Resumo Farmacologia

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Farmacologia – conceitos
Ciência que estuda os efeitos das drogas sobre o organismo.
Droga: subst. química que quando aplicada a organismos vivos produz efeitos biológicos.
Medicamento: preparação que contém uma ou mais drogas, que tem função de produzir um efeito terapêutico (finalidade de tratar alguma coisa).
Medicamento não é sinônimo de droga, mas contém droga em sua composição.
Veículo ou excipiente: subst. desprovida de ação farmacológica.
Veículo → líquido
Excipiente → sólido
Alguns excipientes fazem um revestimento nas preparações medicamentosas que tem a finalidade de proteger o princípio ativo do PH ácido do estômago. (Esses medicamentos são chamados com revestimento entérico ou gastro-resistente ou com liberação retardada)
Alguns medicamentos são compostos somente de princípio ativo, não tendo excipientes ou veículo.
Fármaco é sinônimo de droga.
Medicamento magistral: preparado em farmácias de manipulação.
Remédio: qualquer dispositivo ou meio utilizado para tratar um doente.
Todo medicamento é um remédio, mas nem todo remédio é um medicamento.
Medicamento oficinal (farmacopênico ou oficial): formulação fixa que se prepara na farmácia de acordo com as normas e doses estabelecidas por farmacopeias, formulários ou compêndios. Exemplo: tintura de iodo.
Especialidade farmacêutica: medicamento fornecido pela indústria farmacêutica.
Forma farmacêutica: diferentes maneiras que os medicamentos se apresentam (ex: xarope, comprimido, cápsulas)
Medicamento Fitoterápico: medicamento produzido apenas com matéria prima de origem vegetal.
Plantas medicinais → droga vegetal → tecnicamente elaborado → derivado de droga vegetal → fitoterápico
Não é considerado um fitoterápico o medicamento que tem em sua constituição substância química isolada.
Fitoterápico pode ter excipientes.
A planta isolada não é considerada um fitoterápico. Chá não é fitoterápico.
 
Efeito placebo refere-se à ação do medicamento que não é decorrente da atividade farmacológica de seu princípio ativo. O efeito placebo depende, em partes, da confiança depositada pelo paciente no medicamento ou substância que lhe é administrada.
Quando existe uma expectativa sobre a medicação recebida, o indivíduo deposita uma confiança sobre o medicamento, fazendo com que fisiologicamente ocorre a ativação de vias de sinalização que levam a uma maior síntese fisiológica de substâncias opióides.
O efeito placebo existe tanto quando se usa um medicamento placebo, como também um medicamento convencional.
A expectativa ou confiança depositada no medicamento leva a ativação de vias opiodérgicas, aumentando os níveis de opióides endógenos que são substâncias que reduzem a sensibilidade do organismo a estímulos dolorosos.
Medicamento placebo: medicamento que contém excipientes ou veículos, mas é desprovido de princípio ativo. É utilizado para controles de ensaios clínicos.
Nomenclatura das Drogas e Medicamentos
Nome químico: descreve a estrutura química do fármaco.
Nome registrado, patenteado, comercial ou próprio: nome individual selecionado e usado pelo fabricante do fármaco.
Nome genérico, oficial ou comum (denominação genérica): nome comum pelo qual um fármaco é conhecido como substância isolada, sem levar em conta o fabricante.
Medicamento de referência: chamado de inovador, é o que contém o princípio ativo que está comercializado pela primeira vez. Possui eficácia, segurança e qualidade comprovadas cientificamente através da apresentação de estudos clínicos.
Medicamento similar: pode ser considerado uma “cópia” do medicamento de referência, tem que apresentar o mesmo princípio ativo, mesma quantidade, mesma forma farmacêutica, via de administração, mesma indicação terapêutica, porém pode ter excipientes diferentes. Podem diferir em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
Medicamento genérico: requer os mesmos conceitos do similar, também pode ser considerado uma “cópia” do de referência. O medicamento genérico é bioequivalente em relação ao seu respectivo medicamento de referência (inovador). É considerado terapeuticamente equivalente (tem equivalência terapêutica) e, portanto, intercambiável com o medicamento de referência. Apresenta a mesma eficácia, segurança e qualidade que o medicamento de referência, comprovadas por teste de bioequivalência, sendo com este intercambiável.
Desde sua criação, o medicamento genérico já tinha como obrigatoriedade a apresentação dos testes de bioequivalência, enquanto a obrigatoriedade de tais testes para medicamentos similares foi a partir de 2003.
Além disso, os medicamentos similares possuem nome comercial ou marca, enquanto o medicamento genérico possui a denominação genérica do princípio ativo, não possuindo nome comercial. (Similar é comercializado com nome de marca e o genérico não, isso é um dos motivos do genérico ser mais barato)
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Bioequivalência: dois medicamentos são bioequivalentes quando são equivalentes farmacêuticos e possuem biodisponibilidade comparável quando estudados sob um mesmo desenho experimental. 
 
