Farmacologia das Doenças Neurodegenerativas

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Farmacologia das Doenças Neurodegenerativas 1
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Farmacologia das Doenças 
Neurodegenerativas 
Bárbara Aguiar dos Santos 
Medicina UFMG 158
Doenças Neurodegenerativas 
Existem diversas doenças neurodegenerativas e a causa destas doenças geralmente é multifatorial. No 
entanto, a grande maioria destas doenças envolve o dano aos neurônios, parênquima do tecido nervoso, 
provocando então os seus sinais e sintomas característicos. 
Entre os principais tipos de dano que podem ser causados aos neurônios estão: erros de dobramento 
(misfolding) proteico, apoptose, excitotoxicidade e stress oxidativo. 
Misfolding Proteico 
Normalmente, as proteínas que são sintetizadas com algum erro ou que se dobram da maneira incorreta são 
eliminadas pelo conjunto ubiquitina-proteassoma e, portanto, não causam danos ao hospedeiro; 
Devido a mutações genéticas ou erros metabólicos, alguns indivíduos não eliminam essas proteínas mal-
formadas, de modo que elas podem se associar a outras proteínas nas mesmas condições ou até mesmo a 
proteínas normais, formando oligômeros; 
Os oligômeros se acumulam no interior da célula ou são exportadas e acumulam-se no compartimento 
extracelular. Contudo, de qualquer modo, esse acúmulo de proteínas mal-formadas no SNC induz 
neurotoxicidade e perturba o funcionamento adequado do tecido nervoso; 
Exemplos de doenças provocadas pelo erro de dobramento proteico: Doença de Alzheimer (proteína beta-
amiloide); Doença de Parkinson (proteína alfa-sinucleína); Doença de Huntington (proteína poliglutamina); 
Esclerose Lateral Amiotrófica (proteína SOD1); e Doença do Prion (proteína Prion); 
Excitotoxicidade
Corresponde à estimulação glutamatérgica excessiva no SNC, o que provoca a entrada exacerbada de Cálcio 
para o interior do neurônio, causando disfunções mitocondriais, estresse oxidativo e ativação de enzimas 
proteolíticas que digerem os componentes celulares. Dessa forma, ocorre morte do neurônio; 
A excitotoxicidade pode ocorrer na isquemia do SNC, já que a falta de oxigênio impede a produção de ATP e, 
por conseguinte, perturba o funcionamento das bombas iônicas, o que acarreta na entrada descontrolada de 
cálcio para o meio intracelular; 
Stress Oxidativo 
As espécies reativas de oxigênio são compostos reduzidos e instáveis de oxigênio que, quando persistentes 
no organismo, podem induzir inúmeros danos celulares por meio da doação de elétrons. Entre os efeitos 
nocivos é possível citar a inativação de enzimas metabólicas importantes, danos ao DNA celular, prejuízo da 
síntese proteica e o dano também a organelas e ao citoesqueleto; 
Normalmente, o organismo apresente compostos capazes de eliminar as espécies reativas de oxigênio, como 
o superóxido dismutase, a glutationa, a glutationa peroxidase, a catalase, a vitamina C e a vitamina E; 
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Alguns indivíduos podem apresentar defeitos nestes mecanismos de defesa, depleção de seus níveis ou um 
aumento exacerbado da quantidade de espécies reativas de oxigênio, de modo que as defesas existentes se 
tornam ineficazes. Sendo assim, o tecido nervoso se torna vulnerável à ação das espécies reativas de 
oxigênio, que podem então provocar a morte dos neurônios; 
Apoptose 
A apoptose é um mecanismo fisiológico de morte celular que ocorre por meio da ativação de proteínas pró-
apoptóticas no interior da célula, responsáveis por clivar a inativar enzimas, fragmentar o DNA e eliminar os 
componentes celulares;
A apoptose pode ser induzida por uma via extrínseca, quanto fatores externos ativam proteínas intracelular 
pró-apoptóticas, como as caspases; ou pode ser induzida por uma via intrínseca, quando lesões ao DNA, por 
exemplo, estimulam a ativação da proteína p53, que ativa proteínas pró-apoptóticas e induz a morte celular; 
Embora seja um mecanismo fisiológico, a apoptose pode estar descontrolada em certas patologias, o que 
gera grandes prejuízos para o indivíduo, cujas células passam a morrer em ritmo acelerado; 
Fisiopatologia e Tratamento Farmacológico da Doença de Parkinson 
(DP)
Manifesta-se por volta dos 60 anos de idade em indivíduos acometidos, sendo que a maioria dos casos é 
esporádica, e apenas 5-10% dos casos tem origem genética; 
Apresenta sintomas motores clássicos: tremor em repouso, bradicinesia (dificuldade em iniciar um 
movimento), distúrbios posturais, e rigidez muscular;
Apresenta também alterações não motoras:
Distúrbios Não-Motores Parkinson 
Alterações Sintomas
Disfunção Autonômica
- Hipotensão ortostática; - Sudorese; - Disfunção urinária; - Constipação; - Disfunção
erétil.
