Fármacos nas Doenças Neurodegenerativas - Resumo

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Fisiopatologia das Doenças Neurodegenerativas
A Doença de Alzheimer (DA) e A Doença de Parkinson (DP) são os exemplos mais comuns de patologias neurodegenerativas de início insidioso. Ambas são causadas pela agregação de variantes erroneamente dobradas de proteínas fisiológicas normais.
Erros no dobramento e agregação proteicos são a primeira etapa em muitas doenças neurodegenerativas. Proteínas mal dobradas não são realizam suas funções normais na célula, e ainda podem lesar a célula.
Dobramentos errados significam que, geralmente, resíduos hidrofóbicos, que deveriam ficar no interior da proteína, ficam expostos na superfície, conferindo a esta proteína forte tendência a se agregar com outras proteínas nas membranas celulares. Esta agregação forma oligômeros e agregados insolúveis, que podem levar à morte da célula.
A tendência a gerar tais dobramentos pode ocorrer por mutações na proteína ou por
infecções por príons, por exemplo. Eles podem se gerar espontaneamente em velocidade lenta por toda a vida, se acumulando nos neurônios.
Exemplos de doenças neurodegenerativas associadas a dobramentos proteicos errados e agregação.
O cérebro possui certa variedade de mecanismos protetores que limitam o acúmulo desses agregados proteicos. Os principais envolvem a produção das proteínas “acompanhantes”, que se ligam às proteínas recém-sintetizadas ou com dobramentos proteicos errados e as encorajam a dobrar-se corretamente, e a reação de “ubiquitinação”, que prepara as proteínas para destruição dentro da célula. O acúmulo de depósitos proteicos ocorre quando esses mecanismos protetores são incapazes de evitá-los.
Mecanismos da morte neuronal
Excitotoxicidade
O excesso de glutamato ativa os receptores NMDA, AMPA e metabotrópicos.  A ativação do AMPA despolariza a célula, permitindo a entrada de Ca2+ e abrindo canais de cálcio dependentes de voltagem.
Os receptores metabotrópicos provocam a liberação de Ca2+ intracelular.
A entrada de Na+ contribui ainda mais para a entrada de Ca2+, estimulando a troca Ca2+/Na+.
A despolarização inibe ou reverte a captação de glutamato, aumentando sua concentração extracelular.
O ciclo se repete.
A concentração elevada de Ca2+ afeta muitos processos; os principais, relevantes para a neurotoxicidade, são:
– aumento da liberação de glutamato nos terminais nervosos;
– ativação das proteases (calpaínas) e lipases, causando lesão da membrana;
– ativação da óxido nítrico sintase (concentrações elevadas, na presença de espécies reativas de oxigênio, geram o peroxinitrito e os radicais hidroxila livres, que lesam muitas biomoléculas importantes, incluindo os lipídeos da membrana, as proteínas e o DNA);
– aumento da liberação de ácido araquidônico, que aumenta a produção de radicais livres e mediadores inflamatórios, e também inibe a captação de glutamato.
Apoptose
A apoptose pode ser iniciada por vários sinais da superfície celular. Muitas vias de sinalização diferentes podem resultar em apoptose, porém em todos os casos a via final que resulta na morte da célula é a ativação de uma família de proteases (caspases), que inativa várias proteínas intracelulares.
A apoptose neural é normalmente evitada pelos fatores de crescimento neuronal, proteínas secretadas necessárias para a sobrevivência de diferentes populações de neurônios no SNC. Esses fatores de crescimento regulam a expressão de dois produtos gênicos Bax e Bcl-2, sendo Bax pró-apoptótico e Bcl-2, antiapoptótico.
Estresse oxidativo
O cérebro tem uma alta necessidade energética, suprida quase inteiramente pela fosforilação oxidativa mitocondrial, gerando ATP e reduzindo O2 em H2O, o que pode gerar espécies reativas de oxigênio (EROs) como produto colateral. Elas também podem ser produzidas em outras vias bioquímicas, com a síntese de óxido nítrico e o metabolismo de ácido araquidônico.
Sem antagonismo, os radicais livres atacam muitas moléculas-chave incluindo enzimas, lipídeos da membrana e DNA. Mecanismos de defesa incluem as enzimas superóxido dismutase (SOD), e a catalase e antioxidantes, como o ácido ascórbico, a glutationa e o alfa-tocoferol (vitamina E).
