, diferença a qual será mantida sempre que o neurônio não esteja gerando impulsos, o potencial de repouso, que em um neurônio típico é cerca de -70mV.
A diferença de potencial elétrico(gerado pelas cargas dos íons) que contrabalanceia exatamente um gradiente de concentração iônico é o potencial de equilíbrio, que pode ser calculado utilizando a equação de Nernst. Ex: K+, como há canais de potássio permanentemente abertos, é o potencial que cessa o fluxo de K+ para fora da célula, que, no caso, é de -80mV.
A soma de dos potenciais de equilíbrio de todos os íons aos quais a membrana é permeável é o potencial de membrana(é próximo ao potencial de equilíbrio do K+)
Assimetria de cargas: negativo na adjacência interna e positivo na externa
Distribuição de íons através da membrana: K+ mais concentrado no meio intracelular e Na+ e Ca++ no meio extracelular. Esse gradiente de concentração é estabelecido por ação das bombas iônicas.
Bomba de sódio e potássio: hidrolisa ATP na presença de sódio intracelular, trocando 3 Na+ intracelular por 2 K+ extracelular.
Bomba de cálcio: transporta Ca++ ativamente do meio intracelular para o extracelular. Outros fatores também contribuem para a baixa concentração do íon no meio intracelular, como a presença de proteínas ligantes de cálcio e organelas como mitocôndria e alguns tipos de RE que sequestram Ca++ do citosol.
A importância da regulação da concentração externa de K+: um aumento dessa concentração pode despolarizar os neurônios. Há mecanismos para evitar isso, como a barreira hematencefálica, que limita o movimento de potássio e de outras substancias do sangue para dentro do fluido extracelular do encéfalo; a e glia, em especial os astrócitos, que possuem mecanismos de captação de K+ quando as concentrações extracelulares dele estão altas (tamponamento espacial do potássio).
Capítulo 4
Potencial de Ação: inversão da polaridade da membrana, o lado citosólico dela fica positivo em relação com o meio externo.
Fases: ascendente (rápida despolarização, até alcançar um pico de 40mV), pico de ultrapassagem (parte de dentro do neurônio carregado positivamente em relação ao meio externo); fase descendente (repolarização até a membrana ficar mais negativa que no potencial de repouso- pós hiperpolarização)
 
Geração de um potencial de ação: ocorre pela abertura de canais de Na+, causando a entrada desses íons, o que despolariza a membrana, isto é, a parte citosolica da membrana torna-se menos negativa. Essa despolarização é denominada potencial gerador, e só ira gerar um potencial de ação se alcançar um nível denominado limiar (tudo-ou-nada). Logo, potenciais de ação são causados pela despolarização da membrana além do limiar.
A abertura dos canais de Na+ podem ser causados por diferentes fatores em diferentes neurônios: distensão da membrana, neurotransmissores, canais dependentes de voltagem.
Geração de múltiplos potenciais de ação: a frequência de disparo de potenciais de ação reflete a magnitude da corrente despolarizante. Esta é uma das formas pelas quais a intensidade do estimulo é codificada no sistema nervoso.
Período refratário absoluto: uma vez iniciado um potencial de ação, é impossível gerar outro por um certo período de tempo (fechamento dos canais de sódio)
Período refratário relativo: a quantidade de corrente necessária para despolarizar o neurônio até o limiar é maior que o normal (canais de sódio parcialmente inativos)
Como ocorre o potencial de ação: 
Dispositivo do fixador de voltagem, de Kenneth C. Cole: fixava o potencial de membrana de um axônio em um valor qualquer, permitindo que se calculasse a condutância(habilidade de uma carga elétrica de migrar de um ponto para outro-g) da membrana em diferentes potenciais a partir das correntes que fluíam através dela. Demonstrou-se que a fase ascendente era causada por um aumento da condutância de Na+, com influxo desse íon e que a fase descendente estava associada a um aumento da condutância do potássio e um efluxo do K+.
