Complexo de Histocompatibilidade e Sistema ABO

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SISTEMA ABO 
COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE MAIOR OU PRINCIPAL
Alunas: Anelise Silva França
Camilla Azevedo
Daphine Palhoti Menezes
Isadora Félix Guerra
Helena Dutra
Mariana Belo
Sistema ABO: Introdução
A denominação grupo sanguíneo se restringe aos antígenos da superfície celular e geralmente aos antígenos eritrocitários. Os antígenos de grupos sanguíneos são resultantes de variabilidade genética que ocorre nos componentes da membrana celular que podem ser proteínas, glicoproteínas ou glicolipídeos.
Agentes Eritrocitários
 São apresentados na superfície das hemácias humanas 
 Os Ag são constituídos de açúcares ou proteínas
 São reconhecidos e determinados geneticamente por volta de 285 Ag eritrocitários contidos em 29 sistemas de grupos sanguíneos
Sistema ABO
Antígenos dos sistema ABO 
Descobertos em 1900 por Landsteiner .
Presentes na membrana de diversos tecidos.
Encontrados na forma solúvel na saliva, leite, lágrima, urina, líquido amniótico, etc. 
São produtos secundários dos genes ABO. 
Os produtos primários são enzimas (glicosiltransferases) capazes de adicionar carboidratos sobre uma estrutura precursora na membrana da hemácia.
Os genes ABO localizados no cromossomo 9, tem relação de codominância. Isso significa que os dois alelos herdados são expressos igualmente.
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Biossíntese dos antígenos ABO e H
 