O acúmulo de agregados da SOD mutada com enoveladuras proteicas erradas também pode contribuir para a neurodegeneração.
Papel da Mitocôndria
A mitocôndria desempenha papel central no metabolismo energético, e sua falha leva ao estresse oxidativo. Os danos à mitocôndria levam à liberação de citocromo c no citosol, o que também inicia a apoptose. Portanto, a integridade da mitocôndria é essencial para a sobrevivência neuronal, e a disfunção mitocondrial é vista como o principal fator em muitas alterações neurodegenerativas.
É possível que mutações acumuladas ou herdadas nas enzimas, tais como as da cadeia respiratória mitocondrial, levem a aumento congênito ou relacionado com a idade na suscetibilidade ao estresse oxidativo, que se manifesta em diferentes tipos de doença neurodegenerativa herdada e na degeneração relacionada com a idade.
O estresse oxidativo é tanto causa quanto consequência da inflamação, a qual é característica comum das doenças neurodegenerativas, e acredita-se que contribua para o dano neuronal
Doença de Alzheimer
A DA foi originalmente definida como demência pré-senil, porém hoje parece que a mesma patologia está subjacente à demência independentemente da idade do início do quadro.
A DA refere-se à demência que não tem causa antecedente, tal como acidente vascular cerebral, trauma craniano ou álcool. Sua ocorrência aumenta agudamente com a idade, de cerca de 5% aos 65 para 90% ou mais aos 95.
A doença de Alzheimer está associada a encolhimento do cérebro e perda localizada de neurônios, principalmente no hipocampo e na parte basal do prosencéfalo. Acredita-se que esta perda tem como consequência os sintomas de deficiência cognitiva e perda de memória.
Patogênese da Doença de Alzheimer
Dois aspectos microscópicos são característicos da doença, especificamente as placas amiloides extracelulares, consistindo em depósitos extracelulares amorfos da proteína β-amiloide (conhecida como Aβ), e aglomerados neurofibrilares intraneuronais, compreendendo filamentos de uma forma fosforilada de uma proteína associada ao microtúbulo (Tau). Esses dois depósitos são agregados proteicos que resultam da enoveladura errada das proteínas nativas
Os depósitos amiloides consistem em agregados de Aβ, contendo 40 ou 42 segmentos residuais de PPA, gerados pela ação das proteases c específicas (secretases). A Aβ40 é produzida normalmente em pequenas quantidades, enquanto a Aβ42 é produzida em grandes quantidades, como resultado de mutações genéticas.
Ambas as proteínas se agregam para formar as placas amiloides, porém a Aβ42 mostra tendência maior que a Aβ40 para fazê-lo e parece ser a principal culpada na formação de amiloide.
A expressão das mutações Alzheimer nos animais transgênicos provoca a formação de placas e a neurodegeneração, bem como aumenta a suscetibilidade dos neurônios do SNC a outros desafios, tais como a isquemia, a excitotoxicidade e o estresse oxidativo, e essa vulnerabilidade aumentada pode ser a causa da neurodegeneração progressiva na DA.
A outra personagem principal no palco bioquímico é a Tau, a proteína da qual os agregados neurofibrilares são compostos. Seu papel na neurodegeneração é obscuro, embora “tauopatias” similares ocorram em muitas patologias neurodegenerativas.A Tau é um constituinte normal dos neurônios, estando associada aos microtúbulos intracelulares, que servem como trilhos para os materiais transportados ao longo dos axônios nervosos.
Na DA e em outras tauopatias, ela se torna anormalmente fosforilada pela ação de várias quinases e dissocia-se de microtúbulos para ser depositada intracelularmente como filamentos helicoidais pareados com aspecto microscópico característico.
Quando as células morrem, esses filamentos se agregam como agregados neurofibrilares extracelulares. A fosforilação da Tau é reforçada pela presença de Aβ, possivelmente pela ativação de quinases.E a Tau hiperfosforilada favorece a formação de depósitos de amiloide.
Não está certo se a hiperfosforilação e o depósito intracelular de Tau prejudicam a célula, embora se saiba que a fosforilação Tau prejudica o transporte axonal rápido.
A atividade da acetilcolinatransferase, o conteúdo de acetilcolina e o transporte de acetilcolinesterase e de colina no córtex e no hipocampo estão consideravelmente reduzidos na DA, porém não em outras alterações, como na depressão ou na esquizofrenia.
