Síndrome de cushing

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@MEDpelobem 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A síndrome de Cushing (SC) é um estado clínico, 
resultante da secreção excessiva, persistente e 
inapropriada de cortisol. 
Caracteriza-se pela perda do mecanismo de 
retroalimentação normal do eixo hipotálamo-
hipófise adrenal e do ritmo circadiano da secreção 
do cortisol 
A síndrome de Cushing pode ser classificada em 
dois grandes grupos, de acordo com os níveis de 
ACTH circulante: síndrome de Cushing ACTH-
dependente e ACTH-independente. 
Na síndrome de Cushing ACTH-independente, o 
cortisol é produzido de maneira autônoma pelo 
tecido adrenocortical, com consequente 
supressão dos níveis de ACTH e CRH 
 
 
 
A secreção de ACTH obedece ao ritmo circadiano 
apresentando valores máximos pela manhã e 
mínimos à meia-noite. 
 
Os pulsos secretores de ACTH são influenciados 
por estresse físico e emocional, e mediados pelo 
sistema nervoso central por meio do controle da 
 
secreção hipotalâmica do hormônio liberador de 
corticotropina (CRH). 
 
O CRH interage no corticotrofo através de 
receptor específico e ativa a adenil-ciclase, 
aumentando o conteúdo intracelular de AMP 
cíclico. 
 
A maioria dos pacientes com doença de Cushing 
apresenta um adenoma de células corticotróficas 
na sela túrcica. 
 
A secreção aumentada de ACTH é causada por 
uma resistência parcial aos efeitos supressivos 
dos glicocorticóides, o que gera um defeito na 
retrorregulação negativa, aumentando a secreção 
de ACTH. 
 
 
 
 
A SC, independentemente de sua etiologia, pode 
estar associada a diversas comorbidades, como 
hipertensão arterial sistêmica, infecções 
fúngicas, disglicemias, perda de massa óssea, 
nefrolitíase e alterações psiquiátricas. 
 
Uma das queixas mais frequentes é aumento de 
peso que se reflete por obesidade truncal, com o 
preenchimento das fossas supraclaviculares e da 
giba dorsal. 
 
@MEDpelobem 
 
 
 
A obesidade generalizada é rara em adulto e 
frequente em crianças. 
 
A gravidez é rara em pacientes com 
hipercortisolismo ACTH-dependente, ocorrendo 
geralmente associada a tumores adrenais 
 
A hipertensão arterial é um achado comum nos 
estados hipercortisolêmicos, acredita-se que 
possa ser resultante de excesso de 
mineralocorticóide por intensa ação do cortisol e 
do aumento do substrato da renina. 
 
Intolerância à glicose e hiperinsulinemia são 
comuns por causa do efeito do cortisol na 
gliconeogênese, 
 
A osteopenia e a osteoporose são manifestações 
esqueléticas frequentes, decorrentes do aumento 
da reabsorção óssea induzida pelo 
hipercortisolismo. 
 
A presença de exoftalmia ocorre por aumento de 
gordura retroorbitária. 
 
 
 
 
 
 
Estado clínico que apresenta algumas ou todas as 
características da síndrome de Cushing 
verdadeira, com evidências de hipercortisolismo 
laboratorial, mas com resolução completa após 
tratamento da condição primária. Esses achados 
podem aparecer particularmente em pacientes 
com doenças psiquiátricas (síndrome do pânico, 
ansiedade, crônica, psicoses e, principalmente, 
depressão) e no alcoolismo. 
 
Para auxiliar no diagnóstico diferencial entre 
pseudo-Cushing e síndrome de Cushing, realiza-se 
exames laboratoriais. O cortisol sérico e salivar à 
meia-noite, acima de 7,5 mcg/dL e > 0,13 
@MEDpelobem 
 
mcg/dL, respectivamente, apresentam também 
alta sensibilidade e especificidade no diagnóstico 
diferencial entre pseudo-Cushing e síndrome de 
Cushing. 
 
 
 
 
 
Alguns pacientes com doença de Cushing podem 
exibir secreção cíclica do cortisol. O ritmo de 
ciclicidade pode variar de meses até anos. Essa 
dinâmica pode causar considerável dificuldade 
diagnóstica, e não raramente são necessárias 
reinvestigações em várias ocasiões para 
confirmação do hipercortisolismo. 
 
 
 
 
 
O PRIMEIRO PASSO consiste em demonstrar 
laboratorialmente a existência de um excesso de 
cortisol. 
 
