GUYTON RESUMO Hemostasia e Coagulação Sanguínea

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TUTORIAL IV – MENINOS	
HEMOSTASIA
O termo “hemostasia” significa prevenção da perda de sangue – perda ocorrida por lesão ou ruptura vascular
Ocorrem quatro eventos: 
Constrição vascular.
Formação do tampão plaquetários.
Formação de coágulo sanguíneo.
Crescimento de tecido fibroso no coágulo para o fechamento permanente no orifício no vaso.
CONSTRIÇÃO VASCULAR 
- Traumatismo da própria parede vascular faz com que a musculatura lisa dessa parede se contraia – reduz instantaneamente o fluxo sanguíneo no vaso.
A contração resulta de:
Reflexos nervosos
Iniciados por impulsos nervosos de dor ou impulsos originados do próprio vaso ou de tecidos vizinhos.
Espasmo miogênico local 
Ele se caracteriza pela capacidade desse músculo reagir a uma força física que o distende. Maior parte provém da contração miogênica local – lesão direta do vaso.
Fatores autacoides locais provenientes do tecido traumatizado e das plaquetas. 
Vasos de menor calibre: plaquetas responsáveis pela vasoconstrição – tromboxano A2.
- Quanto maior o trauma, maior espasmo. Pode durar de minutos até horas – período de tamponamento plaquetários e coagulação.
- Espasmo muscular como recurso de homeostasia: indivíduos com pernas esmagadas em acidentes apresentam espasmo vascular tão intenso em vasos de grande calibre que não ocorre perda sanguínea letal.
TAMPÃO PLAQUETÁRIO
- Rupturas muito pequenas são ocluídas por um tampão plaquetário e não por coágulo. Isso acontece diariamente em nosso corpo.
Características Físicas e Químicas das Plaquetas:
- Plaquetas (trombócitos) – pequenos discos redondos ou ovais, 1 a 4µm. Formados na medula óssea, a partir da fragmentação dos megacariócitos (células extremamente grandes da série hematopoiética)
Megacariócitos se fragmentam em milhares de plaquetas na MO ou ao penetrar o sangue – particularmente quando espremidos nos capilares pulmonares. 
- Concentração normal: 150.000 a 300.000 por µL.
- Características funcionais de células completas, mesmo não tendo núcleo e não se reproduzam.
No citoplasma é encontrado: 
Fatores ativos de actina e miosina, além de trombostenina, que pode causar a contração da plaqueta;
Resíduos do retículo endoplasmático e do aparelho de Golgi, que sintetizam algumas enzimas e são capazes de armazenar cálcio;
Mitocôndrias e sistemas enzimáticos capazes de formar ATP;
Sistemas enzimáticos de prostaglandinas, sinalizadores químicos celulares similares aos hormônios, porém que não entram na corrente sanguínea, se dispersam por resposta parácrina (pelas células adjacentes) e são responsáveis por controlar os processos, tais como a inflamação, o fluxo de sangue, a formação de coágulos de sangue e a indução do trabalho de parto, e hormônios locais; Descobriu-se também que tem relação com sinais da dor, e a dipirona é responsável por inibir sua produção.
Fator estabilizador da fibrina, responsável por criar ligações covalentes entre as fibrinas;
Fator de crescimento, faz com que células endoteliais vascular, fibroblastos e da musculatura lisa cresçam e se multipliquem, ajudando a reparar a parede lesada.
- Na superfície são encontradas glicoproteínas que impedem a aderência ao endotélio normal, mas favorece a aderência em áreas lesadas. A membrana contém grandes quantidades de fosfolipídios, que desempenham vários papéis de ativação em múltiplas etapas do processo da coagulação sanguínea.
- Meia vida de 8 a 12 dias. É eliminada da circulação pelos macrófagos teciduais 
Mecanismo do Tampão Plaquetário:
Plaquetas entram em contato com a superfície vascular lesada – fibras de colágeno na parede vascular, modificando as suas características.
Aumentam de volume, adquirindo formato irregular – com inúmeros pseudópodes que se projetam da superfície.
Proteínas contráteis contraem-se fortemente a promovem liberação dos grânulos que contém fatores ativos. 
