DOENÇA DE PARKINSON

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DOENÇA DE 
PARKINSON 
As doenças neurodegenerativas chamam a 
atenção devido ao envelhecimento da 
população já que o próprio envelhecimento 
em si representa um fator de risco para as 
doenças neurodegenerativas. 
No Brasil, temos uma expectativa de vida de 
75 anos, sendo as principais doenças 
neurodegenerativas como Alzheimer e 
Parkinson sofrem elevada incidência a partir 
dos 50 anos de idade. 
Além do envelhecimento, outras causas ainda 
desconhecidas podem causar essas doenças, 
como AVC, traumatismos crânio-encefálico, 
jogadores de futebol americano e lutadores 
de boxe é um grupo de risco também. 
Apresentam intervenções pouco eficazes 
ainda, a qualidade de vida é péssima e o custo 
socioeconômico é muito alto. 
1. MECANISMOS DE 
NEURODEGENERAÇÃO 
Existem dois tipos de mecanismos que podem 
influenciar na depleção dos neurônios. 
A. EXCITOTOXICIDADE DO GLUTAMATO 
 
O glutamato é um transmissor derivado de 
aminoácido e o principal neurotransmissor 
excitatório do SNC, difuso por todo o 
encéfalo. 
Apresenta receptores metabotrópicos, mas 
também receptores ionotrópicos 
principalmente, o NMDA e o AMPA que 
permitem a passagem de ions. 
Especificamente os receptores NMDA são 
ativados com elevada concentração de 
glutamato chega aos sítios ortostéricos e o 
magnésio é removido já que estava 
impedindo a abertura do canal NMDA. 
O NMDA permite a abertura dos canais e 
entrada de sódio e principalmente de cálcio, 
no caso de doenças neurodegenerativas, em 
especial o Parkinson, ocorre o excesso de 
glutamato e a entrada excessiva de cálcio na 
célula. 
O cálcio em excesso é potencialmente letal 
para a célula já que ativas enzimas 
proteolíticas intracelulares como fosfolipases, 
endonucleases, entre outras promovendo 
danos ao DNA, citoesqueleto, mitocôndrias e 
outras organelas. 
Além disso, ativa o oxido nítrico que em 
baixas quantidades é um neurotransmissor 
atípico, e em elevadas quantidades é 
extremamente toxico, contribuindo para a 
desestabilização da membrana plasmática e 
destruição neuronal. 
B. AGREGAÇÃO PROTEICA 
 
Outro mecanismo que pode ser letal para os 
neurônios e causa de inúmeras doenças 
neurodegenerativas é a agregação proteica 
mal formada. 
O dobramento das proteínas pode ocorrer de 
maneira errada, para isso existem 
mecanismos de correção importantes que 
irão reverter esse quadro de dobramento 
errado. As chaperonas são uma delas, 
auxiliando nesse processo de correção, 
enquanto o mecanismo de eliminação de 
proteínas também ajuda a não obter 
proteínas erroneamente dobradas. 
Quando ambos mecanismos apresentam 
falhas e as proteínas são dobradas de maneira 
errada, elas tendem a expor filamentos 
lipofílicos no interior da célula, sendo não 
solúvel, logo, tendem a se acumular no 
interior como agregados proteicos. 
Esses agregados proteicos acumulados são 
tóxicos para a célula e induzem um processo 
inflamatório nas próprias células, causando 
depleção dos neurônios e doenças 
neurodegenerativas. 
2. DOENÇA DE PARKINSON 
 