Canal de sódio dependente de voltagem: seu poro fica fechado quando a membrana está em seu potencial de repouso, quando ela é despolarizada até o limiar, a molécula sofre uma alteração conformacional para permitir a passagem do Na+. Assim como o canal de potássio, este apresenta um filtro seletivo, onde o complexo íon-água é utilizado para selecionar Na+ e excluir K+
Propriedades funcionais do canal de sódio: o método de fixação de membrana foi utilizado para estudar correntes iônicas passando através e canais iônicos individuais. Esse método permite selar a ponta de um eletrodo ao coloca-la em contato com uma porção muito restrita da membrana neural. Tal porção pode ser removida do neurônio e as correntes iônicas estudadas enquanto o potencial é fixado pelo pesquisador, permitindo o estudo de um único canal. Padrão característico do canal de sódio dependente de voltagem:
Ativação rápida
Ficam abertos por cerca de 1ms e então se fecham (são inativados)
Não podem ser abertosnovamente mediante despolarização ate que o potencial retorne ao limiar.
Apesar de serem vários canais que determinem o potencial de ação, as propriedades do P. de ação podem ser explicadas pelas propriedades dos canais. 
O fato de que os canais unitários não abrem até que um certo nível critico de despolarização da membrana seja atingido explica o limiar de potencial de ação.
A abertura rápida dos canais explica o porque de a fase ascendente ser tão rápida.
O curto período de tempo que os canais ficam abertos explica, em parte, o porque de o potencial de ação ser tão breve
A inativação dos canais pode explicar o período refratário absoluto: outro potencial de ação não pode ser gerado enquanto os canais de sódio não forem reengatilhados.
Canais de potássio dependentes de voltagem: (Hodgkin e Huxley )a fase descendente do potencial de ação só é parcialmente explicada pela inativação da condutância do sódio, mas também por um aumento transitório da condutância do potássio. Diferentemente dos canais de Na+, os portões de K+ não se abrem imediatamente após a despolarização, é necessário cerca de 1ms, assim, a condutância do potássio serve para recompor o potencial de membrana(condutância foi denominada de retificador com retardo). Hoje sabe-se que esses canais se abrem quando a membrana esta despolarizada , funcionam diminuindo qualquer despolarização adicional.
Propriedades do Potencial de ação:
Limiar: é o potencial de membrana no qual um número suficiente de canais de sódio dependentes de voltagem se abrem, favorecendo a saída entrada de sódio em vez de potássio.
Fase ascendente: os íons Na+ precipitam-se para dentro da célula, impulsionadas pela carga negativa citosólica, causando rápida despolarização da membrana.
Fase descendente: inativação dos canais de sódio e abertura total dos de potássio. Os íons K+ saem da célula fazendo com que o potencial de membrana volte.
Pós-hiperpolarização: canais de potássio dependente de voltagem abertos aumentam ainda mais a permeabilidade da membrana. Uma vez que há pouca permeabilidade ao sódio, o potencial de membrana tende ao potencial de equilíbrio do potássio, causando uma hiperpolarização até que os canais se fechem por completo.
Período refratário absoluto: canais de Na+ são inativados quando a membrana se torna fortemente despolarizada. 
Período refratário relativo: como a membrana esta hiperpolarizada, é necessário mais corrente para levar o potencial de membrana ao limiar. Neste momento, parte dos canais de sódio já se reengatilhou, o que permite isso.
A Condução do Potencial de Ação:
O influxo de cargas positivas despolariza o segmento de membrana imediatamente à frente, até que ele alcance o limiar para gerar o seu próprio potencial de ação. Dessa forma o PA faz seu caminho ao longo do axônio até o terminal axônico, iniciando a transmissão sináptica.
A propagação é unidirecional, pois a membrana por onde passou está refratária como resultado da inativação dos canais de sódio.
O potencial pode ser gerado em qualquer local do axônio, podendo se propagar para qualquer lado. Normalmente ocorre em apenas um sentido (condução ortodrômica), mas podendo ocorrer no sentido inverso em experimentos (antidrômica) .