Tornam-se viscosas e aderem ao colágeno e à proteína chamada fator de Von Willebrand, sintetizado por células endoteliais e megacariócito, que se dissemina por todo o plasma – secretam grandes quantidades de ADP e suas enzimas sintetizam tromboxano A2. Ele funciona como uma ponte entre o receptor da plaqueta e o subendotélio lesado. Além disso, ele também tenta manter os níveis plasmáticos do fator VIII. Um defeito qualitativo ou quantitativo desse fator leva a doença de Willebrand. (mutação no cromossomo 12, deficiência desse fator, diminuição do fator VIII).
O ADP e o tromboxano, lipídeo, atuam sobre as plaquetas vizinhas, ativando-as, e a viscosidade dessas plaquetas adicionais propicia sua aderência às plaquetas originalmente ativadas. O tromboxano é um vasoconstritor na circulação sistêmica e vasodilatador na circulação pulmonar. Medicamentos que contem ácido acetilsalicílico, como no caso da aspirina, agem inibindo na síntese de precursores dos tromboxanos nas plaquetas, funcionando como um anti-plaquetário, e, devido a isso, tem como efeito colateral hemorragia.
No local de ruptura, as plaquetas já existentes no local ativam adicionais e assim causam um tampão plaquetário. É um tampão frouxo e geralmente satisfatório.
- Durante o processo subsequente de coagulação sanguínea formam-se filamentos de fibrina, os quais aderem firmemente nas plaquetas – tampão resistente.
- É de suma importância para oclusão de minúsculas rupturas de vasos sanguíneos muito pequenos – formação de uma membrana adicional para a célula endotelial.
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
- Desenvolve-se 15 a 20 segundos – traumatismo intenso e 1 a 2 minutos em traumas de pouca importância.
- Iniciado por substâncias ativadoras provenientes da parede vascular lesada, das plaquetas e das proteínas sanguíneas que se aderem a parede vascular iniciando o processo de coagulação.
- Dentro de 3 a 6 minutos após a ruptura, toda ela ou a extremidade é preenchida pelo coágulo.
- Depois de 20 minutos a 1 hora, o coágulo tem retração, ocluindo ainda mais o vaso.
O coágulo pode seguir dois caminhos:
Invadido por fibroblastos – formação de tecido conjuntivo em todo o coágulo;
Podem dissolver-se.
O destino habitual consiste na invasão por fibroblastos, esse processo continua até a organização completa do coágulo em tecido fibroso – 1 a 2 semanas. A plaqueta tem papel importante nesse processo, pois ela libera o fator de crescimento, que faz com que haja crescimento e multiplicação dos fibroblastos.
Mecanismo da Coagulação Sanguínea:
- Mais de 50 substâncias afetam a coagulação sanguínea – algumas promovem coagulação (pró-coagulantes), enquanto outras inibem (anticoagulantes). 
- Na corrente sanguínea há prevalência de anticoagulantes para evitar que o sangue coagule durante sua circulação, porém quando o vaso é rompido, pró-coagulantes da área da lesão tecidual são “ativados”, sobrepondo a ação dos anticoagulantes. Coagulação depende do balanço desses dois grupos. Predominam na corrente sanguínea principalmente os anticoagulantes.
O mecanismo ocorre em três etapas:
Resposta a ruptura vascular gera uma cascata de reações envolvendo mais de uma dúzia de fatores de coagulação. Resultado final é o complexo de substância ativadas conhecido como ativador da protrombina.
Ativador de protrombina catalisa conversão de protrombina em trombina.
Trombina atua como enzima para converter o fibrinogênio em fibras de fibrina, os quais envolvem as plaquetas, células sanguíneas e plasma para formação do coágulo.
1. Conversão de Protrombina em Trombina
- Após formação do ativador de protrombina devido à ruptura vascular, o ativador em presença de quantidades suficientes de cálcio promove a conversão de protrombina (proteína plasmática, formada no fígado, com concentração sanguínea de 15 mg/dL) em trombina.
- A trombina causa polimerização das moléculas de fibrinogênio em fibras de fibrina – 10 a 15 segundos.
- Fator limitante da velocidade consiste na formação do ativador da protrombina e não nas reações subsequentes. 
