aula 2 Plasticidade muscular e transferência de energia

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AULA 02 
TÍTULO DA AULA Plasticidade muscular e transferência de 
energia 
 
OBJETIVOS 
 
Objetivo 1 – Compreender o processo de contração nos diferentes tipos de fibra 
muscular e a função das proteínas sarcoméricas; 
Objetivo 2 – Conhecer os mecanismos de hipertrofia e atrofia muscular e o impacto 
destas alterações sobre o metabolismo humano; 
Objetivo 3 – Compreender as características metabólicas que permitem a 
transformação de energia em diferentes intensidades no músculo-esquelético; 
 
 
 
APRESENTAÇÃO DA AULA 
 
O músculo-esquelético, representa órgão extremamente plástico, capaz de se adaptar às 
demandas metabólicas e tensionais e influenciar decisivamente o funcionamento de 
outros órgãos. Neste contexto, através da interação com centenas de proteínas 
sinalizadoras, expressas de acordo com a presença de estímulos específicos e mediados 
por hormônios, mecâno-transdução ou variação da disponibilidade de nutrientes e níveis 
de energia intra-celular, o tecido muscular-esquelético é capaz de contrair, para 
possibilitar o movimento e a locomoção humana, assim como, aumentar ou diminuir de 
tamanho de acordo com as necessidades impostas. 
Em face ao exposto, as alterações no tamanho da fibra muscular que compreendem os 
processos de atrofia e hipertrofia muscular, ocorrem em sintonia com ajustes 
metabólicos, que determinam a capacidade deste tecido em transformar energia, para 
financiar o grau de contração e movimentação corporal, necessária à sobrevivência do 
organismo em fenômeno com forte repercussão sobre o metabolismo corporal total e que 
determina o alto rendimento físico e também, o exórdio de várias doenças degenerativas 
associadas ao estilo de vida sedentário das sociedades modernas. 
Nesta segunda aula, compreenderemos como o nível de atividade contrátil muscular-
esquelética, influencia nas adaptações metabólicas, estruturais e funcionais deste tecido, 
que, se excluirmos a água, é predominantemente composto por proteínas. Discutiremos 
também, as possibilidades metabólicas para transformação de energia, necessárias à 
síntese da molécula de ATP, que se faz necessária para sustentar o ritmo dos ciclos de 
encurtamento e relaxamento dos sarcômeros. 
 
 
EXPLORE + 
 
Para complementar o conteúdo estudado, leiam a revisão em português de Phablo e 
colaboradores, sobre os ajustes moleculares e energéticos que ocorrem no músculo-
esquelético em resposta aos diferentes níveis de atividade física (1). Leiam também, a 
excelente revisão de Kuo e Ehrlich (2015), que trata sobre a sinalização intracelular 
associada ao processo contrátil (2). Para revisar as etapas do processo de contração 
muscular, leiam o artigo elaborado por Brooks em 2003 (3). 
 
 
 
Para conhecer em imagens, os detalhes da sinalização da AMPK, mTORC1 e autofagia, 
vejam os vídeos abaixo relacionados: 
AMPK: https://www.youtube.com/watch?v=4G56m9fyNWY&t=56s 
mTOR:https://www.youtube.com/watch?v=-2pXbSpDPQE e 
https://www.youtube.com/watch?v=3frAR4z9TU4 
LISOSSOMA /mTOR: https://www.youtube.com/watch?v=dtI9GGXqV-M 
SINALIZAÇÃO DA INSULINA: https://www.youtube.com/watch?v=Dmnrz7ylH_o 
AUTOFAGIA: https://www.youtube.com/watch?v=UmSVKzHc5yA 
 
 
REFERÊNCIAS DESTA AULA 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS ENCONTRAM-SE NO FINAL DAS LAUDAS 
 
 
 ATIVIDADES 
 
1) Assista os dois vídeos indicados e os discuta procurando integrar os conceitos 
discutidos com o conteúdo estudado. 
https://www.youtube.com/watch?v=LkXwfTsqQgQ&t=58s 
https://www.youtube.com/watch?v=vCCdmGKtxPA 
https://www.youtube.com/watch?v=4UkZAwKoCP8&t=584s 
 
 
CHAVE DE RESPOSTA: Procure integrar os mecanismos de autofagia com aqueles mediados 
por drogas e procedimentos nutricionais que visam melhorar a função e longevidade da 
célula. Percebam que a combinação de inatividade física e excessos de nutrientes, 
contribuem para constante ativação de vias de síntese anabólicas que podem contribuir 
para doenças. Procurem compreender também, a necessidade de manutenção da massa 
muscular para preservação da função do metabolismo energético e prevenção de doenças. 
 