Fatores que influenciam a velocidade de condução: a velocidade depende de o quão longe a despolarização se projeta à frente do potencial de ação, o que depende de características físicas do axônio:
A velocidade aumenta com o diâmetro axonal: se o axônio for estreito e houver muitos poros abertos em sua membrana, a maior parte da corrente fluirá através da membrana. Caso contrario, a maior parte da corrente ira se propagar ao longo do axônio, determinando maior velocidade. O Zoólogo J.Z Young chamou atenção para o axônio gigante da lula, usado nos estudos das neurociências. Hodgkin e Huxley usaram o axônio gigante de lula para elucidar as bases iônicas do potencial de ação.
O tamanho axonal e o numero de canais dependentes de voltagem: axônios menores necessitam de uma maior despolarização para alcançar o limiar.
Mielina e condução saltatória: mielina é um material isolante que envolve o axônio, produzida por oligodendrocitos facilitando que a corrente passe no interior dele, aumentando a velocidade de condução do potencial de ação. Existem pontos sem mielina, os nodos de Ranvier,onde os íons podem cruzar a membrana e gerar potenciais de ação. Nos nodos se concentram canais de sódio dependentes de voltagem, de modo que o PA pula de um nodo ao outro= CONDUÇÃO SALTATÓRIA.
OBS: membranas dos dendritos e dos corpos celulares não geram potenciais de ação, pois possuem poucos canais de sódio dependentes de voltagem. Desse modo, o cone de implantação também é denominado de zona de disparo. Em um neurônio típico, a despolarização dos dendritos e do corpo gerado por outros neurônios por estimulo sináptico leva a geração de PA apenas se a membrana do cone de implantação for despolarizada além do limiar. Neurônios sensoriais são exceção, pois a zona de disparo estão próximos aos terminais nervosos. 
Capítulo 5
Charles Sherrington: a transferência de informação de um sitio para o outro ocorria em sítios especializados de contato, os quais ele denominou sinapse.
O processo de transferência de informação na sinapse é denominado transmissão sináptica.
A natureza da transmissão sináptica não estava descrita, sendo uma hipótese a sinapse elétrica.
Otto Loewi: descoberta do primeiro neurotransmissor. Experimento:
A inervação do nervo vago diminui os batimentos cardíacos. Otto Loewi isolou um coração de rã com inervação intacta, estimulou o nervo eletricamente e observou, como o esperado, a diminuição dos batimentos cardíacos. Então, colocou a solução que banhava o primeiro coração em um outro, o qual não estava inervado, e observou que o batimento cardíaco dele também foi reduzido. Logo, concluiu que haviam substancias que mimetizavam os efeitos da estimulação nervosa sobre o coração, um composto ativo, o qual descobriu-se ser a acetilcolina.
Assim, concluiu-se que as sinapses poderiam ser elétricas ou através de transmissores químicos.
Tipos de Sinapse:
O neurônio pode fazer conexão com outro neurônio ou um outro tipo celular, como uma célula muscular ou glândula. O sentido normal de fluxo se da no neurônio para a célula alvo, assim, o primeiro neurônio é dito pré-sinaptico e a célula alvo, pós-sinaptica.
Sinapses Elétricas: 
Transferência direta da corrente iônica de uma célula pra outra, que ocorrem em sítios especializados denominados junções comunicantes.
Tais junções são formadas a partir de proteínas chamadas conexinas. Seis delas formam um canal denominado conexon, e dois deles, um de cada célula, formam um canal de junção comunicante, o qual permite que íons passem diretamente do citoplasma de uma célula para o citoplasma de outra.
A maioria das junções comunicantes permite que a corrente iônica passe adequadamente em ambos os sentidos, então, diferentemente da maioria das sinapses químicas, as sinapses elétricas são bidirecionais.
Células conectadas por junções comunicantes são denominadas eletricamente acopladas.
A transmissão nesse tipo de sinapse é muito rápida, portanto, o PA de ação no neurônio pré-sinaptico pode produzir, quase instantaneamente, um PA no neurônio pós-sinaptico.
Sinapses elétricas estão presentes em todo SNC de mamíferos.