Desordens Cognitivas e
Psiquiátricas
- Depressão; - Apatia; - Ansiedade; - Alucinações.
Anormalidades Sensoriais e de
Sono
- Movimento rápido dos olhos; - Distúrbios do sono; -Distúrbios olfatórios.
Constata-se que em pacientes acometidos ocorre a morte de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal 
do SNC, via que parte dos núcleos da base até o corpo estriado;
Na via dopaminérgica direta (receptores do tipo D1), a dopamina age de modo a possibilitar o movimento, 
enquanto na via indireta (receptores do tipo D2), a dopamina inibe o movimento. O neurotransmissor que 
ativa D1 é o glutamato, enquanto o neurotransmissor que regula (inibe) D2 é a própria dopamina; 
Na DP, o influxo dopaminérgico que inibe D2 costuma ser o primeiro a ser lesado, de modo que a via indireta 
está constantemente ativa, inibindo o movimento (bradicinesia);
Posteriormente, a dopamina responsável pelo estímulo de D1 também sofre prejuízo, de modo que a 
movimentação do indivíduo também é inibida;
Nos neurônios lesados da DP, é possível encontrar os corpúsculos de Lewis, formado por inclusões 
citoplasmáticas da proteína alfa-sinucleína;
Normalmente, a alfa-sinucleína é uma proteína que modula a neurotransmissão, participando tanto da 
dissociação quanto da re-associação das vesículas sinápticas nos telodendros axonais; 
https://www.notion.so/Disfun-o-Auton-mica-57a03f0026cd4c419fb6993feb932f44
https://www.notion.so/Desordens-Cognitivas-e-Psiqui-tricas-7d513abd0e38431584247afa16532736
https://www.notion.so/Anormalidades-Sensoriais-e-de-Sono-0670b89b58814b38b80f94439fd84fa4
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Quando essa proteína é mal enovelada, ela pode se agregar a outras proteínas e se acumular nas organelas 
citoplasmáticas, prejudicando o correto funcionamento do metabolismo celular; 
O tratamento se baseia na reposição da dopamina, seja por meio de um precursor desse neurotransmissor, 
seja por meio da da administração de um agonista dopaminérgico. Contudo, é importante ressaltar que esse 
tratamento é paliativo, porque com o avançar da degeneração, não existem mais neurônios dopaminérgicos 
para que o precursor seja convertido em dopamina ou para que o agonista atue; 
Tratamento Farmacológico DP
Mecanismo de Ação Medicamento
Precursor Dopaminérgico Levodopa/Carbidopa Levodopa/Benserazida
Agonista Dopaminérgico Pramipexol; Ropirinol; Bromocriptina; Carbegolida.
Inibidor da MAO-B Seleginina; Rasagilina.
Inibidor da COMT Tolcapona; Entacapona.
Liberador de Dopamina Amantadina.
Como os fármacos utilizados no tratamento da DP aumentam o input dopaminérgico, pode ser necessário 
administrar fármacos antipsicóticos ou anticolinérgicos ao paciente que apresentar sintomas psicóticos. 