 
 
RESUMO DO CONTEÚDO 
 
 
Na aula de hoje vimos os seguintes pontos: 
 
 As características do processo de contração muscular e o importante papel das 
proteínas sarcoméricas; 
 As influências do exercício e dos níveis de energia celular sobre a plasticidade 
muscular-esquelética (hipertrofia e atrofia muscular e remodelagem mitocondrial); 
 Os mecanismos de transformação de energia durante o exercício e o papel da 
molécula de ATP na contração muscular; 
 
 
PRÓXIMOS PASSOS 
 
Na próxima aula estudaremos: 
 
 
 
 Os processos metabólicos que asseguram a homeostase intracelular da molécula de 
ATP durante o exercício; 
 A influência do metabolismo anaeróbico alático na transformação rápida de energia 
durante o exercício; 
 A participação da divisão anaeróbica lática do metabolismo energético e o papel do 
lactato durante o exercício; 
 
 
 
 
CONTEÚDO 
 
AULA 2: Plasticidade muscular e transferência de energia. 
 
O músculo esquelético, é um dos tecidos mais plásticos e dinâmicos do corpo humano. Neste sentido, 
representa cerca de 40% da massa corporal total e contém entre 50-75% de todas as proteínas do corpo, sendo 
predominantemente constituído por água (75%), proteínas (20% e minerais, sais inorgânicos, carboidratos e gordura 
(5%) (3, 4). Em geral, a massa muscular depende do equilíbrio entre síntese e degradação de proteínas, que se mostra 
um processo sensível ao estado nutricional, influências endócrinas e presença de lesão, doenças e nível de atividade 
física (3, 4). 
A arquitetura do músculo esquelético, é caracterizada por organização particular e bem descrita de suas 
miofibras, também chamada de células musculares. Fibras musculares são multinucleadas e cada núcleo constitui 
domínio no qual é responsável pela síntese de proteínas específicas cuja expressão parece ser sincronizada em todo 
interior da célula (5). Apesar disso, já foi evidenciada expressão não uniforme em segmentos adjacentes de uma mesma 
fibra muscular. Na parte externa da fibra, entre o sarcolema e a membrana basal, podem ser encontradas células tronco 
adultas, conhecidas como células satélite, que uma vez ativadas por fatores miogênicos, contribuem para o 
crescimento, reparo e regeneração muscular e podem proliferar e diferenciar em novas fibras musculares (5, 6). 
Enquanto um único músculo é integralmente revestido por tecido conectivo conhecido como epimíssio, 
pequenos grupos de fibras musculares podem ser organizadas em feixes que são revestidos por outra camada de tecido 
conectivo chamada de perimísio (5, 7). Neste sentido, uma única fibra muscular é envolvida pelo sarcolema e possui 
cerca de 100µm de diâmetro e 1cm de comprimento (7). Associadas com o sarcolema, existe complexo de várias 
proteínas que encontram-se fisicamente conectadas com as estruturas dos miofilamentos internos e particularmente a 
proteína actina (8, 9). 
A ausência ou disfunção de uma destas proteínas de integração, que inclui a espectrina, distrofina, vinculina, 
lamilina e que formam complexos conhecidos como costâmeros, promovem danos no sarcolema, fraqueza muscular, e 
atrofia, como pode ser verificado nas distrofias de Duchenne e de Becker aonde a proteína distrofina encontra-se 
parcial ou completamente ausente (8, 10, 11). De fato, os complexos de costâmeros, encontram-se diretamente 
envolvido na mecano-transdução que implica na ativação de vias de síntese protéica exclusivamente pela deformação 
do sarcolema induzido pela tensão gerada nos sarcômeros (12). 
Se desconsiderarmos a água, uma única fibra muscular, possui cerca de 80% de proteínas do citroesqueleto e 
outrascom funções estruturais e regulatórias, além do sarcoplasma (4). Estima-se que cada fibra muscular seja 
composta por milhares de miofibrilas contendo bilhões de miofilamentos que, uma vez organizados funcionalmente, 
constituem os sarcômeros (9). Neste sentido, as proteínas actina e miosina, representam entre 70 e 80% do total de 
proteínas de uma única fibra, sendo a última, o principal motor molecular de mamíferos que possuem cerca de 11 
genes que a expressam (4). Outras proteínas também integram os sarcômeros, conferindo estabilidade e suporte aos 
aumentos de tensão e estiramento que ocorrem durante o deslizamento dos miofilamentos de actina e miosina (11). 
De fato, uma desta proteínas estruturais é a tintina, que possui propriedades elásticas e se liga à lnha Z do 
sarcômero e também à miosina ajudando não apenas na estabilização, mas também, no alinhamento do filamento 
grosso. Existem evidências que a tintina participe do processo de geração de tensão durante a contração muscular (8). 
Neste contexto, outra proteína, conhecida como nebulina, se integra com outras proteínas, ao filamento de actina 
sendo fundamentais à integridade do sarcômero em ação compartilhada pela alfa actininina que conecta a actina à 
linha Z. Outras proteínas como a desmina, conectam a linha Z ao sarcolema e também, à matriz extracelular (8). 
Recentemente, se demonstrou que as proteínas M e miomesina, entre outras da banda M, são indispensáveis para 
manter a integridade do sarcômero durante contrações excêntricas, evitando o desmantelamento de sarcômeros (8, 
13). 
Talvez as estruturas mais importantes para o processo contrátil no músculo-esquelético, sejam o sistema de 
túbulos transversos (T), o retículo sarcoplasmático e a rede mitocondrial responsável pela respiração celular e produção 
de espécies reativas de oxigênio. Estas estruturas encontram-se envolvidas no acoplamento entre excitação e contração 
muscular que se faz necessário para produção de força (2). Neste contexto, um potencial de ação induzido pelo 
neurônio motor no sarcolema, é conduzido para o interior da fibra muscular através do sistema T, até que alcance 
proximidade com as cisternas terminais do retículo sarcoplasmático que são capazes de armazenar íon cálcio (Ca++) (2, 
 