Quando dois neurônios estão acoplados, o PA do neurônio pré-sinaptico induz um pequeno fluxo de corrente iônica, a qual causa um potencial pós-sinaptico (PPS) no segundo neurônio. Como a maioria das sinapses é bidirecional, quando o 2º neurônio produz um PA, ele ira produzir um PPS no 1º neurônio.
O PPS produzido por uma única sinapse geralmente é pequeno, podendo não ser grande suficiente para desencadear um PA na célula pós-sinaptica. Mas, como um neurônio geralmente faz sinapse elétrica com vários outros, vários PPS ocorrendo simultaneamente pode excitar um neurônio (exemplo de integração sináptica).
Sinapses elétricas sãogeralmente encontradas onde a função normal requer que a atividade de neurônios vizinhos seja altamente sincronizada. As junções comunicantes entre neurônios ocorrem particularmente nos primeiros estágios da embriogênese.
Sinapse Química: 
As membranas pré e pós sinápticas são separadas pela fenda sináptica, que é preenchida por uma matriz extracelular de proteínas fibrosas. Uma das funções dessa matriz é manter a adesão entre as membranas. 
No terminal típico há vesículas sinápticas que armazenam neurotransmissores. Vesículas maiores são denominadas grânulos secretores.
Acumulações densas de proteínas na e adjacentes à membrana plasmática de ambos os lados são chamados diferenciações da membrana.
As projeções dessas proteínas no citoplasma e a membrana onde se projetam são de fato os sítios de liberação de neurotransmissores (zonas ativas)
A densidade pós-sinaptica contém os receptores para os neurotransmissores, que convertem os sinais químicos intercelulares em um sinal intracelular( mudança no potencial de membrana, mudança química intracelular...) na célula pós-sinaptica
Sinapses no SNC: A sinapse pode ser: axodendrítica, axossomática, axoaxônicas ou, em neurônios especializados, dendrodendríticas.
Junção neuromuscular: sinapse ocorrida entre axônios de neurônios motores e músculo esquelético. Ela é rápida e confiável, pois um PA no axônio motor sempre causa um PA na fibra muscular. Isso é justificado, em parte, por especializações estruturais na junção neuromuscular, como o tamanho (uma das maiores sinapses do corpo- o terminal pré-sinaptico tem um grande número de zonas ativas). Alem disso, a membrana pós-sinaptica, também denominada placa motor terminal, contém uma serie de dobras na superfície, com alta densidade de receptores de neurotransmissores, as quais estão alinhadas com as zonas ativas.
Síntese e armazenamento de neurotransmissores:
Diferentes neurotransmissores são sintetizados de maneiras diferentes.
Uma vez sintetizados no citosol do terminal axonal, os neurotransmissores aminoácidos e aminas devem ser captados pelas vesículas sinápticas. A concentração desses neurotransmissores na vesícula é realizada por transportadores(proteínas especiais embutidas na membrana vesicular)
Liberação de neurotransmissores:
É desencadeada pela chegada de um PA ao terminal axonal
A despolarização da membrana causa a abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem nas zonas ativas, favorecendo a entrada de Ca++.
A elevação da concentração do íon é o sinal que causa a liberação dos neurotransmissores das vesículas sinápticas, por meio da exocitose, na fenda sináptica.
A exocitose é rápida pois o Ca++ entra nas zonas ativas precisamente onde as vesículas sinápticas estão prontas e esperando para liberar seus conteúdos.
O mecanismo em hipótese seria que as vesículas já estariam atracadas nas zonas ativas, o que envolve a interação entre proteínas da membrana vesicular e das zonas ativas. A presença de aumento na concentração de Ca++ faria com que essas proteínas alterassem sua conformação de modo que as bicamadas lipídicas das membranas vesicular e pré-sinaptica se fundam, formando um poro que permite a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica.
A membrana vesicular é posteriormente recuperada por endocitose e recarregada.
Durante um período prolongado de estimulação, as vesículas são mobilizadas a partir de um estoque que esta ligado ao citoesqueleto do terminal axonal.
