Insuficiência adrenal

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Avaliação Laboratorial da 
Insuficiência Adrenal
A avaliação laboratorial do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HHA) está indicada em duas 
condições clínicas. A primeira é a avaliação da 
glândula adrenal de pacientes com suspeita de 
insuficiência adrenal primária, sendo o objetivo 
investigar a produção de cortisol. A segunda é a 
avaliação de pacientes com suspeita de 
hipoadrenalismo secundário, como portadores de 
doença hipotálamo-hipofisária ou submetidos a 
cirurgia ou radiação nessa região, através da 
investigação da produção hipofisária de ACTH. As 
concentrações séricas de cortisol, o teste da 
cortrosina (ACTH sintético) e a hipoglicemia 
insulínica são rotineiramente utilizados para essas 
avaliações. 
Dosagem do cortisol
A liberação do cortisol é pulsátil e exibe 
um padrão circadiano, com concentrações maiores 
pela manhã. Além de seu ritmo habitual, sua 
secreção pode ser estimulada por estados de 
estresse físico ou emocional, hipoglicemia, 
exposição ao frio e à dor, ou inibida por corticóide 
exógeno. A figura 1 ilustra a fisiologia do eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal.
Figura 1: Fisiologia do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
O cortisol pode ser dosado de forma 
randômica entre 6 e 8 horas como parte da 
avaliação da dinâmica do eixo HHA. O cortisol 
circula principalmente na forma ligada, 
predominantemente à globulina ligadora do 
cortisol - CBG, sendo sua dosagem uma medida 
indireta dessa proteína e, portanto, passível de 
influência nas suas alterações. As concentrações de 
CBG estão aumentadas durante o uso de 
estrógenos por aumento da produção hepática e, 
conseqüentemente, os níveis de cortisol podem ser 
maiores. Na cirrose, na síndrome nefrótica e no 
hipertireoidismo a CBG está diminuída, mas, 
usualmente, não o suficiente para reduzir o cortisol 
sérico. A interpretação dos níveis de cortisol é 
prejudicada por fatores como uso de 
hidrocortisona, prednisolona e prednisona, pois 
têm reação cruzada com o ensaio do cortisol, o que 
não ocorre com a dexametasona. O cortisol livre 
urinário não é afetado por essas variáveis, mas é 
um teste pobre para o diagnóstico, sendo normal 
em 20% dos pacientes com insuficiência adrenal. 
Também não é útil na avaliação de reposição de 
glicocorticóide, pois reflete apenas a fração de 
cortisol circulante que ultrapassa a capacidade de 
ligação à CBG.
 
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Estresse
Hipotálamo
Hipófise anterior
Adrenal
Respostas
fisiológicas
de luta-ou-fuga
CRH
ACTH
Cortisol
 
 
Os valores de referência de cortisol sérico 
(5-25 µg/dL) são derivados de indivíduos 
saudáveis, mas não diferenciam indivíduos 
normais daqueles com disfunção adrenal. Valores 
baixos de cortisol pela manhã podem simplesmente 
refletir um nadir entre os pulsos de glicocorticóide, 
mas há trabalhos sugerindo que níveis menores que 
3 µg/dL são diagnósticos de insuficiência adrenal 
(1, 5, 10). Já Gulliver T. sugere que níveis menores 
que 5 µg/dL são diagnóstico presuntivo e menores 
que 10 µg/dL são sugestivos de insuficiência 
adrenal, assim como, níveis maiores que este 
podem praticamente excluir o diagnóstico (9). Não 
há consenso sobre qual concentração de cortisol 
matinal prediz resposta adrenal adequada ao 
estresse, sendo difícil escolher um cut off, mas 
sugere-se que pacientes com cortisol matinal maior 
que 18 µg/dL (10) ou 19-20 µg/dL (1, 5) não 
necessitam de futuros testes. Em trabalho 
retrospectivo, Erturk et al. encontraram que 
cortisol basal acima de 17µg/dL ou menor que 4 µ
g/dL foram altamente preditivos de um eixo HHA 
intacto ou insuficiente, respectivamente, mas 
valores intermediários têm limitadas sensibilidade 
e especificidade. Esse autor conclui que os níveis 
basais do cortisol sérico têm poder preditivo 
limitado na diferenciação entre a função normal e 
insuficiente do eixo HHA (6). A literatura 
científica é concordante que indivíduos que exibem 
concentração basal normal de cortisol podem 
apresentar resposta inadequada ao estresse que não 
poderia ser identificada sem um teste de estímulo 
(1, 5, 6, 9).