Três testes são considerados de “primeira linha” 
com este intuito: 
 
1) dosagem do cortisol livre na urina de 
24h (CLU); 
 
➢ O cortisol plasmático livre é a forma 
biologicamente ativa do hormônio, sendo 
normalmente eliminada na urina em 
pequena quantidade. 
 
➢ O CLU reflete diretamente a quantidade de 
hormônio ativo que circulou ao longo de um 
dia! 
 
➢ O valor de referência do CLU para ser 
considerado positivo deverá estar acima 
de três vezes o Limite Superior da 
Normalidade (LSN). 
 
➢ Valores anormais, porém, < 3x o LSN, não 
são diagnósticos de síndrome de Cushing, 
sendo, na realidade, sugestivos de 
“pseudo-Cushing”. 
 
2) Teste da supressão com 
dexametasona em dose baixa; 
 
➢ O paciente toma 1 mg de dexametasona às 
23h e mede o cortisol plasmático às 8-9h 
da manhã do dia seguinte, em jejum. 
Valores < 1,8 μg/dl (< 50 nmol/l) são 
“suprimidos” (normais), enquanto valores > 
1,8 μg/dl (> 50 nmol/l) são “não 
suprimidos” (anormais). 
 
➢ A função dexametasona é inibir a 
secreção de ACTH pela adeno-hipófise 
(reduzindo assim o cortisol plasmático). Se 
o cortisol não se reduz, ou há 
hipersecreção autônoma de ACTH 
(hipófise ou ectópica), não responsiva ao 
feedback negativo com dose baixa de 
glicocorticoide, ou há hiperprodução 
autônoma de cortisol pela adrenal. 
 
3) dosagem do cortisol plasmático ou 
salivar à meia-noite. 
 
➢ A secreção de cortisol tem seu nadir (valor 
mais baixo) pouco antes da hora em que a 
maioria das pessoas vai dormir (por volta 
de 23h). Em pessoas com a síndrome ele 
não acontece. 
 
@MEDpelobem 
 
➢ Como o cortisol salivar também reflete 
diretamente os níveis de cortisol 
plasmático livre, poder ser coletado de 
forma muito menos incômoda. valores 
elevados (> 130 nmol/l) podem ser usados 
para demonstrar a presença de 
hipercortisolismo. 
 
Pelo menos dois dos três testes acima devem 
ser positivos, a fim de confirmar a existência 
de hipercortisolismo! 
 
Uma vez confirmado o hipercortisolismo: 
Descobrir a causa da síndrome de Cushing 
(diagnóstico etiológico). O grande divisor de águas 
num primeiro momento é a dosagem de ACTH 
plasmático! 
 
➢ Um ACTH SUPRIMIDO aponta para o 
diagnóstico de patologia primária da 
suprarrenal. Solicita-se então uma 
tomografia computadorizada de abdome 
superior, com o intuito de visualizar as 
glândulas. Um tumor < 3 cm provavelmente 
é um adenoma, enquanto um tumor > 6 cm 
quase que com certeza representa um 
carcinoma! 
 
➢ Um ACTH AUMENTADO aponta para o 
diagnóstico de patologia primária do eixo 
hipotálamo-hipófise, ou secreção ectópica 
de ACTH/CRH. Solicita-se então uma RNM 
da sela. túrcica, à procura de um adenoma 
hipofisário, 
➢ O teste de Liddle 2 é um teste 
de supressão do ACTH realizado 
com doses bem mais altas de 
dexametasona (2 mg VO de 
6/6h nas 48h que antecedem 
a coleta do cortisol plasmático 
matinal). Seu objetivo é 
diferenciar o corticotropinoma 
da secreção ectópica de ACTH 
 
Se a RNM de sela túrcica for normal, e não 
houver supressão do cortisol plasmático com 
o teste de Liddle 2, o provável diagnóstico é 
secreção ectópica de ACTH! 
 
o próximo exame a ser feito é a TC de tórax e 
abdome. Se este for normal, solicitaremos uma TC 
de pescoço (para avaliar o timo, outra fonte 
possível de tumor secretante de ACTH). Se for 
normal, tenta-se localizar o tumor com um 
octreoscan (cintilografia com octreotide marcado). 
 
