TUTORIA 4 CIVD E SEPSE

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TUTORIA 4 -CIVD e SEPSE Hellen K.
ESTUDAR A CIVD (conceito, etiologia, fisiopatologia, quadro clínico, fatores de risco diagnóstico, tratamento)
Conceito: A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é uma síndrome adquirida, sempre secundá- ria a uma condição clínica predisponente. Caracteriza-se por ativação difusa da coagulação intravascular que, em conjunto com a inibição da fibrinólise, resulta em formação e deposição de fibrina na microvasculatura. A oclusão de vasos de pequeno e médio calibre compromete o suprimento de sangue para os órgãos acometidos e a associação de alterações metabólicas e hemodinâmicas contribui para a falência de múltiplos órgãos. O consumo e conseqüente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas, resultantes da contínua atividade procoagulante, podem levar a sangramento difuso, o que, freqüentemente, é a primeira manifestação notada.
A síndrome de CIVD, também conhecida como coagulopatia de consumo, decorre da deposição intravascular disseminada de fibrina com consumo dos fatores da coagulação e plaquetas. É consequência de condi- ções clínicas associadas à liberação de material pró- -coagulante na circulação e/ou que provoque o dano endotelial ou agregação plaquetária.
Etiologia:
Classificação: 
CIVD AGUDA: Consequente a sepse, complic obst, trauma . consumo de fatores de coagulação e plaquetas não é compensado por aumento na produção . principal manifestação: sangramento . 
CIVD CRÔNICA: Consequente a tumores sólidos secretores de Fator Tecidual . consumo de fatores de coag e plaquetas é compensado por ↑produção . principal manifestação: tromboses repetidas
Fisiopatologia: 
	A entrada de material pró-coagulante na circulação ativa o processo de coagulação, com geração de trombina e subsequente deposição disseminada de trombos ricos em plaquetas e fibrina. Na maioria das vezes, o estímulo pró-coagulante é o fator tissular, lipoproteína normalmente não exposta ao sangue. Na CIVD, o fator tissular entra em contato com o sangue a partir de sua exposição consequente ao dano endotelial, por produção pelas células malignas ou expressão na superfície dos monócitos e cé- lulas endoteliais por mediadores inflamatórios. Na CIVD aguda, não compensada, os fatores da coagulação e as plaquetas são consumidos em velocidade maior que a capacidade da sua produção. A formação aumentada de fibrina estimula a fibrinólise secundária, que se dá pela ação da plasmina. Esta digere a fibrina e o fibrinogênio, originando PDF e dímeros D. Os PDFs são anticoagulantes potentes e contribuem, assim, para as manifestações hemorrá- gicas da CIVD. A deposição de fibrina intravascular causa fragmentação das hemácias e anemia microangiopática. A trombose microvascular leva vários tecidos ao comprometimento do aporte sanguíneo e múltiplos órgãos à falência..
A deposição sistêmica de fibrina é resultado da geração de trombina, mediada pelo complexo fator tissular/fator VII ativado (FT/FVIIa) e da inibição ou disfunção dos anticoagulantes naturais [antitrombina (AT), proteína C (PC), proteína S (PS) e inibidor da via do fator tissular (TFPI)]. Além disto, a inibição da fibrinólise pelo aumento dos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio do tipo 1 (PAI- 1) resulta em remoção inadequada de fibrina, contribuindo, assim, para a trombose da microvasculatura. Citocinas, principalmente interleucina-6 e TNFα, têm ação central nesse processo. A ativação sistêmica da coagulação leva ao consumo e conseqüente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas, o que, freqüentemente, resulta em manifestações hemorrágicas.
Coagulação sangüínea e fibrinólise:
	A coagulação sangüínea ocorre normalmente quando: (a) ativadores externos atingem o sangue circulante; (b) nas lesões do endotélio vascular, nas alterações de fluxo sangüíneo e (c) quando há aumento da viscosidade plasmática.
	Vários fatores (13 conhecidos até o momento) atuam em conjunto para converter fibrinogênio em fibrina, que é o último passo da coagulação sangüínea. A ativação da coagulação pode se dar por fatores presentes no compartimento vascular (sistema intrínseco) e fatores extravasculares (sistema extrínseco).