- Plaquetas desempenham papel importante nessa conversão, pois grande parte da protrombina liga-se a receptores de protrombina nasplaquetas que já aderiram ao tecido danificado. Essa ligação acelera a formação de maior quantidade de trombina a partir da protrombina, ocorrendo exatamente no tecido onde se faz necessária.
Protrombina e Trombina
Protrombina é uma proteína plasmática (alfa 2-globulina). Encontrada no plasma normal, com concentração de 15mg/dL.
- Proteína instável, facilmente clivada em compostos menores, um dos quais é a trombina (peso exatamente a metade da protrombina).
- Protrombina é formada continuamente no fígado. Se esse órgão for incapaz de produzir protrombina, a concentração cai para valores muito baixos que são insuficientes para permitir coagulação normal.
- Fígado necessita de vitamina K, faz a carboxilação de resíduos de glutamato, para formação de protrombina, e para a síntese de outros quatro fatores de coagulação.
- Ausência de vitamina K ou presença de hepatopatia pode diminuir a produção de protrombina – tendência hemorrágica.
Conversão de Fibrinogênio em Fibrina
- Fibrinogênio – proteína de alto peso molecular, ocorre no plasma em concentrações de 100 a 700mg/dL.
- É sintetizado pelo fígado e a ocorrência de hepatopatia diminui a concentração do fibrinogênio circulante.
- Apenas pequena quantidade extravasa dos vasos sanguíneos para líquidos intersticiais. Quando a permeabilidade capilar é aumentada, o fibrinogênio passa para os líquidos intersticiais e pode coagula-los.
- Trombina atua sobre o fibrinogênio para remover quatro peptídeos formando a molécula de monômero de fibrina, que tem capacidade de se polimerizar resultando na formação da fibrina.
- Fase inicial da polimerização: monômeros de fibrina estão unidos por fracas fontes não covalentes de hidrogênio e as fibras recém-formadas não formam ligações cruzadas entre si. 
- Coágulo resultante é frágil.
- O fator estabilizador de fibrina está presente em pequenas quantidades nas globulinas plasmáticas, também é liberado das plaquetas retidas no coágulo. Precisa ser ativado - Trombina. Essa substância ativada atua como enzima, induzindo a formação de mais ligações covalentes entre as moléculas de monômeros de fibrina, bem como de ligações cruzadas entre as fibrinas, aumentando em muito a força tridimensional da malha de fibrinas.
Coágulo
Composto por rede de fibras de fibrina dispostas em todas as direções, que retêm células sanguíneas, plaquetas e plasma retidos. As fibras de fibrina se aderem as superfícies lesadas dos vasos sanguíneos.
Retração do Coágulo
- A retirada de liquido ocorre principalmente dentro de 20 a 60 minutos – esse líquido é chamado de soro, foram removidos todo o fibrinogênio e fatores de coagulação.
Plaquetas se fazem necessárias para retração do coágulo. Elas estão aderidas às fibras de fibrina de modo que ligam diferentes fibras entre si. Além disso, continuam a liberar substâncias pró-coagulantes que induzem a formação de número crescente de ligações cruzadas entre fibras de fibrina adjacentes. 
Por conseguinte, contribuem diretamente para a contração do coágulo ao ativar as moléculas de trombostenina, actina e miosina, isso comprime a rede de fibrina em massa menor. Contração acelerada por trombina e íons cálcio.
Com a retração do coágulo, as bordas da abertura do vaso sanguíneo são tracionadas, contribuindo ainda mais para a hemostasia.
O coágulo por si só desencadeia um ciclo vicioso por feedback positivo, promovendo mais coagulação. Isso acontece devido a ação proteolítica da trombina, que permite sua ação sobre muitos outros fatores de coagulação além do fibrinogênio.
COAGULAÇÃO – ATIVADOR DE PROTROMBINA
Existem diversos mecanismos que iniciam o processo de coagulação sanguínea:
Trauma da parede vascular e dos tecidos adjacentes
Trauma ao sangue
Contato do sangue com células endoteliais lesadas, colágeno e outros elementos teciduais por fora do vaso sanguíneo.
Todos esses mecanismos desencadeiam o ativador de protrombina
- O ativador de protrombina é formado de duas maneiras: 
Via Extrínseca – traumatismo da parede vascular e tecidos circundantes; 	
Via Intrínseca – próprio sangue.