O octreotide é um análogo sintético dasomatostatina, e os tumores neuroendócrinos 
possuem receptores para somatostatina (grande 
parte dos tumores que secretam ACTH são 
neuroendócrinos, como o de pulmão e os 
carcinoides) 
 
Por outro lado, se a RNM de sela túrcica for 
normal, mas o Liddle 2 suprimir o cortisol, 
provavelmente estaremos diante de um adenoma 
hipofisário extremamente pequeno, devendo-se 
empregar o cateterismo do seio petroso inferior! 
@MEDpelobem 
 
Assim compara-se o ACTH do sangue coletado por 
cateterismo com o ACTH do sangue coletado na 
periferia. 
 
Duas coletas devem ser realizadas. 
 
A primeira sem estímulo e a segunda após 
administração de CRH exógeno. 
 
Uma relação > 2 na primeira coleta (ou > 3 na 
coleta “estimulada”) confirma a existência de um 
tumor hipofisário. Caso o ACTH não se modifique 
após estímulo, estaremos diante de secreção 
ectópica de ACTH. 
 
OBS: Nas doenças primárias da suprarrenal, o 
ACTH não aumenta após estímulo com CRH. Já nas 
doenças primárias da hipófise (ex.: doença de 
Cushing) ocorre aumento EXAGERADO do ACTH. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O tratamento de escolha é a ressecção 
transesfenoidal do corticotropinoma. 
 
Os resultados tendem a ser menos satisfatórios 
na presença de macroadenomas (pois neste caso 
com frequência há extensão suprasselar da lesão) 
bem como nos pacientes pediátricos (uma vez que 
a doença tem comportamento mais “agressivo” 
nesta faixa etária, com maior taxa de recidiva) 
 
Resolvido o hipercortisolismo, os sinais e sintomas 
da síndrome de Cushing melhoram num período 
entre 2-12 meses. 
 
Nos indivíduos cujo adenoma não pode ser 
localizado nos exames de imagem, está indicada a 
hemi-hipofisectomia do lado em que o gradiente 
ACTH central/periférico for maior! 
 
➢ As principais complicações da cirurgia 
transesfenoidal são o pan-hipopituitarismo e o 
diabetes insipidus central, esta devido lesão da 
neuro-hipófise. 
 
Em casos de insucesso da cirurgia transesfenoidal 
ou recorrência do hipercortisolismo após um 
período de remissão, o tratamento clínico e/ou 
radioterápico 
 
➢ Radioterapia: Pode ser empregada em casos 
de doença persistente, recidiva pós-
operatória ou quando o risco cirúrgico for 
proibitivo. A resposta é lenta, podendo levar 
de 3-4 anos. 
 
➢ Tratamento clínico: Para o tratamento clínico, 
estão incluídas as drogas que atuam na região 
OBS: Nas doenças primárias da 
suprarrenal, o ACTH não aumenta 
após estímulo com CRH. Já nas 
doenças primárias da hipófise (ex.: 
doença de Cushing) ocorre aumento 
EXAGERADO do ACTH 
@MEDpelobem 
 
hipotálamo-hipofisária, tais como: os anti-
serotoninérgicos (cipro-heptadina), agonistas 
dopaminérgicos (bromocriptina e cabergolina), 
agonista gabaérgico (valproato de sódio) e 
análogos da somatostatina (octreotide). 
 
➢ Pode-se optar por Adrenalectomia bilatera, 
que é uma opção mais radical para os casos 
de doença persistente após cirurgia e 
radioterapia. 
 
O paciente se torna definitivamente dependente 
da reposição exógena de glico e mineralocorticoide. 
Outra desvantagem é o risco de síndrome de 
Nelson (Trata-se do surgimento de um 
macroadenoma hipofisário localmente invasivo, 
que aparece em indivíduos submetidos à 
adrenalectomia bilateral.) 
 
 
 
 
 
 
➢ Outra ação são inibidores da esteroidogênese 
adrenal, que são empregados no tratamento 
da doença de Cushing para o preparo pré-
operatório de casos extremamente graves, e 
também enquanto se aguarda a resposta à 
radioterapia. 
 
As drogas mais utilizadas nos dias de hoje são: 
cetoconazol, metirapona ou mitotano, pela via oral, 
ou etomidado IV (infusão contínua) em baixas doses 
(não anestésicas). 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS: 
 
MEDCURSO. Endocrinologia. Volume 2. medyklin 
editora, 2019. 
 
MARTINS, Mílton de Arruda, et al. Clínica médica: 
doenças endócrinas e metabólicas, doenças 
ósseas, doenças reumatológicas. Volume 5. 
Barueri, SP: Manole, 2009. 
OBS: O valproato, na dose de 
aproximadamente 1 g/dia, diminui as 
concentrações plasmáticas de ACTH 
em pacientes com síndrome de 
Nelson.