	 O mecanismo de coagulação sangüínea é um dos mais complexos da natureza e essa complexidade é acrescida do fato de que foi preciso desenvolver diversos mecanismos de segurança que prevenissem a coagulação intravascular. Assim, há anticoagulantes naturais presentes no plasma como um sistema capaz de dissolver coágulos intravasculares. Esse processo é denominado fibrinólise.
	A ativação da fibrinólise envolve uma seqüência de eventos enzimáticos engatilhados por vários ativadores e inibidores endógenos e exógenos. A principal substância ativa é a enzima plasmina, que está presente no sangue circulante em seu estado inativo que é o plasminogênio. A plasmina é uma enzima proteolítica capaz de lisar a fibrina e o fibrinogênio. É inibida pela antiplasmina também presente no plasma.
A enzima plasmina age primariamente sobre a fibrina e o fibrinogênio, mas como sua atividade proteolítica não é específica, ela pode atuar sobre os fatores V e VII. Os produtos de degradação do fibrinogênio e fibrina resultantes da ação da plasmina têm atividade anticoagulante, impedindo a polimerização dos monômeros de fibrina e agindo negativamente sobre a trombina e plaquetas.
Fisiopatologia da coagulação intravascular disseminada
	A coagulação intravascular é iniciada quando um processo patológico ativa a liberação de procoagulantes para a circulação, formando trombina que transforma o fibrinogênio em monômeros de fibrina, os quais se polimerizam para formar o coágulo de fibrina. Neste processo, vários fatores de coagulação são consumidos, tais como: protrombina, fibrinogênio, plaquetas, fatores V e VIII.
	A presença de trombina na circulação determina ativação do plasminogênio à plasmina resultando em fibrinólise, com liberação dos produtos de degradação do fibrinogênio e fibrina (PDF), que são, por sua vez, anticoagulantes. A fibrinólise aumenta proporcionalmente com o ritmo de coagulação determinando o consumo dos fatores de coagulação.
	É necessário ressaltar que a coagulação intravascular para ser considerada patológica deve ser definida como uma ativação dos mecanismos hemostáticos que ultrapassam os limites da área de lesão vascular. A coagulação intravascular disseminada pode ocorrer em graus variados de severidade e duração. Vasos grandes e pequenos podem formar trombos. A quantidade e a localização dos depósitos de fibrina é variável, e certos órgãos podem ser mais afetados que outros. A formação dos coágulos de fibrina determina graus variados de isquemia, podendo chegar ao infarto.
	Essa variabilidade é devida a muitos fatores, tais como: o estado dos capilares em cada órgão, a atividade dos mecanismos de depuração local, do ritmo de chegada de agentes tromboplasmáticos, do fluxo sangüíneo e da concentração dos fatores de coagulação. Choque, acidose e hiperlipemia também podem aumentar a coagulabilidade do sangue. A depuração dos fatores de coagulação pelo sistema reticuloendotelial, pode ser inibida por endotoxinas, quantidades maciças de esteróides, lesão hepática e hiperlipemia.
	A coagulação intravascular disseminada pode ser de curso agudo, sub-agudo ou crônico e determina obstrução da microcirculação e consumo do potencial hemostático agravado pela ativação do sistema fibrinolítico.
Quadro Clínico: 
Diagnóstico: 
CONTAGEM DE PLAQUETAS: 
 Um dos primeiros sinais 
 Trombocitopenia (<100.000)
Um dos primeiros sinais
Trobocitopenia (<100.000)
 Um dos primeiros sinais 
 Trombocitopenia (<100.000) 
TP, TTPa, TT 
Prolongamento dos tempos 
 Prolongamento dos tempos 
DOSAGEM DE FIBRINOGÊNIO 
Quedas nos níveis de Fibrinogênio 
 Queda nos níveis de fibrinogênio 
PDF e D-DÍMERO 
Aumento - confirma a fibrina intravascular
 Aumento - confirma a fibrina intravascular 
ESTIRAÇO 
Esquizócitos, nem sempre evidentes 
 Esquizócitos,nem sempre evidentes 
DOSAGEM DE AT, PC E PS 
Bastante reduzidos
 Bastante reduzidos 
INDICADORES DA GERAÇÃO DE TROMBINA 
F1+2 (Fragmento de protrombina)
TAT (complexo trombina-antitrombina)
FPA (Fibrinopeptídeo A)
Fase 1 (ativação compensada): 
Poucos sintomas 
TTPA, TP, TT, Fibrinogênio: N
Plaquetas: N/limite
At: discretamente baixa 
DD, PDF, TATA, F1+2: Aumentado
 	Fase 2(ativação descompensada): 
Sangramentos + disfunção de orgãos 
TTPA, TP. TT : aumentado
Plaquetas, fibrinogênio: Baixo
AT, fatores de coagulação: Baixo
DD, PDF, TAT, F1+2: Muito alto 
	Fase 3(CIVD plenamente manifesta)
Sangramentos + disfunção de múltiplos orgãos.