Equivalente farmacêutico: Medicamento que, em comparação ao de referência, contém a mesmo princípio ativo, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos, obedece aos mesmos padrões de qualidade e especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e está indicado para administração pela mesma via.
Biodisponibilidade: se refere à velocidade e à extensão pelas quais um fármaco é absorvido a partir de uma forma farmacêutica e se torna disponível na corrente circulatória.
Quando dois medicamentos são considerados equivalentes terapêuticos, eles também são considerados intercambiáveis!
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Farmacodinâmica
O que a droga faz no organismo, estuda os efeitos biológicos, o local e o mecanismo de ação das drogas. 
 
Um medicamento administrado por via oral precisa atravessar todo o trato gastrointestinal e deve ser solúvel nas secreções do mesmo para poder ser absorvido (passagem da droga de um determinado local para o sangue), mas antes passa pelo sistema porta hepático até chegar no fígado.
 
Receptores: qualquer molécula capaz de reconhecer um mediador endógeno ou substâncias exógenas. A maioria tem uma natureza proteica (são proteínas), mas nem sempre são ptn.
Para um fármaco ser bem aceito precisa interagir com um receptor.
 
Qualquer molécula com a qual a droga interaja para produzir um efeito biológico.
O objetivo da interação do fármaco com o receptor é produzir um efeito biológico, esse efeito está associado à resposta que essa célula exibi frente a interação desse receptor com o fármaco.
Vias de transdução de sinal ou vias de sinalização intracelular.
Receptores e seus sistemas efetores:
Canais iônicos controlados por ligantes ou receptores ionotrópicos
Formam um canal em que tem o movimento de íons.
Hiperpolarização: quando aumenta a quantidade de cargas negativas dentro da célula. 
Despolarização: quando aumenta a quantidade de cargas positivas dentro da célula.
A hiperpolarização e despolarização são os responsáveis pelo efeito biológico na célula.
Para que um efeito biológico aconteça é necessário aumentar a concentração de uma proteína na célula, e para que haja aumento da concentração da PTN é necessária ativação de expressão de um determinado gene.
Ex: receptores nicotínicos para acetilcolina (neurotransmissor liberado por terminações nervosas do SNP.
Acetilcolina → Formado por 5 tipos de subnidades, estrutura pentamérica. Cada subunidade α tem um sítio de ligação para acetilcolina. O canal permite a passagem dos cátions : Na+ Ca²+ (influxo) K+ (somente o K+ sai→ efluxo).
Tipos de receptores nicotínicos:
Tipo muscular (junção neuromuscular esquelética; pós sináptico)
Tipo ganglionar(gânglios autônomos; medula suprarrenal; resposta excitatória)
Tipo de SNC (muitas regiões do cérebro; resposta excitatória)
Outros receptores ionotrópicos para outros ligantes:
Receptor de glutamato: aumento da permeabilidade a cátions (Na+, K+, Ca2+).
Receptor de glicina: aumento da permeabilidade a ânions (Cl-)
Receptor de GABA-A (ácido γ-aminobutírico): aumento da permeabilidade a ânions (Cl-).
 
Receptores acoplados à proteína G ou metabotrópicos
É representada por moléculas receptoras expressas na superfície da célula, por isso podem ser chamados de receptores de superfície celular.
É composto por uma única cadeia polipeptídica com 7-α-hélices transmembrana (atravessam 7 vezes a membrana), um domínio N-terminal extracelular e um domínio C-terminal intracelular. Acoplam-se a proteína G. 
Proteína G: composta por 3 cadeias polipeptídicas (α, β e γ), estrutura é heterotrimérica. São ligantes de guanina → GTP (ativa) e GDP (inativa). 
Quando GDP está ligado a α, β e γ a estrutura é heterotriméricca (ficam todos ligados).
Quando GTP está ligado a α, β e γ a estrutura muda α não se liga a β e γ.
A droga liga ao receptor e altera a atividade conformacional e o GDP se liga a proteína G. A proteína G inativa está ligada a GDP e quando perde a afinidade ocorre a troca pelo GTP e a proteína G fica ativa.
As subunidades α formam 4 famílias de proteínas G:
1. Gs: ativa sempre adenililciclase
2. Gi/Go: pode inibir algumas isoformas da adenililciclase
3. Gq/G11: ativa todas as isoformas da fosfolipase C - β (PLC-β)
 