 
14). Um sensor voltagem dependente dos receptores dihidropiridina se abrem nos túbulos T e permite o influxo de Ca++, 
que por sua vez, é capaz de promover a abertura dos receptores rianodine nas cisternas terminais do retículo 
sarcoplasmático, liberando grandes quantidades deste íons no sarcoplasma (14). Uma vez no sarcoplasma, o Ca++ tem a 
oportunidade de interagir com a troponina C e promover a remoção do filamento de tropomiosina que se encontrava 
na superfície do filamento de actina, impossibilitando a conceção entre este último e o a cabeça das pontes cruzadas do 
filamento de miosina, um fenômeno que resultaria no encurtamento do sarcômero e produção de movimento (15, 16). 
Em face ao exposto, a força gerada por um músculo, depende do grau de ativação do sistema nervoso, do 
tamanho do músculo, do espaço entre os miofilamentos, do número de pontes cruzadas formadas entre os filamentos 
de actina e miosina, da força gerada por cada uma dessas interações bem como de sua qualidade. A arquitetura da fibra 
assim como o ângulo no qual as mesmas se inserem no tendão (ângulo de penação), também influenciam na geração de 
força. Neste sentido, tem sido evidenciado que não existe correlação única entre força e tamanho muscular, sugerindo 
que outros fatores contribuem para produção da força. Nesse sentido, a força gerada por um músculo e ajustada ao seu 
tamanho, é chamada de força específica e tem sido aceita como indicador de qualidade muscular que sabidamente, 
reduz em idosos e com a desnervação. 
A produção de força depende da ligação de molécula de ATP na cabeça da ponte cruzada da miosina em região 
aonde pode ser hidrolisada pela enzima ATPase localizada no mesmo local, em processo que resulta na formação de 
ADP e fosfato inorgânico e subsequente desligamento da interação acto-miosina, que permite a movimentação da 
ponte cruzada em direção a outro monômero de actina (17). A liberação do fosfato, dispara a liberação de energia, que 
promove a alteração conformacional do pescoço da ponte cruzada promovendo a sobreposição de filamentos de actina 
e o encurtamento do sarcômero (15, 17). 
 