A densidade dos receptores muscarínicos, determinada por estudos de ligação (binding), não está afetada, porém os receptores nicotínicos, particularmente no córtex, estão reduzidos.
A razão para a perda seletiva dos neurônios colinérgicos resultante da formação de Aβ não é conhecida.
Abordagem Terapêutica na Doença de Alzheimer
Atualmente, os inibidores da colinesterase e a memantina (antagonista dos receptores NMDA) são os únicos aprovados para o tratamento. Muitos outros enfoques, com base na hipótese de amiloide, foram abordados, mas até o momento sem sucesso.
A Tacrina foi o primeiro fármaco aprovado, e é um inibidor reversível da colinesterase, de ação curta – investigou-se que o reforço da transmissão colinérgica poderia compensar sua deficiência. Era administrada quatro vezes ao dia, e a melhora na memória e cognição atingiam 40%, mas sem melhoras em outras medidas funcionais. Os efeitos colaterais eram cólicas, náuseas e hepatotoxicidade. Compostos mais recentes, como a rivastigmina e galantamina, produzem melhora mensurável na função cognitiva e agem de maneira mais eficiente que a tacrina na melhora da qualidade de vida. Têm efeito sobre a cognição e outras alterações não-cognitivas da demência. A classificação dos inibidores é feita quanto à reversibilidade e duração da inibição das colinesterases . Tacrina, galantamina e donepezil são inibidores reversíveis da acetilcolinesterase, respectivamente de duração curta, intermediária e longa. A janela terapêutica de 30% a 60% de inibição da enzima (com os medicamentos atuais).
Estuda-se que os inibidores da colinesterase podem agir reduzindo a formação ou a neurotoxicidade da proteína beta-amilóide e retardar a progressão da DA, além dos benefícios sintomáticos. Nos ensaios clínicos, no entanto, não se observou efeito na progressão da doença.
O outro medicamento em uso, a memantina, foi inicialmente usada no tratamento do Parkinson, devido ao seu potencial domamimético e atividade benéfica no SNC. É um antagonista dos receptores NMDA que age bloqueando o canal iônico, oralmente ativo, com ações bloqueadoras mais fracas, agindo como “análogo” do íon Mg2+. Foi inicialmente desenvolvido como antiviral, e seu efeito na excitoxicidade foi descoberto acidentalmente. Produz melhora cognitiva sem efeito neuroprotetor. Para reduzir os efeitos secundários, preza-se por antagonistas alostéricos e seletivos para receptores NMDA com a subunidade GluN2B – receptores mais importantes para a excitotoxicidade.
O receptor NMDA é um receptor ionotrópico ativado pelo glutamato, com grande importância para o funcionamento neuronal: o bloqueio excessivo leva a um prejuízo no processo de aprendizagem e plasticidade neuronal, enquanto hiperativação acarreta distúrbios na neuroplasticidade, seguida da morte celular (pela entrada de cálcio na célula de maneira descontrolada). Na DA existem evidencias que apontam para uma disfunção nessa ação do Mg2+, em conjunto com uma hiperativação glutamatérgica: sendo o bloqueio dos receptores NMDA pelo Mg2+ está diminuído, causando ativação crônica; e ação dos agregados beta-amilóides, gerando processos inflamatórios que causam aumento da atividade glutamatérgica
O primeiro antagonista do receptor NMDA bloqueador de canal iônico foi a fenciclidina, usada na década de 50 como o anestésico Sernyl. Observou-se sua ação como estimulante e antidepressivo e, apesar de pesquisas bem sucedidas em roedores, observaram-se efeitos secundários intoleráveis em humanos. Nas décadas seguintes, as pesquisas desenvolveram as drogas PCP, cetamina e MK-801 – compostos de alta afinidade, mas eles também apresentaram efeitos colaterais intoleráveis. Atualmente, aceita-se que os compostos com moderada afinidade têm maior potencial terapêutico. Assim, a memantina (DA) e amantadina (Parkinson) foram aprovadas para uso nos anos 2000. Seus efeitos adversos mais comuns são tonturas, cefaléias, constipação, sonolência e hipertensão; e pouco comuns são hipersensibilidade, dispnéia, fadiga e teste de função hepática elevados.