Há fatores que complicam a investigação 
do eixo HHA em indivíduos criticamente doentes. 
Os valores esperados de cortisol variam com o tipo 
e a gravidade da doença, o que torna difícil definir 
um limite normal. Desde que elevadas 
concentrações de cortisol são encontradas em 
pacientes muito graves, tanto níveis altos como 
baixos pioram o prognóstico. Variações na 
globulina ligadora do cortisol, nestes pacientes, 
também prejudicam a dosagem do cortisol. 
Diferentes valores de cortisol têm sido propostos 
para identificar insuficiência adrenal em pacientes 
agudamente doentes (10 µg/dL, 15 µg/dL, 34 µ
g/dL), mas nenhum é consenso (13).
Dosagem do ACTH
A concentração plasmática do ACTH é o 
melhor teste para distinguir a insuficiência adrenal 
primária da secundária. Sua secreção é pulsátil e 
aumenta em resposta a hipocortisolemia se o 
hipotálamo e a hipófise estão íntegros. 
Vários fatores podem afetar a 
interpretação do ACTH, incluindo sua meia-vida, 
estabilidade e administração de glicocorticóides. A 
meia-vida curta e sua vulnerabilidade a enzimas 
celulares tornam mandatórios os rápidos 
congelamento e execução da dosagem para evitar 
degradação e valores falsamente baixos. Para 
avaliação de insuficiência adrenal primária, a 
coleta do ACTH deve ser realizada antes do início 
da reposição de glicocorticóides, uma vez que sua 
concentração cai algumas horas após a 
administração desses esteróides. É importante 
lembrar que a concentração de ACTH não é útil na 
avaliação inicial da insuficiência adrenal porque 
falha em separar indivíduos normais daqueles 
portadores de hipoadrenalismo central, com níveis 
de ACTH semelhantes nas duas situações. Sua 
principal utilidade é a localização do 
hipocortisolismo: primário (adrenal) ou 
secundário/terciário (hipofisário/hipotalâmico) (1). 
Assim, insuficiência adrenal com níveis baixos ou 
normais de ACTH sugerem insuficiência 
secundária ou terciária; e níveis elevados sugerem 
insuficiência primária (11).
Dosagem do CRH 
A dosagem do CRH pode ser útil na 
localização da insuficiência adrenal, estando 
aumentada na insuficiência adrenal primária e na 
deficiência hipofisária de ACTH, mas não na 
disfunção hipotalâmica. Pode ocorrer aumento do 
CRH após hipoglicemia e supressão após 
dexametasona, entretanto, essas respostas não têm 
sido consistentes. Discrepâncias nos resultados 
podem ser conseqüentes à proteína ligadora do 
CRH, fontes extra-hipotalâmicas, variabilidade de 
ensaios ou presença de outros secretagogos de 
ACTH. Por essas razões, o CRH aleatório, 
estimulado e suprimido não têm utilidade 
comprovada na investigação da insuficiência 
adrenal (1).
Teste de estímulo com ACTH sintético 
(cortrosina)
O teste de estímulo com cortrosina, em 
que amostras de cortisol são coletadas nos tempos 
basal, 30 e 60 minutos após administração 
endovenosa de 250 µg de cortrosina, é um 
excelente teste para pacientes com suspeita de 
insuficiência adrenal. Tem grande aceitação por ser 
eficaz, seguro, barato, de fácil e rápida execução 
(11). Embora esse teste avalie diretamente apenas a 
integridade funcional da glândulaadrenal, 
indiretamente, promove avaliação da função 
hipotalâmica e hipofisária, uma vez que a adrenal 
perde a capacidade de responder ao estímulo 
trófico do ACTH exógeno na falta do ACTH 
endógeno. Em casos de disfunção pituitária aguda 
ou recente, pode haver resposta normal à cortrosina 
e inadequada à hipoglicemia, uma vez que a 
 
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adrenal pode permanecer responsiva ao ACTH 
exógeno por semanas após instalada a insuficiência 
hipofisária, quando as glândulas adrenais ainda não 
estão atrofiadas pela perda da ação estimuladora do 
ACTH. Portanto, o teste da cortrosina é útil para 
avaliação da função adrenal em todos os casos 
exceto na disfunção hipotalâmica ou hipofisária de 
início recente (1, 5, 6). Valores entre 18-20 µg/dL 
são bem fundamentados na literatura como 
resposta adequada ao estímulo (1, 10, 11, 13). 
