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Farmacologia Geral do Tratamento do Parkinson

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Tratamento do Parkinson 
Doenças neurodegenerativas 
As doenças neurodegenerativas têm como 
maior fator de risco o envelhecimento, fator que hoje 
é mais presente na população pelo ↑ da expectativa de 
vida. Logo, tais condições estão cada vez mais 
recorrentes na sociedade. 
No Brasil, 75 anos é a expectativa de vida 
média no Brasil. Nos 50 anos, a incidência do 
alzheimer é de 5% e do Parkinson é de 2%; quanto 
mais velha a faixa etária, ↑ a incidência. 
As doenças neurodegenerativas têm suas 
causas primárias desconhecidas ou multifatoriais, mas 
estão muito relacionadas ao ↑ da exposição a agentes 
externos e a ↓ do reparo genético. Além disso, a 
neurodegeneração é facilitada por traumas crânio 
encefálicos, AVEs e encefalites (vírus/príons). 
As intervenções farmacológicas (ou não) para 
as doenças neurodegenerativas são pouco eficazes, 
devido à novidade dessa doenças. 
 
Mecanismos de morte celular 
Como tais doenças estão relacionadas à 
degeneração celular, é importante frisar os 
mecanismos dessa ato, sendo eles: 
● Excitotoxicidade do glutamato (via NMDA): a 
liberação de muito glutamato na fenda sináptica, 
faz a abertura excessiva de diversos canais 
glutamatérgicos, como o NMDA (ativados quando 
há ↑ liberação de glutamato), levando ao ↑ influxo 
de Ca​+2​, o que acarreta em grande ativação da NO 
sintase (produz muito NO, o qual leva à produção 
de EROs), sinalização de apoptose, ativação 
fosfolipases (formação de eicosanóides - 
inflamação), dano ao DNA e ao citoesqueleto e 
outras funções, causando o estresse oxidativo, 
neuroinflamação e apoptose ou necrose. Para o 
Parkinson essa via não é muito importante, mas 
para o Alzheimer é extremamente importante. 
 
● Agregação proteica: mutações, fatores externos, 
alterações nas chaperonas e/ou nos mecanismos de 
eliminação de proteínas podem levar à alterações 
conformacionais no que seria o dobramento correto 
de uma proteína; tais proteínas “incorretas” vão 
sendo acumuladas, formando oligômeros e depois 
agregados insolúveis, formando depósitos intra 
e/ou extracelulares, os quais causam 
neurotoxicidade. Esse mecanismo ocorre mais 
Alzheimer, mas não é incomum no Parkinson. 
 
Doença de Parkinson 
É um distúrbio progressivo que acomete a 
postura e movimentos; é a 2º doença 
neurodegenerativas + frequente no Brasil (2/10000 
pessoas/ano). 
Os principais sintomas são tremor de repouso, 
bradicinesia (dificuldade de começar um movimento) 
e rigidez muscular; outros sintomas não motores 
comuns são depressão, ansiedade, agressividade e 
anosmia. A doença apresenta progressão lenta (10-20 
anos). 
As principais hipóteses de causas do 
parkinsons são divididos em 3 grupos: 
● Genético: muitos casos familiares, relacionados à 
genética; há o envolvimento de genes que 
produzem as proteínas α-sinucleínas (cromossomo 
4) e parkina, criando proteínas mal formadas → 
neurotoxicidade. 
● Ambiental: responde aos casos idiopáticos 
(ocasionais) da doença; a principal teoria desse 
grupo é a Teoria do vetor ambiental, que propõe 
que as toxinas (agrotóxicos por ex) presentes no 
ambiente chegam SN pela via olfatória (porta de 
entrada para destruição de neurônios 
dopaminérgicos) 
● Parkinsonismo secundário a fármacos relacionados 
à utilização de antipsicóticos típicos. 
 