Os grânulos secretores também liberam seus neurotransmissores peptidicos por exocitose e pela elevação de cálcio, mas o fazem fora das zonas ativas, de maneira que são distantes dos canais de cálcio. Assim, são necessários PA de alta frequência de modo que a concentração de cálcio em todo terminal atinja o nível requerido para desencadear a liberação de neurotransmissores peptídeos.
Receptores para neurotransmissores e seus sistemas efetores: Os neurotransmissores liberados na fenda sináptica afetam os neurônios pós-sinápticos por se ligarem a receptores.
Canais iônicos ativados por transmissores: receptores que são proteínas transmembrana, cujos poros são abertos quando um neurotransmissor se liga a eles, gerando a mudança conformacional. Geralmente não apresentam o mesmo grau de seletividade iônica dos canais iônicos dependentes de voltagem, podendo permitir a passagem de mais de um tipo de íon. Se os canais forem permeáveis a Na+, o efeito será uma despolarização da membrana na célula pós sináptica, o que pode levar o potencial de membrana ao limiar e gerar um PA, de modo que o efeito é chamado de excitatório. Essa despolarização transitória da membrana é denominada potencial excitatório pós-sináptico (PEPS)- acetilcolina e glutamato geram PEPS. Se os canais iônicos dependentes de transmissores forem permeáveis a Cl-, o efeito será a hiperpolarização da membrana pós sináptica a partir do potencial de repouso. Como há o afastamento do potencial de ação, o efeito é chamado inibitório. Uma hiperpolarização transitória é chamada de potencial inibitório pós-sináptico (PIPS)- glicina e GABA geram PIPS.
Receptores acoplados a proteína G: a ação é mais lenta, duradoura e diversificada. A ação envolve três passos:
O neurotransmissor liga-se ao receptor na membrana pós-sinaptica.
O receptor ativa a proteína G, que se movem na face intracelular da membrana.
As proteínas G ativadas, por sua vez, ativam proteínas efetoras.
As proteínas efetoras podem ser canais iônicos ou enzimas que sintetizam os segundos mensageiros, os quais se difundem pelo citoplasma e podem ativar enzimas que, por sua vez, podem regular canais iônicos e alterar o metabolismo celular.
Auto-receptores: receptores encontrados na membrana do terminal axonal pré-sinaptico, os quais são sensíveis aos neurotransmissores liberados no próprio terminal. Geralmente são acoplados à proteína G e estimulam a formação de segundos mensageiro, cujo efeito mais comum é a inibição da liberação ou da síntese de neurotransmissores.
Obs: o mesmo neurotransmissor pode gerar efeitos diferentes dependendo de qual receptor ele vai ativar.
Reciclagem e degradação de neurotransmissores: Uma vez que os NT já tenham interagido com os receptores eles devem ser retirados da fenda sináptica, para permitir um novo ciclo de transmissão. Uma forma disso acontecer seria pela simples difusão do NT para longe da sinapse. Entretanto essa difusão pode ser auxiliada pela recaptação do NT para dentro do terminal pré-sinaptico. A recaptação ocorre por ação de transportadores proteicos específicos. Uma vez dentro do citosol do terminal, os NT podem ser degradados enzimaticamente ou recarregados pra dentro de vesículas. A glia também atua na remoção de NT da fenda sináptica. Outra maneira seria pela degradação enzimática na própria fenda sináptica. Essa remoção de NT da fenda é importante pois uma ininterrupta exposição a altas concentrações podem levar ao processo denominado dessensibilização, no qual o canal iônico permanece fechado, ate mesmo por segundo, mesmo na presença de altas concentrações do NT
Integração sináptica: é o processo pelo qual múltiplos potenciais sinápticos se combinam em um neurônio pós-sináptico.A transformação de vários sinais sinápticos de entrada em um único sinal neural de saída constitui uma computação neural.