- Fatores de coagulação, proteínas plasmáticas, atuam em ambas – esses fatores são enzimas proteolíticas inativadas, que quando ativadas causam as sucessivas reações em cascata do processo.
Via Extrínseca
Liberação de FATOR TECIDUAL – tecido traumatizado libera complexo de vários fatores (fator tecidual ou tromboplastina tecidual). Esse complexo é composto de fosfolipídios e de complexo lipoproteico que atua como enzima proteolítica.
O FATOR TECIDUAL + FATOR VII (em presença de íons cálcio) -> Fator Xa
O FATOR Xa + FATOR Va + FOSFOLIPÍDEOS PLAQUETÁRIOS (na presença de cálcio) -> Ativador da protrombina
O fator Va no complexo ativador da protrombina inicialmente está inativado, mas conforme o processo de coagulação se inicia e a trombina é formada, essa última é responsável por ativar o Fator V. 
FATOR Xa – Verdadeiro clivador da protrombina
FATOR Va – Acelera a reação desta protease - Fator Xa
Fosfolipídios plaquetários – aceleram ainda mais o processo.
	
Via Intrínseca
	Começa com o trauma ao próprio sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada.
Ativação do Fator XII e liberação de fosfolipídios plaquetários – Quanto o Fator XII é afetado, tal como o contato com superfícies molhadas ou ao colágeno, esse modifica sua forma, que o converte em Fator XII ativado. O traumatismo do sangue também danifica as plaquetas, devido sua aderência ao colágeno ou à superfície com consequente liberação de fosfolipídios plaquetários que contem a lipoproteína chamada fator plaquetário 3.
Ativação do Fator XI pela ação enzimática do Fator XIIa–Exige a presença de cininogênio HMW e é acelerada pela pré-calicreína.
Ativação do Fator IX pelo Fator XI ativado.
Ativação do Fator X – O Fator IX ativado + Fator VIII ativado + fosfolipídios plaquetários que contem fator plaquetário 3 ativam o Fator X. O Fator VIII é deficiente em hemofílicos clássicos, motivo pelo qual é chamado de fator anti-hemofílico. Já as plaquetas constituem o fator ausente na doença hemorrágica chamada trombocitopenia.
Ação do Fator X ativado na formação do ativador da protrombina – Papel do Fator V – Idêntica à da via extrínseca. 
Papel dos Íons Cálcio
- Com exceção das duas primeiras etapas da via intrínseca, os íons cálcio são necessários para promover ou acelerar todas as reações da coagulação. Na sua ausência não ocorre coagulação por nenhuma das vias.
Interação entre Vias
- Processo ocorre simultaneamente nas duas vias.
- O fator tecidual inicia a via extrínseca, enquanto o contato do Fator XII e das plaquetas com o colágeno da parede vascular inicia a via intrínseca.
- Via extrínseca de natureza explosiva – velocidade de atuação limitada apenas pela quantidade de fator tecidual e pelas quantidades de Fatores 5, 7 e 10 – com trauma tecidual grave atua em 15 segundos.
- Via intrínseca é muito lenta e necessita de 1 a 6 minutos para produzir coagulação.
PREVENÇÃO DA COAGULAÇÃO
Fatores Endoteliais Superficiais:
Textura lisa da superfície do endotélio – impede ativação do sistema intrínseco da coagulação por contato;
Camada do glicocálice sobre o endotélio que repele os fatores da coagulação e as plaquetas;
Proteína ligada à membrana endotelial – trombomodulina que se liga à trombina retarda a coagulação, e o complexo trombomodulina-trombina ativa a proteína C, que atua como anticoagulante, inativando os Fatores V e VIII ativados.
Ação Antitrombina da Fibrina e da Antitrombina III
Anticoagulantes mais importantes:
Fibras de Fibrina;
Heparina
Antitrombina III (alfa-globulina).
Fibras de fibrina
Na formação do coágulo, 85 a 90% da trombina são adsorvidos às fibras de fibrina, à medida que se desenvolvem. Isso ajuda a evitar a disseminação da trombina no restante do sangue, evitando o crescimento excessivo do coágulo.
- Trombina não adsorvida às fibras de fibrina liga-se com a antitrombina III, o que bloqueia ainda mais o efeito da trombina sobre o fibrinogênio.Heparina
- Concentração sanguínea baixa. Atua apenas em condições fisiológicas especiais. É muito utilizada como agente farmacológico.