É um distúrbio motor progressivo de 
progressão lenta causando alguns sintomas 
clássicos como rigidez muscular, tremores e 
bradicinesia. 
Podem apresentar sintomas paralelos como 
depressão, ansiedade, agressividade, entre 
outros. Piorando muito depois dos 60 anos e 
constituindo a segunda maior doença 
neurodegenerativas no Brasil. 
O Parkinson não apresenta ainda uma causa 
bem estabelecida, dividindo entre duas 
vertentes de hipóteses, uma vertente 
genética e outra vertente ambiental. 
É uma doença idiopática, ou seja, sem causa 
real definida. Hipóteses de ser uma doença 
genética ou familiar, mas também uma 
hipótese ambiental relacionada ao consumo 
de determinados agrotóxicos através de um 
efeito cumulativo. 
HIPÓTESE DA “DP ESPORÁDICA” 
Em condições ambientes com a entrada de 
MPTP é convertida em MPP+ uma 
monoamina oxidase (MAO) responsável pela 
degradação de monoaminas como 
Noradrenalina, Dopamina e Serotonina. 
Essa MPP+ entra em neurônios por 
transportadores de dopamina (por isso o 
nome de tropismo dopaminérgico) e afeta as 
membranas mitocondriais causando 
disfunção. 
Ou seja, a MPP+ só entra em neurônios 
dopaminérgicos que são aqueles que 
possuem transportadores de dopamina. Os 
neurônios dopaminérgicos são originados na 
substancia negra e na área tegmentar ventral 
do SNC. 
Levando a morte neuronal seletiva apenas em 
neurônios dopaminérgicos com 
transportadores de dopamina a partir de um 
estresse oxidativo gerado na mitocôndria. 
HIPÓTESE GENÉTICA 
No caso genético, ocorrem alterações em um 
determinado gene denominado de ALFA-
SINUCLEÍNA uma proteína envolvida com a 
exocitose de neurotransmissores presentes 
em neurônios pré-sinápticos de todo tipo. 
O maior problema da dopamina é que é uma 
monoamina muito oxidativa, logo, a liberação 
constate dessa catecolamina já aumenta e 
muito o estresse oxidativo nos neurônios por 
isso seria mais suscetível a ocorrer o estresse 
oxidativo e lesões nos neurônios. 
A dopamina é predominantemente 
transportada por neurônios denominados de 
dopaminérgicos, aqueles que apresentam 
transportadores de dopamina. 
Esses neurônios possuem em especial dois 
locais de origem no SNC evidentes, o primeiro 
deles é a área tegmentar ventral e o segundo 
é a substância negra. 
Na doença de Parkinson ocorre degeneração 
dos neurônios, por isso o nome de doenças 
neurodegenerativas. Os neurônios 
dopaminérgicos possuem maior 
suscetibilidade a essa degradação devido ao 
elevado grau oxidativo da dopamina 
produzindo uma serie de reações ruins para 
os neurônios. 
A substancia negra é a parte mais atingida do 
SNC por possuir a origem de muitos neurônios 
dopaminérgicos e em especial por essa área 
ser responsável pelo controle motor, 
enquanto a área tegmentar ventral é 
responsável pelo controle emocional (aferem-
se que essa área também seja afetada 
levando aos problemas de ansiedade, 
agressividade e depressão característicos da 
doença). 
 
 
Portanto pode-se dizer que a causa fisiológica 
do Parkinson é a degeneração seletiva dos 
neurônios dopaminérgicos e consequente 
queda na produção de dopamina na via 
nigroestriatal responsável pelo controle 
motor voluntário seja pela via direta 
(receptores D1) ou pela via indireta 
(receptores D2). 
Existem dois tipos de receptores 
dopaminérgicos metabotrópicos associados a 
proteína G: o receptor D1, associado a 
proteína Gs excitatório localizado no estriado 
e os receptores Gi inibitórios localizados no 
estriado e na substancia negra. 
 
 
VIAS DOPAMINÉRGICAS CENTRAIS 
Além da principal via de modulação 
dopaminérgica associada aos movimentos 
motores voluntários, a via NIGROESTRIATAL, 
em que os neurônios dopaminérgicos saem da 
substancia negra e vão em direção ao estriado 
cerebral responsável pelos movimentos. 
Existem outras vias dopaminérgicas 
importantes que dependem da concentração 
de dopamina, e o tratamento de Parkinson 
pode levar a alterações nessas vias e o 
aparecimento de outros tipos de alterações. 
1. VIA MESOCORTICAL: responsável pelo 
controle da cognição e atenção relacionado 
ao córtex. A queda da dopamina pode 
comprometer a atenção provocando déficit. 
2. VIA MESOLÍMBIA: controle emocional e 
recompensa. O aumento da dopamina pode 
ocasionar esquizofrenia, pode-se dizer que é o 
oposto do Parkinson. 
3. VIA TUBEROINFUNDIBULAR: controle 
endócrino, por exemplo, na produção de 
prolactina. 
 
Após perda de 60% dos neurônios e perda de 
80% na produção de dopamina, surgem os 
sintomas motores como rigidez muscular, 
tremores e mascaramento facial. 
 