 Sistema efetor: adenilato ciclase
A adenilato ciclase é uma enzima ligada à membrana que catalisa a conversão de ATP em AMPc.
É ativada pela subunidade α da proteína Gs e inibida pela subunidade α da proteína Gi.
Fosfodiesterases (PDE) são enzimas que hidrolisam AMPc
Proteína quinase: transfere o fosfato termina do ATP para a hidroxila da proteína.
Proteína fosfatase: catalisa a remoção do fosfato da proteína através de uma reação de hidrólise.
A PKA é ativada pelo AMPc. E fosforila PTN alvo, no musculo cardíaco as PTN alvo são PTN que formam canais de Ca2+ (do tipo L) e entra Ca2+ na célula.
A elevação da concentração de AMPc ativa PKA que ativa outras enzimas através de fosforilação, resultando em resposta celular. A enzima fosfodiesterase, por outro lado, regula os níveis de AMPc, pela degradação de AMPc.
No músculo cardíaco, o receptor β (metabotrópicos) se acopla a proteína Gs (estimulatória) e ativa adenilato ciclase e ocorre uma alteração na estrutura desse receptor e com a ativação da proteína G ocorre separação das subunidades βγ da α. A subunidade α ativa adenilato ciclase e catalisa a conversão de ATP em AMPc. A elevação da concentração de AMPc ativa PKA. A PKA fosforila canais de cálcio (do tipo L) e entra Ca2+ na célula e também a PKA se liga a proteínas que formam os canais de sódio (If - funny) e entra Na+.
No músculo cardíaco, o receptor para acetilcolina é o muscarínico (M2) que acopla proteína Gi (inibitória). Quando a acetilcolina se liga aos receptores M2 ocorre uma alteração na estrutura desse receptor e ativação da proteína G com separação das subunidades βγ da α. A α inibe adenilato ciclase e diminui a formação de AMPc. Com ↓AMPc tem redução da PKA, conseguentemente diminui ativação dos canais de Ca2+ e diminui o influxo de Ca2+.
 Sistema efetor: fosfolipase C - β
É ativado quando o receptor (α) estiver acoplado a proteína Gq/G11.
Quando a subunidade α se liga à fosfolipase C (PLC) ela catalisa a quebra de fosfolipídeos de membrana, separando sua parte apolar (diacilglicerol - DAG) da polar (trifosfato de inositol - IP3). O IP3 tem receptores do tipo ionotrópicos e liga-se aos receptores do retículo endoplasmático liso, causando a abertura e um canal e liberação de cálcio (aumenta a concentração intracelular de cálcio). O DAG continua ligado a membrana, por ter natureza lipídica, e ativa a PKC ela afinidade pelo cálcio.
A alta concentração de cálcio intracelular faz com que se liga a uma proteína chamada calmodulina (CAM), formando o complexo Ca2+/CAM. A miosina tem grande afinidade por esse complexo e se liga e ativa a quinase da cadeia leve de miosina (QCLM) e uma vez ativada vai fosforilar as cadeias leves de miosina ocorrendo o deslizamento dos filamentos de actina e miosina, ocorrendo a contração. Para relaxar, a miosina fosfatase remove o grupo fosfato. A PKC fosforila uma proteína inibidora da miosina fosfatase.
Receptores com atividade enzimática
Tem uma estrutura constituída por uma única cadeia polipeptídica.
Alguns receptores de membrana apresentam atividade de guanilato ciclase: a guanilato ciclase de membrana constitui a porção intracelular do receptor.
 