TTPA, TP, TT: Muito alta 
Plaquetas, AT fibrinogênio, fatores: baixos
DD, PDF, TAT, F1+2: Muito alta 
 F1+2 (fragmentos da protrombina) 
 TAT (complexo trombina-antitrombina) 
 FPA (Fibrinopeptídeo A) 
Suspeitar de CIVD aguda em qualquer paciente grave com hemorragia sem explicação. 
Critérios p/ diagnóstico: 
Queda do Fibrinogênio (< 70-100 mg/dl) ;
Aumento do D-Dímero;
Alargamento do KPTT, TP e TT;
Trompocitopenia ;
Anemia hemolítica com esquizócitos;
Junto com a hemorragia, os pacientes fazem MICROTROMBOSE difusa, o que pode levar à IRA, disfunção hepática, alterações sensoriais e gangrena dos dedos.
O diagnóstico da CIVD aguda grave não é difícil. Os testes de TTPA, TP e TT encontram-se prolongados e a contagem de plaquetas reduzida.29 Os níveis de PDF encontram-se elevados. A hematoscopia pode revelar hemácias fragmentadas. Formas crô- nicas ou compensadas de CIVD são de diagnóstico mais difícil. Neste caso, as alterações no TP e PDF são mais sensíveis que o TTPA e a contagem de plaquetas. A compensação da CIVD crônica a partir da produção exagerada de fatores da coagulação pode levar à redução do TP, TTP e/ou trombocitose. O principal diagnóstico diferencial da CIVD é com a coagulopatia da insuficiência hepática, além de SHU, PTT e fibrinólise primária.
O diagnóstico de CIVD se faz através da combinação de alterações clínicas e laboratoriais, compatíveis com a síndrome, em indivíduos que apresentam condições clínicas predisponentes.
Exames a seguir devem ser realizados:
Contagem de plaquetas - A contagem de plaquetas pode ser, inicialmente, normal ou baixa.
Avaliação do esfregaço de sangue periférico - A presença de hemácias fragmentadas (esquizócitos) indica trombose microvascular e pode estar presente ou não nos quadros de CIVD.
Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial, ativado (TTPa), tempo de trombina (TT) - Podem ser, inicialmente, normais ou prolongados. O prolongamento do TP e TTPa reflete o consumo dos fatores da coagulação, enquanto o TT se prolonga na hipofibrinogenemia e na presença de produtos da degradação da fibrina (PDFs). 
Fibrinogênio e PDFs - Em fases iniciais da CIVD, a dosagem de fibrinogênio plasmático pode permanecer normal ou mesmo elevada, por se tratar de uma proteína de fase aguda.
Tratamento: 
O tratamento da CIVD requer o diagnóstico preciso da condição subjacente. Em pacientes assintomáticos com doença autolimitada, o tratamento não é indicado. Em pacientes graves, suporte hemodinâmico deve ser instituído. Em casos de risco de sangramento ou sangramento ativo, deve-se administrar concentrados de plaquetas (uma unidade para cada 10 kg de peso) e plasma fresco congelado (10 a 15 ml/kg, máximo de seis unidades em 24 horas) para repor os fatores da coagulação.Em pacientes com hipofibrinogenemia grave, transfusão de crioprecipitado é indicada (uma unidade de crioprecipitado para cada 5 kg de peso aumenta pelo menos 75 mg/ dl de fibrinogênio). A heparina é indicada quando o quadro clínico da CIVD é dominado por fenômenos trombóticos e, em casos de câncer, malformações vasculares e feto morto retido. Agentes antifibrinolí- ticos são contraindicados na CIVD, uma vez que podem precipitar fenômenos trombóticos.
