GENÉTICA E CÂNCER

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DISCIPLINA: GENÉTICA
Profa. Me. Akemi Suzuki Cruzio
O QUE É CÂNCER?
Doenças genéticas das células somáticas  células específicas
Câncer: 
	- Doença cuja malignização resulta de mutações em genes que controlam a multiplicação celular. 
Todo o câncer humano resulta de mutações no DNA  doença genética comum
Células normais  precisão na regulação de seu crescimento 
Desenvolvimento  aumentam e depois param de crescer
GENÉTICA DO CÂNCER
Alguns epitélios  mantêm-se em equilíbrio dinâmico
 (pele)  substituição das células mortas 
					 divisão celular da membrana basal 
Algumas células  escape do processo regulatório 
				 crescimento e divisão descontrolados
						 neoplasia
“neoplasia é a massa anormal de tecidos, cujo crescimento excede aquele dos tecidos normais e não está coordenado com ele, persistindo da mesma maneira excessiva após o término do estímulo que induziu a alteração”
GENÉTICA DO CÂNCER
Conjunto de células fora do padrão normal de divisão celular
			  neoplasma ou tumor
Classificação:
benignos (autolimitantes) 
	- não se propagam entre os tecidos 
	- não formam metástases 
	- podem causar problemas por pressão mecânica
malignos (crescimento ilimitado) 
	- podem se propagar para tecidos vizinhos 
	- metástases  corrente sanguínea/linfática 
					 novo foco tumoral
GENÉTICA DO CÂNCER
Capacidade de metástase e de drenagem de nutrientes 
	 - caquexia;				
	 - perda de funções vitais dos tecidos invadidos; 
	 - morte dos indivíduos.
Transformação
Célula normal <-> tumoral/maligna 
	- lento, gradual e cumulativo
	- podem sofrer a influência de fatores ambientais 
	- associados a fatores herdados
GENÉTICA DO CÂNCER
Regulação do crescimento celular:
	- fatores de crescimento 
			 transmitem sinais de uma célula para outra;
	- receptores específicos para fatores de crescimento;
	- moléculas de transdução de sinal 
			 ativam uma cascata de reações de fosforilação 				dentro da célula;
	- fatores de transcrição nuclear.
Célula  sinais do ambiente 
	- continua crescendo e se multiplicando 		ou
	- para de crescer e se diferencia
GENÉTICA DO CÂNCER
Mutações 
	- podem ocorrer em qualquer uma das etapas de crescimento e 	diferenciação celular;
	- o acúmulo pode resultar na desregulação do crescimento 
								 célula tumoral.
Genes do câncer
 Classificação:
1) genes supressores tumorais
	- suprimem a formação de tumores  controle do crescimento 							celular
	- mutações de perda de função  inativação do supressor 
							 proliferação descontrolada
GENÉTICA DO CÂNCER
1) genes supressores tumorais
	- possibilita o desenvolvimento de terapias para a prevenção e o 	tratamento de tumores 
				 identificação de proteínas que atuam como 					repressoras da divisão celular
2) proto-oncogenes
	- codificam proteínas essenciais para a proliferação celular normal
	- controlam o crescimento e a diferenciação celular
	- mutação  oncogenes
GENÉTICA DO CÂNCER
3) oncogenes 
	- genes dominantes a nível celular
	- codificam proteínas estimuladoras do crescimento
Ativação dos oncogenes processo de 
Inativação de genes supressores de tumor malignização
Proteínas de proliferação celular  proto-oncogenes
	- genes expressos apenas em certos momentos do desenvolvimento
	- mutação  ativos  oncogenes
GENÉTICA DO CÂNCER
Ex.: Superexpressão de um gene
Gene c-src 
	- expresso em pequenas quantidades em células normais 
	- maior quantidade em células tumorais
	- se transformam por: 
		* mutação na sequência do DNA;
		* transferência (translocação) do gene para outro local;
		* amplificação do gene.
Maioria dos oncogenes atua em mutação de ganho de função
	- somáticas e levam a cânceres esporádicos
GENÉTICA DO CÂNCER
Denominação dos tumores  deriva dos tecidos de origem
Principais tipos:
carcinomas  tecido epitelial;
sarcomas  tecido conjuntivo;
linfomas  tecido linfático;
gliomas  células gliais do sistema nervoso central;
leucemias  hematopoiéticos.
GENÉTICA DO CÂNCER
Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes 
a) Mutação pontual: 
ex.: proto-oncogene ras
	- transforma-se em um oncogene por 1 substituição de base: 
				GGC → GTC
		 troca do 12º aminoácido (glicina) por valina 
						 carcinoma de bexiga
	- a substituição da glicina ativa a capacidade oncogênica de ras
	- podem ser induzidas por agentes carcinogênicos físicos ou químicos 
MUTAÇÃO DE PONTO: ONCOGENE H-RAS
Mutação do aminoácido 12: glicina  valina (câncer bexiga, mama, cólon) 
Causa mudança na conformação da proteína ras que não pode converter GTP  GDP, que permanece ativado induzindo a proliferação celular  progressão para o câncer
GDP
Ras inativa
GTP
Ras ativa
x
Oncoproteína bloqueada: sinal permanece ligado – ativa continuamente a quinase seguinte
GENÉTICA DO CÂNCER
b) Amplificação gênica: 
	- aumento do número de cópias dos proto-oncogenes
			  superexpressão 
	- a amplificação de oncogenes específicos 
			 frequência na família gênica myc
Ex.: oncogene N-myc 
	- amplificado em aproximadamente 30% dos neuroblastomas
	- estágios mais avançados  em 50%
	- associados ao mau prognóstico
GENÉTICA DO CÂNCER
b) Amplificação gênica: 
	Ex2.: proto-oncogenes C-neu ou erb-B2 
		- amplificado em 20% dos carcinomas de mama
		- associados a estado de nodo linfático, receptores para estrógeno 		e progestógeno, tamanho e estágio histórico do tumor 
c) Translocação cromossômica: 
	- superexpressão de um proto-oncogene ou um gene quimérico
	- essas alterações cromossômicas resulta em rearranjos que envolvem o 	proto-oncogene ou lhe são adjacentes
	- translocações cromossômicas podem acarretar novos genes 	quiméricos 
GENÉTICA DO CÂNCER
c) Translocação cromossômica: 
Ex.: cromossomo Philadelphia (Ph1)
	- essa translocação resulta na criação de um gene quimérico 
			 patogênese da leucemia mielóide crônica
	- fusão do proto-oncogene abl (cromossomo 9q34) 
	com o gene bcr (22q11)
			 proteína quimérica BCR-ABL 
	- atividade de proteíno-quinase do gene abl
	- padrão de expressão alterado
	- expressão aberrante leucemia mielóide crônica 
A leucemia mielóide crônica (CML) foi a primeira doença neoplásica a ser associada com uma anormalidade cromossômica, o cromossomo Philadelphia (Ph1). 
GENÉTICA DO CÂNCER
d) Ativação retroviral: 
	- os retrovírus são capazes de transcrever o RNA em DNA  	transcriptase reversa
		 podem inserir seus genes no DNA de uma célula hospedeira
	 levam versões alteradas de genes promotores do crescimento celular
	- no ciclo de infecção  adquirem um oncogene na infecção da célula 				 animal
	- capta uma sequência do genoma hospedeiro  integra ao seu genoma
	- nova invasão  transferência do oncogene para a nova cél hospedeira