A expressão dos genes ABO depende da ação de outro gene, o gene H (FLUT1), localizado no cromossomo 19.
Esse gene apresenta-se em 99% da população sob a forma homozigota HH ou heterozigota Hh.
A forma hh é rara e caracteriza o fenótipo Bombay, que não apresentam antígenos ABO e H nem nos eritrócitos nem nas substâncias solúveis.
Produção de uma cadeia precursora nos eritroblastos formada por D-galactose e N-acetil-glucosamina.
A partir desta cadeia, o gene H codifica uma enzima chamada fucosiltransferase que adiciona uma L fucose à galactose, formando o antígeno H.
A partir do antígeno H, são adicionados açúcares responsáveis pelo sistema ABO.
Genética dos Sistemas ABH
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Sistema ABO
Os polimorfismos do sistema ABO são causados por mutações nas sequências de nucleotídeos no DNA. O gene A1 é considerado o gene selvagem
Os subgrupos de A (A1, A2, A3, Ax, Aend, Am) e B (B3, Bx,Bm) resultam de alterações genéticas, mutações de estrutura do gene produtor da glicosiltransferase
A1: 80% indivíduos
A2: 20 %
Antígenos ABH solúveis
Antígenos do sistema ABH podem ser encontrados nos líquidos orgânicos:
-Saliva, secreção lacrimal, urina, leite, plasma sanguíneo e esperma
Expressão dos genes do sistema ABO é controlada por genes secretores Se (dominante) e se (recessivo)
Genes secretores não são ativos nos eritroblastos
Gene Secretor:
-Flut 2 : responsável pela produção da enzima 2-alfafucosiltransferase
-Enzima adiciona uma fucose a substância precursora produzindo o Ag H solúvel para posterior inserção do Ag A e B nas células secretoras.
-Para secretores: antígenos eritrocitários glicolipídicos e glicoproteicos
Indivíduos não secretores:
-se/se
-Expressão normal dos antígenos H e ABO nos eritrocitários
-Antígenos eritrocitários glicolipídicos
Anticorpos ABO
Anticorpos se formam naturalmente contra antígenos que não estão presentes nas hemácias.
Os estímulos são passivos, principalmente das bactérias que começam a colonizar o trato intestinal a partir do nascimento, pois possuem açúcares em suas membranas celulares semelhantes aos açúcares imunodominantes dos antígenos A e B.
Os anticorpos anti-A e anti-B dos indivíduos B e A, respectivamente, são em sua maioria de classe IgM e pequena quantidade de IgG.
Os anticorpos anti-A e anti-B do grupo O são de classe IgG e podem estar presentes em altos títulos.
Sistema ABO
Anticorpos naturais: aloanticorpos que começam a aparecer por volta dos 3-6 meses de vida atingindo título máximo por volta dos 5 a 10 anos, permanecendo dessa forma até a fase adulta
Anticorpos naturais (IgM) ou isohemaglutininas
As isohemaglutininas podem estar diminuídas ou ausentes
No recém -nascido
No idoso
Em indivíduos com hipogamaglobulinemia e agamaglobulemia
Em pacientes com leucemias agudas
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Complexo de Histocompatibilidade Maior(MHC)
Principais características da molécula do MHC
Descoberta do MHC 
Estrutura da molécula do MHC
Organização genômica e expressão da molécula de MHC
Principais características da molécula MHC
O complexo de histocompatibilidade principal (MHC) é uma região de genes polimórficos, cujos produtos são expressos nas superfícies de uma variedade de células.
As moléculas do MHC proporcionam um sistema para apresentar peptídeos antigênicos às células T. Os alelos diferem quanto à capacidade de ligar-se e apresentar os diferentes determinantes antigênicos das proteínas.
Os padrões de associações do antígeno com as moléculas do MHC da classe I ou da classe II determinam o tipo de células T que serão estimulados pelas diferentes formas de antígenos.
Descoberta do MHC
O transplante em camundongos e os estudos sorológicos em humanos
Transplante em camundongos
A descoberta se deu por George Snell usando técnicas genéticas clássicas para analisar a rejeição de tumores e de outros tecidos transplantados. A chave para a análise foi o uso de raças isogênicas de camundongos de laboratório.
Para isso foram necessários os estudos dos genes: os genes polimórficos são sequência de ácidos nucleicos variam com a frequência relativamente alta; os genes não polimórficos sequência normal de ácidos nucleicos.
Todos os camundongos de uma linhagem isogênica são geneticamente idênticos (singênicos) em relação a todos os outros da mesma raça.
Assim, os enxertos de pele de um animal em si mesmo ou entre animais da mesma linhagem isogênica geralmente não são rejeitados. E enxertos de pele entre animais de diferentes linhagens isogênicas (alogênicas) são quase sempre rejeitados.
A genética da rejeição de enxertos indicou que os produtos de genes do MHC são expressos co-dominantemente, isto é, os alelos em ambos os cromossomos de um par são expressos.
Os genes responsáveis por fazer com que um tecido enxertado seja percebido como semelhante aos próprios tecidos ou como estranhos foram chamados de histocompatibilidade.
Os genes IR que codificam alelos do MHC e que podem se ligar a tais peptídeos sejam ativadas e células T específicas para esses peptídeos sejam ativadas e auxiliam na produção de anticorpos pelas células B.
Estudos sorológicos no homem
 Os estudos de Jean Dausset consistiam em observações de pacientes que rejeitavam rins ou apresentavam reações de transfusões aos leucócitos, desenvolvendo anticorpos circulantes reativos contra os antígenos dos leucócitos do sangue ou do órgão do doador.
Na presença dos alossoros, que combatem os aloantígenos, o receptor poderia lisar os linfócitos do doador e também lisar linfócitos de quase todos os outros indivíduos. 
Os aloantígenos reconhecidos por esses soros, pelo fato de serem expressos nos leucócitos humanos, ficaram conhecidos como antígenos leucocitários humanos (HLAs).