Pacientes gravemente enfermos podem 
apresentar concentrações de cortisol basal ou após 
estímulo com ACTH "normais", mas insuficientes 
para o grau do transtorno sistêmico (11). A 
insuficiência adrenal parece improvável se uma 
dosagem randômica de cortisol for maior que 34 µ
g/dL, e provável se for menor que 15 µg/dL, 
durante doença aguda. O uso do teste de estímulo 
com cortrosina em pacientes criticamente enfermos 
permanece controverso, mas um incremento < 9 µ
g/dL ao nível basal parece estar associado a maior 
risco de óbito. Avaliação da resposta ao estímulo 
baseada em incrementos sobre o cortisol basal não 
tem valor fora do contexto da doença aguda e não 
deve ser usado (13).
A dose de 250 µg de cortrosina, supra-
fisiológica, tem sido questionada como causa de 
resultados falso-positivos, particularmente na 
deficiência parcial de ACTH. Assim, o teste de 
tolerância a insulina (ITT), apesar de suas contra-
indicações, permanece como padrão ouro para 
avaliação do eixo HHA. Baixas doses de ACTH 
sintético têm sido consideradas capazes de induzir 
rápida liberação de cortisol disponível, enquanto a 
dose de 250 µg, possivelmente, promove síntese 
adicional de cortisol (1, 6). Em trabalho 
desenvolvido por Ambrosi et al. avaliando a 
performance do teste de estímulo com 1 µg de 
cortrosina, assumindo a acurácia do ITT como 
100%, encontrou-se sensibilidade de 71% e 
especificidade de 93% para tal teste (4). Dickstein 
e cols. consideram a performance do teste com 1 µ
g de cortrosina superior ao teste com 250 µg, mas 
ressaltam que ambos podem apresentar falso 
normal em insuficiência hipofisária recente e 
resposta suprimida na deficiência crônica de 
ACTH (5). Widmer et al. não encontraram 
diferença na concentração máxima de cortisol após 
estímulo com 1 µg ou 250 µg em indivíduos 
saudáveis (12). O teste com baixa dose parece ser 
útil na pesquisa diagnóstica de anormalidades sutis 
do eixo hipófise-adrenal, porém na prática clínica, 
o teste é de difícil padronização e não tem 
encontrado aplicabilidade difundida (11).
A infusão prolongada de ACTH é útil na 
distinção da insuficiência adrenal primária da 
secundária. Para executar o teste, é feita infusão de 
ACTH durante 8 horas. Na insuficiência primária a 
adrenal perde a capacidade de responder ao 
estímulo do ACTH. Em contraste, na insuficiência 
adrenal secundária há recuperação gradual da 
função adrenal ao estímulo (1). 
Teste de tolerância a insulina (ITT)
O ITT é considerado o teste padrão para o 
diagnóstico da insuficiência adrenal e avaliação da 
integridade dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal (1, 2, 8, 9). O estresse da hipoglicemia é 
um poderoso estímulo para a produção de cortisol, 
que se faz via hipotálamo-hipófise com aumento 
de ACTH e, então, de cortisol. O teste anormal 
significa comprometimento de qualquer parte do 
eixo (11). É importante ressaltar que o ITT está 
contra-indicado para idosos, portadores de doenças 
vasculares, cardiopatas, indivíduos com história de 
convulsão e hipocortisolemia basal (< 7 µg/dL) 
(11, 13). A presença do médico é importante 
durante a execução do teste para acompanhamento 
dos sintomas adrenérgicos e neuroglicopênicos. 