Na DA moderada a grave o tratamento combinado com memantina e IChE, é seguroe bem tolerado, com desfechos mais favoráveis em parâmetros cognitivos, funcionais e comportamentais.
Outras abordagens incluem antioxidantes; estrógenos; antiinflamatórios não-hormonais, estatinas, Ginkgo-biloba e terapêuticas anti-amilóide.
Doença de Parkinson
A doença de Parkinson é uma alteração progressiva dos movimentos que ocorre principalmente no idoso. Os sintomas principais são:
• supressão dos movimentos voluntários (bradicinesia), decorrente, em parte, da rigidez muscular e, em parte, da inércia inerente do sistema motor, o que significa que a atividade motora é difícil de parar, bem como de começar;
• tremor em repouso, começando usualmente nas mãos, que tende a diminuir durante a atividade voluntária;
• rigidez muscular, detectável como o aumento na resistência passiva ao movimento do membro;
• grau variável de comprometimento cognitivo.
A DP está comumente associada a demência, depressão e disfunção autônoma, porque o processo degenerativo não está confinado apenas aos núcleos da base, e sim afeta também outras partes do cérebro. Os sintomas não motores podem surgir antes dos sintomas motores e são frequentemente predominantes nas fases tardias da doença.
Ocorre com frequência sem causa subjacente óbvia, porém pode ser o resultado de isquemia cerebral, encefalite viral ou outros tipos de lesão patológica.
Os sintomas também podem ser induzidos por fármacos, sendo os principais envolvidos aqueles que reduzem a quantidade de dopamina no cérebro (p. ex., reserpina) ou que bloqueiam os receptores de dopamina (p. ex., fármacos antipsicóticos, tais como a clorpromazina).
Há raros casos de DP familial, e várias mutações gênicas foram identificadas.
Alterações neuroquímicas da Doença de Parkinson
A doença de Parkinson afeta os núcleos da base, com a redução drástica do conteúdo de dopamina da substância negra e do corpo estriado (geralmente abaixo de 10% da quantidade fisiológica).
Além disso, ocorre perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e degeneração dos terminais nervosos do corpo estriado.
A perda gradual de dopamina ocorre ao longo de vários anos, e os sintomas da DP aparecem apenas quando o conteúdo de dopamina do estriado caiu a 20%-40% do normal.
As lesões do trato nigroestriado ou a depleção induzida quimicamente da dopamina nos animais de experimentação também produzem os sintomas de DP. O sintoma mais claramente relacionado com a deficiência de dopamina é a bradicinesia.
Os neurônios que contêm outras monoaminas, tais como a noradrenalina e a 5- hidroxitriptamina, também são afetados. Estas alterações envolvendo acetilcolina, norepinefrina, serotonina e GABA, em associação com a deficiência de dopamina, levam aos sintomas de rigidez e tremor.
Os interneurônios colinérgicos do corpo estriado estão também envolvidos na DP. A liberação de acetilcolina do estriado é fortemente inibida pela dopamina, e sugere-se que a hiperatividade desses neurônios colinérgicos contribua para os sintomas da DP.
Patogênese da Doença de Parkinson
Como nas outras alterações neurodegenerativas, a lesão neuronal na DP é causada por enoveladura proteica errada e agregação proteica, ajudadas e incitadas por excitotoxicidade, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, inflamação e apoptose.
A doença de Parkinson, bem como várias outras alterações neurodegenerativas, está associada ao desenvolvimento de agregados proteicosintracelulares, conhecidos como corpos de Lewy, em várias partes do cérebro. Eles consistem, na sua maior parte, em α-sinucleína, uma proteína sináptica presente em grandes quantidades nos cérebros normais.
No entanto, em determinadas circunstâncias, tal como uma duplicação ou triplicação genética ou mutação genética, pode sofrer uma mudança conformacional e apresentar uma estrutura em folhas β que é polimerizada e vai formar agregados tóxicos e placas amiloides.
Acredita-se que estas alterações tornem a proteína resistente à degradação, fazendo com que elas se acumule nos corpos de Lewy.
Acredita-se que nestes casos, a alfa-sinucleína atue como uma proteína príon, migrando para os neurônios ao redor para favorecer sua multiplicação.