OBS! ​Existem algumas toxinas ambientais que 
apresentam tropismo dopaminérgico; como a MPTP 
(pode ser encontrada na heroína), que é uma proteína 
que atravessa a barreira hematoencefálica, é 
transformada em MPP​+:​(extremamente tóxico) após a 
ação da enzima MAO-B (nas células da glia); a MPP​+ 
é transportada para dentro das células dopaminérgicas 
por meio dos transportadores de dopamina (deveriam 
transportar para dentro do neurônio a DO presente na 
fenda sináptica); no meio intracelular, ela causa 
alterações na mitocôndria (↑ das EROs), facilitando 
na formação de proteínas com dobramentos anormais 
(α-sinucleína → oligomerização → fibrina), levando à 
apoptose/necrose celular. As células dopaminérgicas 
são encontradas na substância negra. 
 
 
A fisiopatologia da doença de 
Parkinson é caracterizada pela 
degeneração dopaminérgica 
nigroestriatal seletiva: degeneração 
dos neurônios da substância negra 
que leva DA até o corpo estriado. 
Além disso, um fator que contribui 
para a degeneração seletiva é que a 
dopamina é a catecolamina mais 
reativa (forma mais radicais livres). 
Existem lesões no TE que podem 
causar impacto autonômico e comportamental no 
indivíduo. 
Então, ocorre perda da função dos neurônios 
da substância negra, que estão envolvidos no refino 
inibitório de movimentos não voluntários (tem isso 
em neurofisiologia). 
 
OBS! ​A oligomerização das α-sinucleína má formada 
cria “pontos” evidentes na dissecção do TE, chamado 
de corpos de Lewy. 
 
Transmissão dopaminérgica 
 
 
 
Vias dopaminérgicas centrais 
A terapêutica do parkinson está relacionada ao 
aumento de DA no SN. Logo, os possíveis efeitos 
indesejáveis do tratamento estão relacionados à 
potencialização das outras vias dopaminérgicas. As 
principais vias DA do SN são: 
1. Nigroestriatal: é a principal afetada no parkinson; 
está envolvida com o controle motor (junto ao 
estriado). 
2. Mesocortical: faz o controle cognitivo/atencional 
(córtex); parte da área tegumentar ventral, levando 
DA até o córtex; a sua hipoativação (↓ DA) está 
relacionado ao TDH 
3. Mesolímbica: faz o controle emocional e 
recompensa; a hiperativação (↑ DA) dessa via está 
relacionada a esquizofrenia e dependência química 
4. Tuberoinfundibular (hipofisária): faz o controle 
endócrino da prolactina, a liberação de DA inibe 
liberação de prolactina. 
 
Sintomas do Parkinson 
Esses sintomas surgem após perda de 60% de 
neurônios (↓80% DA estriatal), demonstrando um alto 
grau de acometimento da substância nigra. 
 
Os sintomas não-motores são + precoces, 
logo, a sua detecção pode ajudar a evitar a 
degeneração dos neurônios da substância nigra. Um 
dos sintomas é uma pequena perda olfatória. 
 
Terapia farmacológica do Parkinson 
Existem diversas limitações envolvendo a 
terapia: é apenas paliativo e sintomático (não cura ou 
evita progressão), eficácia variável e flutuante (em 
fases), muitos efeitos indesejáveis vastos e 
polifarmácia (idosos usam muitos fármacos que 
podem causar interação com o tratamento). 
O racional terapêutico dessa terapia se baseia 
no aumento da função ou atividade dopaminérgica, 
sendo que isso ocorre na atuação em 3 elementos 
principais: 
● Precursores da DA 
● Inibidores de enzimas de degradação 
● Agonistas de receptores DA 
● Adjuvantes (outros mecanismos/ 
transmissores) 
 
Precursores da síntese de DA 
É utilizado um análogo sintético da DOPA 
(intermediário da DA), a L-DOPA (fármaco: 
levodopa), que causa um ↑ da síntese de DA. 
Atualmente, a levodopa é o de melhor eficácia atual, 
todavia, ele pode perder o efeito cronicamente, pois 
vai ocorrendo degeneração dos neurônios 
dopaminérgicos (que sintetizam a DA). 
Os efeitos negativos dessa terapia são: 
● Só trata sintomas motores. 
● Causa delírio/alucinações (pró-psicótico → ↑ da 
DA na via mesolímbica) 
● Náusea e vômito (a DA está relacionada com o 
gatilho do vômito) 
● Alterações cardiovasculares (↑ da produção de 
noradrenalina) 
● Discinesia tardia