3. TERAPIA FARMACOLÓGICA 
DA DP 
Existem vários problemas no Parkinson em 
relação ao tratamento da doença já que não 
existe cura para essa doença, ocorrem muitos 
efeitos indesejados, principalmente porserem 
administrados em idosos. Os fármacos 
apresentam efeitos paliativos e pouco 
eficientes. 
Como o Parkinson é caracterizado pela 
deficiência de dopamina no organismos 
causado pela degeneração dos neurônios 
dopaminérgicos na substancia negra do SNC 
responsável pelo controle dos movimentos 
voluntários, o racional terapêutico baseia-se 
em elevar os níveis de dopamina no 
organismo, são os fármacos denominados de 
ANTIPARKINSONIANOS. 
1. PRECURSORES DA SINTESE DE DA 
 
Análogos do DOPA (levodopa ou L-DOPA) são 
fornecidos exogenamente já que o dopa é 
percursor na síntese de dopamina. Logo, 
aumentando o DOPA, aumenta a síntese de 
dopamina. 
 
 No entanto, esses fármacos podem perder a 
eficácia ao longo do tempo já que todos os 
neurônios dopaminérgicos morrem, não 
existe mais nem as enzimas necessárias para 
conversão desse percussor DOPA em 
dopamina, sendo necessário aumentar 
gradativamente a dose. 
Só trata sintomas motores. Além disso, a 
dopamina apresenta relação com 
esquizofrenia e sintomas psicóticos caso 
apresente em altas quantidades. 
Podem provocar vômitos e náuseas, além de 
alterações cardiovasculares como a dopamina 
é percursos de noradrenalina. 
Discinesia tardia é causada pelo excesso de 
dopamina em que o paciente perde o controle 
total dos movimentos, causando espasmos 
bastante severos. 
Podem-se utilizar também inibidores da DOPA 
descarboxilase periférica, aumentando a 
síntese de LEVODOPA nas regiões centrais, 
assim como de dopamina consequentemente. 
Sempre associar a L-DOPA para evitar a falta 
de DOPA na periferia ao mesmo tempo em 
que concentra mais descarboxilase nas 
regiões centrais. Em resumo, ocorre a 
otimização das doses de dopamina. 
2. INIBIDORES DA ENZIMA DE DEGRADAÇÃO 
 
Outra forma de manter a dopamina elevada 
no sangue, além de aumentar os percursores 
de dopamina é aumentar a degradação das 
enzimas responsáveis por degradar a 
dopamina (mesmo caso da miastenia gravis) – 
MAO. 
Para se obter mais sucesso ainda, pode-se 
utilizar esses fármacos juntamente com a 
LEVODOPA, aumentando os percursores de 
dopamina e também diminuindo as enzimas 
que a degradam. 
Pode provocar insônia e toxicidade hepática, 
sem contar os efeitos relacionados a 
esquizofrenia e alterações psicóticas. 
 
3. AGONISTAS DE RECEPTORES DE DA 
 
Existem dois tipos de receptores de dopamina 
mais importantes associados a proteína G: o 
D1 estimulador associado a Gs e o D2 
inibitório associado a Gi. 
Os principais agonistas referem-se ao D2 
inibitório já que são mais seletivos do que 
aqueles agonistas do D1. 
São alternativas a LEVODOPA principalmente 
quando o paciente já esta em estágios 
avançados da doença, quando não possui 
neurônios suficientes para produção de 
dopamina e nem enzimas que convertem a 
LEVODOPA em dopamina. 
Os efeitos indesejados são vários, o tempo de 
meia vida é menor, efeitos psicóticos 
elevados, vômitos, náuseas e discernia tardia. 
São usados em pacientes que não possuem 
mais condições de utilizarem LEVODOPA em 
estágios muito avançados da doença. 
4. ADJUVANTES 
 
Não são fármacos dopaminérgicos, mas que 
podem ser usados em sinergismo com os 
dopaminérgicos. 
É utilizado em casos iniciais da doença e 
quase sempre associado à LEVODOPA. 
Os sintomas indesejados são vários como o 
cansaço indesejado, sono, fadiga, inchaço das 
extremidades e manchas na pele. 
Outra forma de ação é a utilização dos 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS encontrados 
no corpo estriado. Logo, o neurônio 
colinérgico (liberam acetilcolina na fenda 
sináptica) de associação continua a 
transmissão mesmo na ausência de 
dopamina. 
Apresentam grandes benefícios 
principalmente por não aumentarem o nível 
de dopamina no organismo, evitando os 
efeitos psicóticos causados pelo aumento. 
Podem ser associados ao LEVODOPA. 
Provoca boca seca e visão borrada, 
constipação e retenção urinaria, problemas de 
memoria e sedação.