- Polissacarídeo conjugado, com carga fortemente negativa. Por si só quase não tem efeito anticoagulante, porém, combinada com antitrombina III, a eficácia da antitrombina para remoção de trombina aumenta de 100 a 1000x. 
- Atua eliminando outros fatores, além da trombina – XII, XI, IX e X ativados.
- Heparina produzida por várias células do corpo, porém em grande quantidade pelos mastócitos basofílicos localizados no tecido conjuntivo pericapilar. Os basófilos do sangue liberam pequenas quantidades de heparina no plasma.
Os mastócitos são abundantes nos tecidos que circundam os pulmões e, em menor grau, os capilares do fígado. Isso se deve ao fato de que esses capilares recebem vários coágulos embólicos formados lentamente no sangue, e isso faz com que evite o crescimento desses.
LISE DOS COÁGULOS – PLASMINA
- Proteínas plasmáticas contém uma euglobulina chamada plasminogênio que quando ativada transforma-se em plasmina.
- Plasmina é uma enzima proteolítica semelhante à tripsina – digere fibras de fibrina e outros coagulantes proteicos (fibrinogênio, Fator V, Fator VIII, protrombina e Fator XII). Assim, quando formada é capaz de causar a lise do coágulo, pela destruição de muitos fatores de coagulação, podendo algumas vezes causar hipocoagulabilidade do sangue.
- Ativação do plasminogênio em plasmina – grande quantidade de plasminogênio é retida no coágulo, quando esse é formado. Ele não se transforma em plasmina e nem provoca lise do coágulo, até ser ativado. Essa ativação ocorre através do ativador do plasminogênio tecidual (t-PA), liberados pelos tecidos lesados e endotélio vascular.
- Função especial da plasmina é remover diminutos coágulos de milhões de diminutos vasos periféricos que possivelmente ficariam ocluídos em locais que não existiria outra possibilidade de desobstrução. 
CONDIÇÕES QUE PROVOCAM SANGRAMENTO EXCESSIVO (3)
Deficiência de vitamina K
Hemofilia
Trombocitopenia (deficiência de plaquetas)
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1- DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K
- Doenças hepáticas (hepatite, cirrose, atrofia amarela aguda) podem deprimir o sistema de coagulação, pois quase todos fatores de coagulação são sintetizados no fígado.
- A vitamina K é necessária para a carboxilase hepática que adiciona um grupo carboxila a radicais de ácido glutâmico a cinco fatores importantes: protrombina, Fator VII, Fator IX, Fator X e proteína C.
- A deficiência raramente ocorre, pois é produzida por bactérias do cólon. Porém, doenças do TGI podem gerar déficit.
- Ocorre pela má absorção de gorduras (vitamina lipossolúvel, absorvida juntamente) – incapacidade hepática de secreção de bile, pois, essa, é responsável por facilitar o processo de absorção da gordura.
2- HEMOFILIA
- Doença hemorrágica quase exclusivamente nos homens. 
- Em 85% dos casos é causada por anormalidade ou deficiência do Fator VIII – hemofilia A ou clássica.
- Nos outros 15%, a tendência hemorrágica é causada pelo Fator IX. 
- Esses dois fatores são geneticamente transmitidos por meio do cromossomo feminino, portanto quase nunca se encontra mulher com hemofilia, pois pelo menos um de seus dois cromossomos X apresente genes apropriados.
- Em geral não ocorre sangramento, exceto após traumatismo. Alguns pacientes, o grau de traumatismo necessário para causar sangramento grave prolongado pode ser tão leve a ponto de ser dificilmente perceptível.
- Fator VIII possui dois componentes – o componente menor é importante na via intrínseca e a deficiência dessa parte provoca a hemofilia clássica. Doença de Von Willebrand resulta da perda do componente maior.
Única terapia verdadeiramente eficaz é a injeção do Fator VIII purificado, porém seu custo é alto e disponibilidade limitada. 
3- TROMBOCITOPENIA
Trombocitopenia significa presença de quantidades muito baixas de plaquetas no sangue circulante – tendências de sangramento em vênulas pequenas ou capilares.