Os vários loci do HLA são estrutural e funcionalmente homólogos:
Especificamente os HLA-A, -B, -C são chamados moléculas de MHC classe I, enquanto que os HLA-DP, -DQ, -DR são chamadas de moléculas do MHC classe II.
As células TCD4 reconhecem antígenos estranhos ligados a moléculas do MHC da classe II e as células TCD8 reconhecem antígenos estranhos ligados a moléculas da classe I.
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO MHC
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Moléculas de MHC Classe I
Aspectos gerais das moléculas de histocompatibilidade principal
 Toda molécula do MHC possui uma fenda ou sulco extracelular de ligação de peptídeo acompanhada por um par de domínios semelhantes à imunoglobulina e está ancorada à célula pelos domínios transmembrana e citoplasmático,
 Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do
MHC estão localizados na e adjacente à fenda de ligação do peptídeo.
 Os domínios semelhantes à Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm sítios de ligação para as moléculas das células TCD4 e CD8. 
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Duas cadeias polipeptídicas: 
Cadeia α ou pesada codificada pelo MHC
Polipeptídeo central e oligossacarídeo N-linked
¾ do peptídeo completo situa-se no domínio extracelular (aminoterminal + oligossacarídeos)
Curto segmento hidrofóbico estende-se da membrana plasmática (30 resíduos de aa da porção carboxiterminal)
Cadeia β sem codificação 
Não interage covalentemente
Não tem ligação direta com a célula
Consideradas partes da superfamília Ig, devido sua conformação estrutural
É melhor admitida como um heterotrímio: cadeia α, cadeia β2 microglobulina e peptídeo
Domínio não polimórfico α3 da Ig contém uma alça em projeção que é responsável pela ligação ao CD8.
25 resíduos de aminoácidos hidrofóbicos que passam na bicamada lipídica, interagindo com os fosfolipídios internos  ancoragem da molécula
*Resíduo de cisteína na sequência hidrofóbica*
30 aa para dentro do citoplasma diferentes entre as moléculas do MHC
Deleção da porção intracitoplasmática inibe a internalização das moléculas
Moléculas de MHC Classe II
Duas cadeias peptídicas associadas não covalentemente
Glicolisação mais intensa: Cadeia α um pouco maior que a β 
Ambas possuem oligossacarídeos N-linked
2/3 da cadeia: localizadas em domínio extracelular
Codificados por diferentes genes de MHC e são polimórficos (há exceções)
Dividida em 3 domínios
Fenda de ligação: formada pela interação de ambas as cadeias (≠ c. I  somente α é envolvida)
CD4 liga-se ao domínio não polimórfico da β2
Extremidades carboxiterminais de polipeptídios formando caudas citoplasmáticas hidrofílicas.
Base estrutural da ligação do peptídeo às moléculas de MHC
 Toda molécula MHC classe I ou II tem uma única fenda de peptídeo que pode acomodar uma variedade de peptídeos em momentos . Toda molécula de MHC liga-se a um peptídeo por vez
A grande especificidade da ligação se dá muito mais nos receptores dos linfócitos T.
 Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC compartilham características estruturais que promovem esta interação. (alterações conformacionais determinam a velocidade)
 A associação de peptídeos antigênicos e moléculas do MHC é uma interação saturável e de baixa afinidade, com lenta taxa de associação e velocidade de dissociação mais lenta.
Diferenças quanto à natureza dos peptídeos: 
 classe I – 9 a 11 resíduos
Classe II – 10 a 30 resíduos
 aspectos estruturais específicos: 
Espaço entre as espinhas dorsais dos filamentos β pregueados
Resíduos polimórficos da molécula de MHC determinam a natureza da cadeia lateral de peptídios ajustáveis dentro do bolso (resíduos de ancoragem)
Resíduos de ancoragem: essenciais para inserir o peptídeo à molécula de MHC
 Resíduos polimórficos que estejam também localizados dentro do domínio de ligação do peptídeo não afetam a ligação peptídica, porém afetam o reconhecimento do complexo peptídeo-molécula MHC por parte da célula T.
Vantagem do polimorfismo: decresce a probabilidade de um micro-organismo não ser reconhecido pelo MHC.
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Organização genômica do MHC
O MHC é localizado no braço curto do cromossomo 6
- β2- microglobulina é codificada por um gene do cromossomo
 
Sistema altamente polimórfico: muitas variantes alélicas apresentadas em cada um dos locus associados com a apresentação de antígenos.
Probabilidade de dois indivíduos apresentarem haplótipos idênticos é muito pequena
 Explica a incompatibilidade em alguns transplantes.
 
Esses locus apresentam a maior parte da informação necessária para o desenvolvimento da apresentação de antígenos.
 
Proteínas críticas para o processamento de antígenos (classe II):
- TAP ( transportador associado ao processamento de antígenos)
-Proteassoma
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Expressão das moléculas de MHC:
-Classe I : 
Em quase todas as células nucleadas
Função das células TCD8+ : eliminar células infectadas
-Classe II : 
Células apresentadoras de antígenos como os macrófagos, linfócitos B, células dendríticas e células de Langerhans da epiderme, por células endoteliais e células reticulares epiteliais do timo.
Função dos linfócitos TCD4+ : reconhecer antígenos e ativar macrófagos
 
A expressão das moléculas de MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante a resposta imunológica.
 
A taxa de transcrição é o principal determinante da síntese e da expressão das moléculas de MHC classe II na superfície celular.
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