mhc vs rejeição

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DISCIPLINA: 
Imunologia & 
Microbiologia
Profa. Me. Akemi Suzuki Cruzio
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
Organismos multicelulares 
	- possuem algum sistema de defesa que distingue agentes infectoparasitários e elimina-os do hospedeiro. 
Grandes vertebrados 
	- têm um sistema imune mais evoluído que pode discriminar o que é estranho e fazer uma resposta seletiva para o mesmo.
Vantagem:
	- rápida adaptação do sistema imune aos agentes patogênicos que são mais frequentemente encontrados no meio ambiente local.
Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)
	- confere a capacidade de resposta rápida e específica
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
MHC
	- seus produtos desempenham papel no reconhecimento intercelular e na discriminação entre o próprio e não próprio. 
Descoberta
	- resposta imunológica aos tumores
	- na rejeição de transplantes de pele 
	- no controle da resposta imune.
Genes, localização
	- cromossomo 6 – humanos 									 antígenos leucocitários humanos (HLA) codificam as 
	- cromossomo 7 - camundongos 			 moléculas 			 antígenos de histocompatibilidade (H-2) do MHC
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
Classificação:
	- classes I processamento e apresentação 
	- classes II de antígenos
	- classes III outras proteínas  algumas, resposta imune
	- classes IV ex.: componentes do sistema complemento, citocinas ...
Humanos
٥ 3 loci codificam as mols de classe I 	 ٥ 3 loci gênicos de classe II 		- HLA-A						- HLA-DP			 	- HLA-B 						- HLA-DQ 				- HLA-C 						- HLA-DR
1 indivíduo  2 cópias de cada locus gênico 						 1 de cada progenitor
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
MHC de classe I
	- são expressas na membrana celular da maioria das células nucleadas dos vertebrados
	- são reconhecidas principalmente pelo TCR de linfócitos T CD8 
Estrutura 
 - 1 cadeia alfa 										 atravessa a membrana plasmática						* 	- alfa 1 e 2 interage com o TCR do linfócito T						- alfa 3  se liga ao correceptor CD8
 - 1 beta2-microglobulina 
		 fracamente ligada à membrana						- domínio alfa, ligação não covalente								
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
MHC de classe II
 - podem ser expressas na membrana celular
 - são expressas, principalmente, na superfície de células apresentadoras de antígenos profissionais 								ex.:células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B
 - são reconhecidas pelo TCR dos linfócitos T CD4
Estrutura 
	- 1 cadeia alfa e 1 beta. 
	- alfa 1 e beta 1  porção variável
	- extremidades da fenda de ligação são 
	abertas  ligação de peptídeos maiores
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Transplantação
	- ao ato de transferir células, tecidos ou órgãos de um local para outro
Barreiras
	- desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que permitem uma fácil re-implantação de tecidos  avanço para o sucesso dos transplantes
	- extrema escassez de órgãos 									 maioria dos órgãos  vítimas de acidente					 poucos casos  doadores vivos
	- sistema imunitário  rejeição de tecidos transplantados
Sistema imunitário 
	- desenvolveu elaborados e eficazes mecanismos para proteger o organismo do ataque de agentes externos
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Sistema imunitário 
	- esses mecanismos provocam a rejeição do transplante de qualquer indivíduo que não seja geneticamente idêntico ao receptor
Solução
	- utilização de agentes imunossupressores							fármacos e anticorpos específicos desenvolvidos para 				diminuírem a resposta imunitária aos transplantes
		 efeito imunossupressor global
		 uso prolongado  deletério
	- novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante, sem suprimir outras respostas imunitárias, estão a ser desenvolvidos, prometendo uma maior sobrevivência dos transplantes sem comprometer a imunidade do receptor
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Tipos de Transplante
	- a intensidade da resposta imune poderá variar de acordo com o tipo de transplante (graft).
Tipos de acordo com a origem do tecido
٥ Autografts: 
	- tecido transferido de um local do corpo para outro no mesmo individuo
	 - rejeição  geralmente ausente
		ex.: transferência de tecido epitelial  vitimas de queimaduras
	 vasos sanguíneos  substituição de arteriais coronárias 							entupidas 	
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
٥ Isografts: 
	- entre indivíduos geneticamente idênticos
	- possível transplantar tecido sem que ocorra rejeição
		ex.: ratos clonados 
	 	 gêmeos monozigóticos
٥ Alografts: 
	- tecidos ou órgãos transplantados entre membros da mesma espécie, geneticamente diferentes
	- seres humanos  todos os transplantes de um individuo para outro 		exceção: gêmeos monozigóticos
	- tecido geneticamente diferente do receptor
	- geralmente reconhecido como non-self rejeição
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
٥ Xenografts: 
	- tecidos são transferidos entre espécies diferentes
	- elevada disparidade genética  vigorosa rejeição					 falta significativa de órgãos doados 						 poderá ser uma alternativa no futuro
Bases imunológicas da rejeição
MHC e HLA
	- sucesso de qualquer transplante  capacidade de controlar a resposta imune  adaptação do transplante  evitando rejeição
MHC
	- contém os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antígenos externos  braço curto do cromossoma 6
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
MHC
	- codificam proteínas da superfície da membrana celular
	- aloantígenos  antigénios de leucócitos humanos (HLA) 				٥ elevado polimorfismo  permite o reconhecimento de 							 antígenos self e non-self
MHC classe I 
	- reconhece antigénios proteicos externos							ex.: tecidos transplantados
MHC classe II 
	- papel predominante na resposta imunitária inicial a antigénios de tecidos transplantados
	- em contato com um antígeno non-self, os HLA de classe II ativam os linfócitos TH (helper ou CD4+) que  expansão clonal através da produção de citocinas reguladoras
Representação esquemática da resposta imune a um alograft
CD2 – binding adhesion molecule; CD58 – antígeno associado à função linfocítica (LFA-3); IL-1 – Lymphocyte-activating factor; IL-6 – B cell stimulating factor; TNF – tumor necrosis factor.