A integração de PEPS: a amplitude dos PEPS pós-sinápticos é algum múltiplo da resposta gerada pelo conteúdo de uma única vesícula. Dito de uma outra maneira, os PEPSs em uma determinada sinapse são quânticos, isto é, múltiplos de uma unidade indivisível, o quantum, que reflete o numero de moléculas de NT de uma única vesícula sináptica e o numero de receptores pós-sinápticos disponíveis. 
Em muitas sinapses a exocitose de vesículas ocorre em uma faixa muito redizida, gerando uma resposta diminuta que é chamada de potencial pós-sináptico em mimiatura(MEPPS), frequentemente chamado apenas de mini, então, cada mini é gerado pelo conteúdo de uma vesícula. A amplitude do PEPS pós-sináptico evocado por um potencial de ação pré-sinápticoé, então, simplesmente, uma integração de vários múltiplos das mini. A maioria dos neurônios executa computações sofisticadas, requerendo que muitos PEPS sejam adicionados para produzir uma significante despolarização pós-sináptica. Esse é o significado de integração de PEPS
MEPPs na ausência de estimulação MEPPs após estimulação em baixa concentração de Ca2+
Somação de PEPSs: a junção neuromuscular gera enormes PEPS, através da mais simples forma de integração, a somação, que pode ser espacial ou temporal.A somação espacial consiste em adicionar PEPSs gerados simultaneamente em muitas sinapses em um dendrito. A somação temporal consiste em adicionar PEPSs gerados na mesma sinapse e que ocorrem em uma rápida sucessão.
Contribuição das propriedades dendriticas à integração sináptica: antes que o PA possa ser gerado, a corrente que entra pelos sítios da região de contato deve propagar-se ao longo do dendrito e através do corpo neural até causar, na zona de disparo, uma despolarização além do limiar. A efetividade as sinapse depende, portanto, de o quão longe esta a sinapse da zona de disparo e as propriedades de condução da membrana dendritica.
A maioria dos dendritos não possuem canais iônicos dependentes de voltagem (são eletricamente passivos)
A uma certa distancia do sitio de influxo, a amplitude do PEPS pode se aproximar de zero devido a dissipação da corrente através da membrana.
A quantidade de despolarização diminui exponencialmente com o aumento da distancia
A maior parte da corrente ira pelo caminho de menor resistência, sendo que há dois tipos: a resistência interna (resistência ao fluxo de corrente longitudinal a corrente –depende apenas do diâmetro) e a resistência da membrana (resistência ao fluxo através da membrana –depende do numero de canais abertos).
OBS: dendritos excitáveis: significativo numero de canais de sódio, cálcio e potássio dependentes de voltagem, que agem como amplificadores dos pequenos potenciais pós-sinápticos gerados nos dendritos, de modo que PEPSs que diminuiriam ate quase desaparecer em um dendrito longo e passivo podem ser suficientemente grandes para desencadear a abertura dos canais de sódio dependentes de voltagem, os quais por sua vez, adicionam corrente para propulsionar o sinal sináptico em direção ao corpo celular.
Inibição: NT(glicina ou gaba). Abertura de canais de cloreto permite que íons Cl- atravessem a membrana em uma direção que leva o potencial de membrana rumo ao potencial de equilíbrio do cloreto (-65mV). Se o potencial de membrana estivesse menos negativo que -65mV a ativação desses canais causaria um PIPS hiperpolarizante. No sitio da sinapse inibitória ativa o PM é aproximadamente igual ao PE do cloreto. Considerando uma corrente positiva gerada por uma sinapse excitatoria, esta corrente positiva fluiria através da membrana para trazer o potencial de membrana até os -65mV , assim, essa sinapse age como um desvio que impede que a corrente flua através do corpo neuronal até o cone de implantação. Os PIPS podem ser subtraídos dos PEPS, diminuindo a probabilidade dos neurônios pós-sinápticos dispararem o PA.
Modulação: receptores acoplados à proteína G que não estão diretamente associadas a canais iônicos. Assim, a ativação deles não evoca diretamente um PEPS ou PIPS, mas modifica a efetividade de PEPSs gerados por outras sinapses. Esse efeito é denominado modulação.