Administra-se insulina regular, endovenosa, em 
doses que variam na literatura, de 0,05-0,15 U/kg, 
com objetivo de atingir glicemia menor que 40 
mg/dL; mantendo-se soro glicosado preparado para 
rápida administração, caso necessário e à critério 
médico. A dose de insulina pode ser ajustada: 
aumentada nos portadores de resistência insulínica 
e acromegálicos; e reduzida para prevenir 
hipoglicemia prolongada nos portadores de 
hipopituitarismo (1). O pico de cortisol ocorre em 
60 a 90 minutos a partir da administração da 
insulina, não sendo necessário coletas mais 
prolongadas (7, 12). São aceitos como cut off 
valores de cortisol iguais ou maiores que 18-20 
ng/ml em qualquer tempo do teste, embora 
ocorram falso-positivos (5, 6, 8, 11). 
Trabalho desenvolvido por Nye e cols. 
revelou grande variabilidade na resposta do ACTH 
ao estímulo hipoglicêmico e não observou 
correlação entre a magnitude da resposta do ACTH 
e o nadir da glicemia. Ao contrário, a resposta do 
cortisol correlacionou-se com a magnitude e 
duração da hipoglicemia. O trabalho conclui então 
a dosagem do ACTH não está indicada no teste e a 
mensuração do cortisol deve ser o parâmetro 
utilizado para verificar a função do eixo HHA (2). 
Borm e cols., em avaliação retrospectiva de 125 
pacientes submetidos ao ITT com suspeita de 
insuficiência adrenal e estudo adicional 
prospectivo de 15 indivíduos saudáveis, 
concluíram que o pico de ACTH é um parâmetro 
pobre para investigação da insuficiência adrenal, 
devido a grande variação de seus valores, não 
havendo benefício adicional em sua determinação 
durante o ITT (3). Dickstein e cols. avaliaram a 
reprodutibilidade do cortisol e do ACTH ao 
estímulo do ITT, concluindo que o primeiro 
 
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mostra-se mais reprodutível e que não há boa 
correlação entre suas respostas em indivíduos 
normais ou em indivíduos portadores de doença 
hipofisária com resposta normal do cortisol, 
sugerindo que o ACTH não seria de grande auxílio 
no ITT (5).
Teste de estímulo com CRH
O estímulo com CRH pode ser útil para 
diagnóstico e localização da insuficiência adrenal, 
apesar de ser raramente utilizado. A droga é segura 
e bem tolerada, podendo ocorrer flushing em 20% 
dos pacientes e, em alguns casos, taquipnéia após a 
administração endovenosa. Há três respostas 
distintas ao CRH: 1) insuficiência adrenal primária 
- altos níveis de ACTH basal que aumentam com a 
administração do CRH; 2) insuficiência adrenal 
secundária - ACTH basal baixo que não responde 
ao CRH e 3) insuficiência adrenal terciária - 
ACTH basal baixo com resposta expressiva ao 
CRH. Entretanto, a distinção entre insuficiência 
adrenal primária e secundária pode ser feita por 
outros testes e, embora, possa diferenciar entre 
doença secundária e terciária, o teste 
freqüentemente não é necessário na investigação 
da insuficiência adrenal e sua utilidade como teste 
diagnóstico ainda não é definida. Além disso, o 
CRH é uma droga cara e poucodisponível. 
Embora tenha utilidade como teste de estímulo, o 
teste do CRH tem maior valor no diagnóstico 
diferencial da hiperfunção do eixo HHA (1, 5, 8).
Anormalidades bioquímicas
Outros achados laboratoriais na 
insuficiência adrenal são anemia normocítica e 
normocrômica, linfocitose relativa e aumento na 
contagem de eosinófilos, acidose metabólica e 
algum grau de azotemia pré-renal. Anormalidades 
nos eletrólitos incluem hiponatremia e 
hipercalemia na doença primária, atribuídos 
primariamente à deficiência de mineralocorticóide, 
e hiponatremia isolada na doença secundária, 
atribuída principalmente à retenção de água 
mediada pela vasopressina secretada para correção 
da relativa depleção de volume conseqüente a 
deficiência de glicocorticóide (11). 
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