Nestes casos, utiliza-se Bipirideno ou Triexifenidil; 
A dopamina é produzida a partir do aminoácido tirosina, que é transformado em L-DOPA e, posteriormente, 
em Dopamina por ação de enzimas específicas;
Precursor Dopaminérgico 
A primeira abordagem farmacológica consiste em administrar um precursor dopaminérgico (Levodopa) em 
conjunto com um inibidor periférico da dopa-descarboxilase (Carbidopa ou Benserazida);
Essa administração conjunta ocorre para evitar que a L-DOPA seja convertida em Dopamina na periferia, 
sendo preferencialmente transportada para o SNC para então ser transformada em Dopamina; 
A Levodopa é rapidamente absorvida, embora quando ingerida junto a refeições ricasem proteínas possa ter 
sua absorção retardada;
A meia vida da Levodopa é curta (entre 1 e 3 horas);
Entre os efeitos colaterais da Levodopa é possível citar: 
Náuseas, vômito e anorexia;
Discinesia (movimentos involuntários);
Efeito liga-desliga (alternância entre acinesia e discinesia);
Declínio da resposta entre as doses;
Ansiedade, agitação, insônia, confusão e sintomas psicóticos. 
Agonistas Dopaminérgicos 
Atuam ligando-se aos receptores D1 e D2 na tentativa de regular o movimento;
Apresentam efeito mais prolongado que a Levodopa;
São utilizados em pacientes que apresentam acinesia de final de dose, fenômeno liga-desliga ou que se 
tornaram resistentes à Levodopa;
São rapidamente absorvidos e não sofrem influência dos alimentos;
Os efeitos adversos são semelhantes aos da Levodopa, mas ocorrem em menor intensidade;
Podem causar sedação excessiva, sonhos vívidos, alucinações e viciação; 
https://www.notion.so/Precursor-Dopamin-rgico-b71b2923594a493ba8ff975ac9595985
https://www.notion.so/Agonista-Dopamin-rgico-ded9720a23394fef9d2f2c8befd83cfb
https://www.notion.so/Inibidor-da-MAO-B-3f8a129861184f3d9e252ee9f7cc45c4
https://www.notion.so/Inibidor-da-COMT-08d6be20e0de4e768a07a177cebdd523
https://www.notion.so/Liberador-de-Dopamina-7b6013d05dfd4d3f86bf169eb1cd3ecf
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Inibidores do Metabolismo da Dopamina 
São fármacos que atuam inibindo as enzimas que degradam a dopamina, o que prolonga o efeito desse 
neurotransmissor no organismo; 
Quando administrados em conjunto com a Levodopa, atuam aumentando e prolongando seu efeito. Inclusive, 
é possível que estes fármacos possam potencializar os efeitos adversos da Levodopa, como as alucinações;
Amantadina 
Utilizada como adjuvante em conjunto com a Levodopa, nunca como monoterapia para tratamento da DP; 
Sugere-se que este fármaco aumente a liberação de Dopamina e bloqueie os receptores NMDA excitatórios, 
os quais estão potencialmente relacionados com a discinesia; 
Observa-se que esse fármaco é capaz de reduzir o tremor, porém ainda não se sabe por qual mecanismo; 
Fisiopatologia e Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer 
(DA)
Trata-se de uma doença que compromete principalmente habilidade cognitivas, provocando perda de 
memória recente, de habilidade visuais e especiais, de cálculo e de uso de objetos e ferramentas comuns;
A morte por DA decorre de complicações de imobilidade, tais como pneumonia e embolia pulmonar, e ocorre 
entre seis a 12 anos após o início da doença; 
Os danos ao SNC do paciente têm início muitos anos antes dos primeiros sintomas surgirem e, quando 
ocorre o declínio cognitivo, são poucos anos até que o paciente sofra grande piora da qualidade de vida e 
chegue à óbito;
Na DA, observa-se atrofia significativa dos giros cerebrais, do hipocampo e da amígdala no SNC do paciente, 
com marcada redução dos lobos frontal, parietal e temporal;
Fatores de Risco para DA
Tipo de Fator Fator
Fatores Bem
Estabelecidos
- Envelhecimento; - Genótipo ApoE4; - Síndrome de Down; - Mutações nas presenilinas e na proteína
precursora amilóide; - Trauma craniano; - Baixa escolaridade.