- Hemorragias puntiformes pelo corpo, e várias manchas arroxeadas, dando à doença o nome de púrpura trombocitopênica. 
- O sangramento não vai ocorrer antes que a concentração de plaquetas caia abaixo de 50.000 / µL, em vez dos níveis normais de 150.000 a 300.000
- A maioria dos indivíduos com trombocitopenia apresenta trombocitopenia idiopática – causa desconhecida. Na maioria das pessoas descobriu-se que, por motivos desconhecidos, são formados anticorpos específicos que reagem contra as próprias plaquetas.
CONDIÇÕES TROMBOEMBÓLICAS
Trombos e Êmbolos
- Trombo: coágulo anormal que se desenvolve no interior de um vaso sanguíneo. Fluxo sanguíneo tende a desloca-lo 
- Êmbolo: trombo com livre circulação.
Êmbolos formados em grandes artérias ou no lado esquerdo do coração: Podem circular para a periferia e ocluir artérias ou arteríolas do cérebro, rins e em outros locais.
Êmbolos originados no sistema venoso ou no lado direito do coração geralmente fluem para os pulmões e causam embolia arterial pulmonar.
Causas das Condições Tromboembólicas:
Superfície endotelial áspera de um vaso – arteriosclerose, infecção e traumatismo;
Sangue coagula quando flui muito lentamente onde há formação contínua de pequena quantidade de trombina e outros pró-coagulantes.
Uso do Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) e da Estreptocinase no tratamento de Coágulos Intravasculares:
- Quando se administra t-PA diretamente na área trombosada, ocorre ativação do plasminogênio em plasmina, gerando dissolução de coágulos intravasculares.
- Estreptoquinase uma proteína secretada por várias espécies de estreptococos que podem ligar e ativar o plasminogênio humano. É utilizado como um eficaz e barato trombolítico.
Trombose Venosa Femoral e Embolia Pulmonar Maciça
- A imobilidade do paciente confinado ao leito, somada à prática de apoiar os joelhos sobre almofadas, com frequência causa coagulação intravascular devida à estase (estagnação) sanguínea em uma ou mais veias da perna.
- O coágulo cresce principalmente em direção ao fluxo lento do sangue venoso, podendo chegar até a veia ilíaco comum e veia cava inferior. Então, 1 em 10 casos, ocorre desprendimento desses trombos, gerando livre circulação dele, causando bloqueio maciço das artérias, causando bloqueio das artérias pulmonares – embolia pulmonar maciça.
Coagulação Intravascular Disseminada
- Mecanismo de coagulação ativado em diversas áreas do corpo. 
- Esse processo com frequência é resultante da grande presença de tecido traumatizado ou necrótico, liberando grande quantidade de fator tecidual. 
- O coágulos são pequenos, porém numerosos. Isso ocorre especialmente em pacientes com septicemia, na qual bactérias circulantes ou as toxinas bacterianas, como endoxinas, ativam os mecanismos de coagulação. A obstrução de vasos periféricos faz com que o fornecimento de oxigênio e nutrientes a determinados tecidos seja interrompido, situação que desencadeia o choque circulatório. Essa é a razão de que o choque septicêmico tem letalidade de mais de 85% dos pacientes. 
- Ocorrência ocasional de sangramento – remoção dos fatores de coagulação pela coagulação disseminada, presença de poucos pró-coagulantes para hemostasia normal.
ANTICOAGULANTES DE USO CLÍNICO
Heparina
- Extraída de tecidos animais, forma quase pura. Injeção de 0,5 a 1mg/kg – aumento do tempo de coagulação de 6 minutos para 30 minutos ou mais. Ação com duração de 1,5 a 4 horas. Destruída pela heparinase.
Cumarinas
- Ex: Varfarina – quando é administrado ao paciente, níveis plasmáticos de Fatores VII, IX e X começam a diminuir – efeito depressor potente sobre síntese hepática desses compostos. Atua na enzima que converte a forma oxidada da Vitamina K em forma ativa. 
- Atividade de coagulação diminui 50% dentro de 12 horas e 20% ao final de 24 horas – processo não é totalmente bloqueado, masocorre o consumo de protrombina e fatores já existentes no plasma. A coagulação retorna ao normal dentre 1 a 3 dias após a suspensão da terapia com cumarínicos.
	
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