Sistema guanilil-ciclase ou guanilato ciclase: catalisa a conversão de GTP em GMPc.
O GMPc quando tem seus níveis intracelulares aumentados ativa a PKG. Uma vez a PKG ativada, ela fosforila proteínas alvo alterando suas atividades.
A PKG fosforila e ativa miosina fosfatase, favorecendo o relaxamento da musculatura.
O ligante associado a proteína receptora é o peptídeo natriurético atrial (ANP).
O óxido nítrico (NO) ativa a guanilato ciclase solúvel.
PDEs (fosfodiesterase) hidrolisa nucleotídeos cíclicos.
Receptores nucleares
Localizam no citoplasma da célula, mas o efeito é no núcleo.
Controlam a expressão de genes: alteram a síntese proteica.
Ligantes: compostos lipofílicos, hormônios sexuais, mineralocorticoides (aldosterona), glicocorticoides, etc.
 
O ligante entra na célula, se liga ao receptor e forma um dímero antes de entrar no núcleo.
No núcleo se liga a uma sequência de DNA, denominada elemento de resposta ao cortisol, que só reconhece o dímero. A partir dessa ligação pode ter tanto a indução da expressão de um gene, como a repressão da expressão de um gene.
 
Interação droga-receptor
Receptores: proteína capaz de reconhecer uma molécula endógena. Qualquer molécula com a qual a droga interaja para produzir um efeito biológico. Moléculas-alvo cuja função é reconhecer e responder a mediadores fisiológicos solúveis.
Um receptor é um alvo farmacológico, mas nem todo alvo farmacológico é um receptor.
“Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico, ele precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos e exibir um alto grau de especificidade pelo sítio de ligação”.
Sítio de ligação: local onde o fármaco liga-se ao receptor.
Seletividade: quanto mais restrita a distribuição celular do receptor-alvo de determinado fármaco, maior a probabilidade de o fármaco ser seletivo.
Especificidade: Em um determinado tecido – alvo, uma droga em alta concentração pode atuar sobre o receptor específico, mas também sobre outros receptores e evocar respostas indesejáveis.
Especificidade ≠ Seletividade
Especificidade é mais alto grau de seletividade.
Afinidade: força da ligação entre o fármaco e o receptor.
Sensibilidade: é um parâmetro relacionado com a resposta do alvo farmacológico (tecido, enzima) a um fármaco. Concentração da droga necessária para causar 50% de inibição enzimática → EC50.
EC50 é usado para avaliar a potência da droga. Quanto menor a EC50, maior é a potência.
A ocupação de um receptor pelo fármaco é controlada pela afinidade entre eles.
A ativação de um receptor por um fármaco é controlada por sua eficácia (eficácia intrínseca ou farmacológica). Capacidade da droga uma vez ligada ao receptor ser capaz de ativá-la.
Resposta/efeito máximo que o fármaco é capaz de produzir em um tecido é a eficácia de efeito (e). Nível de resposta que a droga evoca no tecido.
Eficácia terapêutica é o nível de resposta para ter o efeito desejado.
Parâmetros avaliados em curva dose-resposta: eficácia de efeito ou efeito máximo, EC50, potência.
Potência e eficácia de efeito não estão intrinsecamente relacionadas, um fármaco pode ser extremamente potente, porém ter pouca eficácia de efeito ou pode ser muito eficaz e pouco potente.Por que drogas diferentes (como as drogas A e C), as quais produzem contrações de um músculo isolado por atuarem em um mesmo receptor, apresentam magnitudes de efeito e potência diferentes? Por causa da eficácia farmacológica (eficácia intrínseca) e da afinidade.
A posição relativa da curva dose – efeito depende tanto da afinidade da droga pelo receptor quanto da sua eficácia intrínseca!
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Farmacocinética: estuda o caminho que o fármaco percorre, desde quando ele entra no corpo até ser eliminado. 
 
Absorção 
Passagem da droga do local onde foi administrada para a corrente sanguínea.
Transporte da droga do local de administração até a corrente sanguínea. Para o fármaco atravessar as barreiras celulares é necessário atravessar membranas biológicas.
 
Se a droga atravessa a bicamada lipídica sem o auxílio de uma proteína, ela tem afinidade química com os elementos que formam essa bicamada.
 
A maioria dos fármacos são bases ou ácidos fracos, existindo, portanto, nas formas ionizada e não ionizada.
 
BH+ ↔ B + H+
 
AH ↔ A- + H+
 
Ka= [B].[H+]/[BH+]
 
Ka= [A-].[H+]/[AH]
 
O equilíbrio químico para reações de ionização dos ácidos fracos e de dissociação das
bases fracas pode ser descrito por constantes de equilíbrio: Ka. pKa: logaritmo negativo de Ka.
 