Fatores Teóricos - Sexo feminino; - Tabagismo; - Doença vascular.
Existem fatores que são possivelmente protetores contra o desenvolvimento de DA, são eles: 
Consumo moderado de vinho;
Genótipo ApoE2;
Escolaridade elevada;
Estrogênio;
Antioxidantes. 
Patogênese da DA: Placas Amilóides
Naturalmente, o organismo humano produz a proteína precursora amilóide (APP) que, quando clivada 
corretamente pela enzima alfa-secretase, produz o peptídeo beta-amilóide responsável por proteger o SNC 
contra toxicidade do ferro e do cobre e da oxidação de lipoproteínas, além de modular a transmissão 
sináptica do glutamato; 
Quando a APP é clivada pela enzima beta-secretase (BACE), ocorre produção de um peptídeo maior e 
defeituoso, capaz de se agregar e formar as placas beta-amilóides;
https://www.notion.so/Fatores-Bem-Estabelecidos-4136249f3c30402f93235c6c81fe9ab3
https://www.notion.so/Fatores-Te-ricos-cfdcceea9bce4d558bdcfb3bbefb8cad
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Quando essa placa é formada, mecanismos de depuração fisiológicos são capazes de eliminá-la e prevenir 
seus efeitos negativos; 
Alguns indivíduos apresentam mutações que favorecem a formação da placa beta-amilóide ou que 
prejudicam a sua depuração. Ainda, existem mutações que aumentam a produção de APP, o que eleva as 
chances de se produzir a placa beta-amilóide por ação da enzima beta-secretase; 
Quando em concentrações não-neurotóxicas, as placas beta-amilóides prejudicam a sinalização de vias de 
sobrevivência (interferem na sinalização do BDNF) e podem induzir declínio cognitivo;
Já em concentrações neurotóxicas, as placas beta-amilóides provocam vulnerabilidade neuronal, ativação da 
microglia e de astrócitos, o que resulta na produção de mediadores tóxicos e inflamatórios, além induzir 
danos na membrana celular; 
Patogênese na DA: Proteína TAU
A proteína Tau é responsável pelo enovelamento dos microtúbulos nos axônios, permitindo o transporte de 
vesículas e organelas através dessa estrutura; 
Na ausência da proteína Tau, os microtúbulos se desintegram 
A proteína Tau não atua quando está fosforilada, sendo que quando está nesta forma, a proteína forma um 
emaranhado com outras proteínas similares, o que se denomina emaranhado neurofibrilar (tangle, em inglês); 
A Tau é fosforilada pelas enzimas GSK-3beta, Caderina-5 (Cdk5) e pelo cAMP; 
Já houveram tentativas da indústria farmacêutica de produzir fármacos que inibam GSK-3beta e Cdk5, porém 
sem sucesso. 
Patogênese na DA: ApoE
A apolipoproteína E (ApoE) é capaz de degradar as placas beta-amilóides, no entanto, essa lipoproteína 
apresenta vários subtipos, de modo que o subtipo E4 é o que apresenta menor afinidade pela placa; 
Indivíduos com ApoE4 abundante no organismo apresentam maiores chances de desenvolver Alzheimer pelo 
acúmulo de placas beta-amilóide; 
Hipótese Colinérgica na DA
Estudos apontam para morte de neurônios colinérgicos em pacientes com DA, com consequente redução da 
acetilcolina, receptores nicotínicos e muscarínicos no SNC. 
Fármacos Inibidores da Acetilcolinesterase (ACHE)
Exemplos: Donepezila, Rivastigmina e Galantamina; 
Atuam aumentando a ação da acetilcolina por meio da inibição da enzima responsável por degradá-la; 
São fármacos seguros com poucos efeitos colaterais; 
Trata-se de um tratamento paliativo, porque a degradação neuronal é progressiva e irreversível. 
Antagonista NMDA
Exemplo: Memantina;
Utilizada quando o Alzheimer é moderado ou grave, porque não é capaz de mudar o curso da doença, 
apenas aumentar a sobrevida do paciente em alguns poucos anos; 
Evita a excitotoxicidade causada pelo estímulo glutamatérgico