Estratégias de “suporte” (administração de fluidos, antibioticoterapia, correção de distúrbios hidroeletrolíticos e do equilíbrio ácidobásico, suporte ventilatório e cardiocirculatório) podem ser necessárias.
Reconhecer os estados evolutivos e crítico dos casos (sepse, evolução do CIVD)
As doenças infecciosas, em particular a septicemia, são as mais comumente associadas à CIVD.
Apesar de virtualmente qualquer microorganismo (como vírus e parasitas) desencadear a síndrome, as infecções bacterianas são as mais freqüentemente associadas à CIVD. Cerca de 30% a 50% dos pacientes em septicemia cursam com CIVD em fase II ou III e, virtualmente, todos apresentam CIVD em fase I (Figura 6). Diferente do que se acreditava, a ocorrência de CIVD em septicemia por germes do tipo gram-positivo é tão comum quanto na septicemia por gram-negativo. Diversos fatores, como componentes de membrana dos microorganismos (lipopolissacarídeos ou endotoxinas) e exotoxinas de bactérias (por exemplo, α-toxina estafilocócica), estão envolvidos e resultam em resposta inflamatória generalizada, com liberação sistêmica de citocinas que estão diretamente envolvidas no distúrbio hemostático que caracteriza o quadro de CIVD.
Coagulação Intravascular Disseminada (CID): É um processo complexo tanto do ponto de vista diagnóstico como terapêutico. Geralmente ocorre como complicação de uma doença grave. A ativação da coagulação induz à intensa coagulação intravascular que pode ser manifestada de diversas formas. Inicialmente há formação de coágulos de fibrina que levam à formação de microtrombos em vários órgãos e sistemas. Com a perpetuação da ativação do sistema de coagulação ocorre intenso consumo de fatores de coagulação. Este processo se intensifica pela disfunção hepática concomitante e pela diminuição da vida média dos fatores de coagulação secundária à ativação da fibrinólise. Devido ao consumo de fatores e de plaquetas, a formação de microtrombos na CID freqüentemente é acompanhada por graves complicações hemorrágicas.
Sepse: Uma das principais causas de CID é a sepse. Os pacientes em choque séptico que desenvolvem CID apresentam uma mortalidade maior. Os microtrombos da CID representam um papel importante na fisiopatologia da disfunção orgânica do choque séptico e podem ser considerados como um importante fator no desencadeamento da falência orgânica múltipla.
	Nos últimos anos tem se tentado redefinir a sepse como uma condição patológica inclusive dividindo a sepse em : sepse, síndrome séptica e choque séptico. Das discussões mais recentes emergiu o conceito de síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), que sustenta que a sepse pode estar presente mesmo quando um agente patológico não for detectável. O ponto mais importante desta síndrome é a resposta inflamatória sistêmica à infecção, cirurgia, queimadura, pancreatite ou politraumatismos. A resposta sistêmica do organismo a estes agressores pode variar de uma reação relativamente leve ao choque séptico.
Na sepse: as citocinas como IL6 e TNF liberadas no processo inflamatório da sepse estimulam o endotélio ou monócitos a liberarem o fator tecidual. E as conseqüências devido a liberação de FT são: 
Exacerbamento da coagulação
Formação de FIBRINA em vários pontos da microvasculatura; ao mesmo tempo há aumento dadegradação desta fibrina pelo sistema fibrinolítico.
Consumo de plaquetas (leva à TROMBOCITOPENIA)
Consumo de fatores de coagulação e de fatores fibrinolíticos
Diminuição dos principais anti-coagulantes fisiológicos: antitrombina, proteínas C e S
Destruição de hemácias
Obstrução de pequenos vasos, levando a GANGRENA PERIFÉRICA
CHOQUE SÉPTICO: 
No paciente com choque séptico podemos dividir clinicamente sua evolução clínica em 5 fases:
 
1ª fase: Endotoxina X Lesão endotelial/Inflamação
Durante o choque ocorre a ativação de diversos sistemas que interagindo vão resultar na amplificação e perpetuação do processo. Vários mediadores estão envolvidos na fisiopatologia do choque, são eles:
Endotoxina: vários eventos desde a sepse até o choque provavelmente são iniciadospor toxinas liberadas pelos microorganismos. A endotoxina tem a capacidade de interagir com inúmeras células, estimulando-as a desempenharem suas funções normais. A estimulação celular generalizada levaria a liberação de mediadores tais como: histamina, bradicinina, eicosanóides, endorfinas, fator ativador de plaquetas, monócitos, FNT e interleucinas. A endotoxina leva a liberação de enzimas lisossomais e interage com o sistema imunológico, ativando o sistema do complemento. Ainda age diretamente sobre a microvasculatura, aumentando a permeabilidade (responsável pela hipoproteinemia, edema e aumento das necessidades hídricas no choque) e interfere no metabolismo do cálcio na musculatura lisa dos vasos.