Vias de administração: oral, retal, intramuscular, subcutânea, intravenosa, sublingual, inalatória.
 
Biodisponibilidade: Parâmetro farmacocinético relacionado à velocidade e à extensão da absorção do princípio ativo a partir da forma farmacêutica.
O objetivo em se determinar a biodisponibilidade de um fármaco é determinar a quantidade relativa do fármaco que foi administrada e que efetivamente será utilizável.
 
Todos os fatores que interferem com a absorção de um fármaco, interferem com a sua biodisponibilidade!
 
Fatores que afetam a biodisponibilidade: forma farmacêutica, lipossolubilidade, hidrossolubilidade, pka e ph do meio, via de administração, metabolismo de primeira passagem (metabolização no fígado, o que pode inativar a droga, porque reduz a quantidade de drogas farmacologicamente ativas)
 
Distribuição
Movimento de drogas pelo organismo.
A fração livre do fármaco pode interagir com proteínas plasmáticas (albumina, sendo a mais abundante). Então a droga livre no sangue pode estabelecer interações fracas com proteínas plasmáticas e pode se dissociar. Ainda o fármaco livre no sangue pode sair do sangue e ir para tecidos e se depositar.
 
Volume real de distribuição: é a quantidade de droga distribuída por todos os compartimentos aquosos do organismo. o volume real relaciona-se à água do organismo (volume anatômico líquido pelo qual o fármaco se distribui) e não pode exceder o volume total da água corpórea.
Volume aparente de distribuição (Vd): é a quantidade total da droga no organismo, dividido pela concentração presente no plasma.
↑ Vd: a droga possui grande concentração tecidual, comparada com a concentração plasmática.
Vd: a droga possui baixa concentração tecidual, comparada com a concentração plasmática.
O Vd de uma droga se relaciona de maneira inversamente proporcional à sua concentração plasmática.
 
Tempo de meia vida: tempo necessário para reduzir a concentração plasmática da droga à metade.
O T ½ de eliminação uma droga depende da sua excreção (Clearance) a partir do organismo.
O T ½ de eliminação relaciona-se diretamente com o volume de distribuição.
 
Biotransformação ou metabolismo
Processo de transformação de substâncias químicas (fármacos) por meio de reações bioquímicas no organismo.
Uma droga é biotransformada pelas enzimas em um metabólito(substância derivada da droga) e quando não é um substrato das enzimas a droga é excretada.
 
A biotransformação e a excreção são processos que eliminam a droga do organismo.
 
1) Inativação: gera metabólitos inativos (desprovidos de atividade farmacológica) (Ex.: morfina, propranolol)
2) Metabólito ativo (Ex.: Codeína → Morfina; fenacetina → paracetamol).
3) Ativação da droga inativa: pró-drogas. (Ex.: prednisona → prednisolona).
4) Ausência de metabolismo (Ex.: penicilina).
 
Droga polar → excreção na forma inalterada
Droga não-polar → biotransformação
 
Reações metabolizadoras:
Reações de fase1: catabólicas ou não-sintéticas, introduzem ou expõem na molécula um grupo funcional reativo.
Enzimas do citocromo P450 (CYP 450 ou P450): principal catalisador na biotransformação de fármacos. Superfamília de enzimas envolvidas na biotransformação de 75% de todas as drogas em uso.
 
Reações de fase 2:(Reações de conjugação) sintéticas ou anabólicas, conjugam grupos funcionais de substâncias endógenas às drogas e seus metabólitos e formam produtos inativos e facilmente excretáveis
 
Indução Enzimática: 
↑ expressão de genes que codificam a síntese de enzimas metabolizadoras (CYP450);
Ativação de receptores nuclerares: á da transcrição gênica;
á da estabilidade do RNAm.
 
Inibição Enzimática de Enzimas Metabolizadoras: 
Ligação reversível ou irreversível ao sítio ativo da enzima.
Os efeitos terapêuticos e tóxicos de alguns fármacos são consequência direta da inibição de enzimas.
 
Eliminação
A principal via de excreção é a renal.
A eliminação de uma droga, ou seja, a saída irreversível da droga e/ou seus metabólitos do organismo, ocorre através de dois processos: biotransformação e excreção.
 
Três processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos:
1)filtração glomerular,
2)secreção tubular ativa,
3)difusão passiva através do epitélio tubular (reabsorção).