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Linfócitos T
	- o processo de reconhecimento de antigénios transplantados é conhecido como alorreconhecimento  2 vias
Vias
٥ Via direta 
	- envolve receptores nos linfócitos T do hospedeiro 					 reconhecem antigénios intactos nas células do órgão 				transplantado
٥ Via indirecta 
	- requer 1 APC  processa o antigénio  apresenta às células CD4+
	- a interacção entre os linfócitos T e a APC  processo complexo 				 ativa outras vias de sinalização celular
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
٥ Via indireta 
	- a apresentação do antígeno através do complexo de receptores de linfócitos T  não é suficiente para ativar os linfócitos T
	  1 sinal independente do antígeno é necessário 						 poderá ser dado através de moléculas 						acessórias como a B7, moléculas de adesão 						intercelular (ICAMs) ou o ligando CD48.
Processo de rejeição	
	- após o reconhecimento  cascata de eventos ao nível celular
	- a cinase protéica C 										 é uma enzima responsável pela fosforilação de proteínas			 promove a liberação de cálcio intracelular ionizado
	
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Processo de rejeição	
	- cálcio intracelular 										 liga-se à calmodulina (proteína regulad. dependente de Ca) 			 forma 1 complexo que irá ativar outras fosfatases, em 			particular a calcineurina
	- calvineurina
		 desempenha 1 papel preponderante na ativação da 				transcrição do gene da IL-2 								 vai desfosforilar o fator nuclear de linfócitos T ativos (NFAT)
	- NFAT desfosforilado 										 migra do citoplasma para o núcleo e adere a locais 				promotores  induz a produção de citocinas
	- citocinas ativam outros linfócitos T  destruição
do órgão 									transplantado
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Linfócitos TH (CD4+)
	- após sua estimulação, produzem 1 citocina importante  IL-2
	- IL-2 													 funciona como sinalizador de outros linfócitos TH e CD8+ 			 promove a expansão clonal de linfócitos T 									 conduzindo a resposta imune
Manifestações clínicas da rejeição
Sinais comuns
 - febre		 - edemas				 - falta de ar
 -sintomas febris	 - aumento súbito de peso	 - dor
 - hipertensão	 - mudança no ritmo cardíaco	 - sensibilidade no local
Tipos principais: hiperaguda, aguda e crónica
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Rejeição hiperaguda
	- ocorre minutos ou dias após a transplantação
	- deve-se à reação dos anticorpos IgG contra a classe I HLA no órgão transplantado
	- órgão perde sua função em decorrência da deposição de anticorpos, ativação do complemento e destruição vascular
	- transplantes renais são muito susceptíveis à rejeição hiperaguda
	- pode ser prevenida detectando o anticorpo com cross-matching simples antes da transplantação
Rejeição aguda
	- mais comum  nos primeiros 6 meses após a transplantação
	- após 6 meses  corpo adapta-se ao novo órgão e a rejeição aguda é menos provável
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Rejeição aguda
	- rejeição mediada por linfócitos T								 infiltram o alograft  sofrem expansão clonal  destruição 	- drogas imunossupressoras são muito eficazes na prevenção 
Rejeição crônica
	- a função do alograft se vai lentamente deteriorando, existindo evidências histológicas de hipertrofia e fibrose
	- pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos
	- transplantes do coração  manifesta-se tal como uma doença da artéria coronária
	- transplantes do pulmão  como bronchiolitis obliterans 
	- transplantes renais  como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Rejeição crônica
 	- etiologia não é clara										 há provas de que possa representar uma rejeição aguda de 			baixo grau
	- em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante						 hipertrofia progressiva das artérias pequeno-médias					 fibrose intersticial								 atrofio e eventual falha no transplante					- ocorre tendencialmente mais tarde no período pós-tranplantação			 pode desenvolver-se 6 a 12 meses após a transplantação
	- não existe um tratamento padrão para rejeições crónicas.
TRANSPLANTES E REJEIÇÃO
Terapia Imunossupressora
Objetivo 
	- prevenir o reconhecimento do alograft como non-self e a subsequente destruição dos tecidos transplantados
	- atualmente, são usados 4 grandes grupos de terapias imunossupressoras gerais: 										 ٥ antimetabólitos			 ٥ metabólitos fúngicos				 ٥ corticosteróides			 ٥ radiação X
	- tratamentos mais específicos envolvem anticorpos monoclonais e o bloqueio dos sinais co-estimulatórios de linfócitos específicos
. Contrariamente às terapias gerais, estas não comprometem tanto o estado imunitário do paciente, visto que não afectam o sistema imune na sua globalidade. Idealmente, o necessário seria um imunossupressor específico para um antigénio que reduzisse a resposta imunitária aos aloantigénios do transplante, enquanto preservasse a capacidade de resposta a outros antigénios.Outra terapia que poderá ter um carácter mais ou menos específico é a terapia antilinfócito, que poderá utilizar anticorpos policlonais ou monoclonais.