É possível que a função normal da α-sinucleína esteja relacionada com a reciclagem da vesícula sináptica e que a forma alterada perca essa funcionalidade, o que resulta em comprometimento do armazenamento vesicular da dopamina. Isso pode levar ao aumento na dopamina citosólica, cuja degradação produz espécies reativas de oxigênio e, com isso, a neurotoxicidade. 
Abordagem Terapêutica na Doença de Parkinson 
Os medicamentos utilizados atualmente podem ser divididos em categorias: 
Drogas que substituem a dopamina (levodopa);
Drogas que imitam a ação da dopamina – agonistas dos receptores dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida, lisurida); 
Inibidores da MAO-B (selegilina); 
Drogas que liberam dopamina (amantadina); e 
Antagonistas da acetilcolina (benztropina). 
Infelizmente, nenhum dos fármacos utilizados atualmente é capaz de retardar a progressão da doença. O tratamento atua apenas sintomaticamente. O mais utilizado é a levodopa, já que o foco do tratamento é a deficiência na ação da dopamina. 
A dopamina no SNC é importante na atividade motora, motivação (recompensa), memória e cognição – ação estimulante. É um neurotransmissor da classe das monoaminas, cuja produção ocorre no cérebro pela ativação da enzima tirosina hidroxilase, seguindo a linha aminoácido tirosina L-DOPA dopamina. Sua via parte da substância nigra para o corpo estriado e da área tegmentar ventral para o córtex frontal. 
Duas classes de receptores – D1 e D2 – são os principais alvos da dopamina. Assim, quando uma medicação age sobre eles, como o Pramipexol e Ropinirol, esta atua “mimetizando” a dopamina. Abaixo observa-se uma representação esquemática dos locais de ação dos fármacos:
A levodopa – droga principal no tratamento da DP – é utilizada sempre combinada com inibidor da dopa-descarboxilase de ação periférica, a carbidopa ou benserazida, visando redução da dose terapêutica e dos efeitos colaterais, já que a dopa-descarboxilase é a enzima responsável por converter a levodopa em dopamina antes de chegar ao cérebro – criando os efeitos indesejados da medicação. Os efeitos colaterais incluem discinesia; efeito liga-desliga (flutuações do estado clínico); náuseas e vômitos e hipotensão. Infelizmente, a eficácia diminui com o tempo de tratamento, apesar da melhora inicial que pode chegar ao retorno aos movimentos normais. 
Os agonistas da dopamina mais novos são a rotigotina e a apomorfina. Rotigotina é usada como adesivo transdérmico e a apomorfina, como injeção. A apomorfina é utilizada para controlar o “efeito liga-desliga” com a levodopa e deve ser combinada com um antiemético oral. Como efeitos colaterais, observam-se alterações de humor, disritmias cardíacas e hipotensão. 
Os principais inibidores da MAO-B são a seleginina e rasagilina. Ambos são inibidores seletivos, reduzindo os efeitos adversos periféricos. Agem protegendo a dopamina da degradação intraneuronal e foram inicialmente usados como adjunto da levodopa. Sugere-se que essas drogas sejam neuroprotetoras. Como efeito colateral da seleginina está sua metabolização a anfetamina, e pode causar excitação, ansiedade e insônia. Já a rasagilina não apresenta esse efeito adverso e parece retardar a progressão da doença.
A amantadina foi inicialmente introduzida como antiviral e descobriu-se sua eficácia na DP acidentalmente. Ainda não há certeza sobre seu mecanismo de ação, mas sugere-se que há aumento na liberação de dopamina, porém age de maneira menos efetiva que a levodopa. Assim como esta, sua ação declina com o tempo, porém observam-se efeitos adversos menos graves. 
DBS – Deep Brain Stimulation: um tratamento cirúrgico que visa reduzir os sintomas associados à doença de Parkinson. Envolve a implantação de um eletrodo que atua como “marca-passo”, regulando a ação neuronal e reduzindo os movimentos característicos da doença. É indicado apenas para pacientes com diagnóstico de Doença de Parkinson, preferencialmente feito por um neurologista especializado no assunto e com responsividade ao tratamento com levodopa, desde que não haja contraindicações. Assim como o tratamento medicamentoso, o alívio é apenas sintomático.
Bibliografia
Rang-Dale:  Farmacologia, 7a Edição Ed. Guanabara  Koogan. 
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CARDOSO, F. Tratamento da Doença de Parkinson, 1995.