Eicosanóides: são substâncias produzidas localmente por diversos tipos celulares e de curta duração. O ácido araquidônico é liberado a partir de fosfolipídeos da membrana celular pela ação da fosfolipase 2. É convertido pela ciclooxigenase em prostaglandinas que têm ação vasodilatadora sistêmica, altera a função plaquetária e pode induzir hipotensão grave. Pela lipooxigenase o ácido araquidônico é transformado em leucotrienos que induzem a diminuição do débito cardíaco, vasoconstrição e alteram a permeabilidade vascular.
Fator ativador de plaquetas: é liberado por várias células (células endoteliais, leucócitos, monócitos e plaquetas). Aumenta a permeabilidade vascular e faz agregação plaquetária.
Neuropeptídeos vasoativos: modulam as respostas no nível do sistema nervoso onde atuam como neurotransmissores e hormônios.
Complemento: é um importante componente da imunidade humoral e desempenha papel central nas defesas do hospedeiro. No choque o sistema do complemento é capaz de determinar lesão tecidual difusa principalmente em nível pulmonar.
Fatores cardioinibidores: histamina, endorfinas, complemento, TNF, IL-1, IL-2 e prostaglandinas. No choque séptico ocorre depressão da função miocárdica em resposta a endotoxina
Histamina, calicreína-bradicinina: a histamina é importante na regulação da microcirculação. Causa vasodilatação periférica, hipotensão sistêmica grave. A bradicinina é potente agente vasoativo e aumenta a permeabilidade capilar.
2ª fase: Alterações hemodinâmicas (Fase hiperdinâmica ou quente e fase hipodinâmica ou fria)
Nesta fase ocorrem as alterações hemodinâmicas que são conseqüência da interação complexa de diversos fatores.
 A endotoxina lesa o endotélio levando ao aumento da permeabilidade, edema, vasodilatação e conseqüente hipotensão. Através de diversos mecanismos neurohumorais como os reflexos dos barorreceptores carotídeos e aórticos mantêm-se o débito cardíaco aumentado e diminui-se a resistência vascular periférica, o que caracteriza a fase hiperdinâmica. Esta fase evolui para a fase hipodinâmica onde ocorre a disfunção miocárdica com sobrecarga e falência ventricular.
3ª fase: Alteração do fornecimento de oxigênio aos tecidos
Nesta fase há hipóxia tecidual difusa, com déficit de oxigênio persistente que leva a substituição da respiração aeróbica intracelular pela glicólise anaeróbica com produção excessiva de ácido láctico com resultante acidose metabólica láctica com redução do pH tecidual e embotamento da resposta vasomotora.
 
4ª fase: CIVD
Nesta fase a endotoxina ativa diretamente a cascata da coagulação através do fator XII e indiretamente o fator VII. Ocorre precocemente a ativação e o consumo das plaquetas. A acidose potencializa a agregação plaquetária. Com a CIVD o processo de coagulação se torna autoperpetuante. Na evolução do processo fatores de coagulação são consumidos e a coagulação é inibida.
 
5ª fase: Falência de múltiplos órgãos
Devido à lesão tecidual e celular muito intensa e disseminada, os órgãos vitais são afetados e começam a entrar eminsuficiência, não permitindo a sobrevida.
Alterações na coagulações presentes nos casos: 
Reconhecer as complicações hemorrágicas dos acidentes com animais peçonhentos e das doenças infecciosas:(aborto séptico, sepse/infeccções)
Métodos de dx utilizados nas síndromes trombóticas