Contração muscular 
Todas as células especializadas de organismos complexos como o corpo humano são excitáveis e 
desempenham funções específicas de acordo com os sinais externos recebidos. Células neuronais e do músculo 
esquelético, apresentam potencial elétrico negativo em repouso e, uma vez estimuladas, alteram a polaridade de suas 
membranas alcançando rapidamente valores positivos em seu interior (18). A ativação voluntária do neurônio motor 
depende da presença de estímulos químicos provenientes de neurônios superiores e periféricos que provocam a 
abertura de canais de sódio em sua membrana. Uma vez que existe maior quantidade de íons sódio no meio 
extracelular e pequena quantidade destes íons no meio intracelular, com a abertura dos canais de sódio, estes íons 
começam a ingressar na célula colaborando para influxo de cargas positivas e alteração do potencial elétrico que, 
outrora negativo em repouso, passa rapidamente para valor positivo em processo conhecido como despolarização da 
membrana. 
Em seguida, a abertura de canais de potássio sensíveis a voltagem permite que os íons potássio, mais 
abundantes no interior da célula e com concentração reduzida no meio extracelular, deixem a célula levando consigo 
cargas positivas e restabelecendo o potencial original negativo de repouso da membrana (repolarização da membrana). 
Coletivamente, despolarização e repolarização compreendem um processo denominado potencial de ação e que é 
indispensável para estimular neurônios e fibras musculares (19). Á fim de que não exista um equilíbrio entre as 
concentrações iônicas de sódio e potássio nos meios intra e extra-celular, uma proteína conhecida como bomba de 
sódio-potássio, transporta constantemente 3 íons sódio para o exterior da célula e 2 íons potássio para o interior. A 
realização deste transporte ativo contra o gradiente de entrada de cada um desses íons consome energia proveniente 
da molécula de ATP (19). Podemos perceber que, paradoxalmente, para manter a homeostasia do organismo, 
mecanismos celulares provocam intencionalmente situações de desequilíbrio entre o meio intra e extracelular. 
A despolarização do neurônio motor provoca a liberação de acetilcolina (um neurotransmissor) na fenda 
sináptica (espaço compreendido entre a terminação nervosa e a célula muscular). Uma vez liberada, a acetilcolina 
interage com o receptor nicotínico presente na membrana das células musculares e determina a abertura dos canais de 
sódio. A semelhança do descrito para o neurônio motor, a célula (= fibra) muscular possui potencial elétrico negativo 
em repouso e com a entrada de íons sódio, sofre uma onda de despolarização que é determinante para o processo de 
contração muscular (20). A despolarização da membrana da fibra muscular se propaga para o retículo sarcoplasmático e 
determina a extrusão dos íons cálcio presentes em seu interior em direção ao citosol ativando as miofibrilas contráteis. 
Tal elevação da concentração de íons cálcio no interior da célula promove o deslizamento dos filamentos protéicos de 
actina sobre os de miosina conforme detalharemos a seguir (21). 
A fibra muscular é predominantemente composta por unidades contráteis conhecidas como sarcômeros. Cada 
sarcômero possui finos filamentos protéicos móveis denominados actina que possuem regiões de alta afinidade (sítios 
 
 
ativos) com a cabeça da miosina e encontram-se conectadas a proteínas transversais que integram a linha Z. No centro 
desta estrutura, existem filamentos grossos fortementeancorados na célula, chamados de miosina que emitem 
projeções de suas superfícies (pontes cruzadas) em direção aos sítios ativos da actina (20). Algumas miopatias 
hereditárias caracterizam-se por alterações genéticas na síntese de uma proteína conhecida como distrofina (síndrome 
de Duchenne) que participa do ancoramento do sarcômero na matriz celular e que leva a completa disfunção motora 
(22). 
No final de cada ponte cruzada pode ser observado também, um pescoço móvel e uma cabeça com alta 
afinidade pelos sítios ativos da actina e que além disso, possui uma molécula de ATP e uma enzima ATPase inativa em 
sua superfície. Sempre que a cabeça da miosina interage fisicamente com o filamento de actina, ocorre o encurtamento 
do sarcômero e a contração do músculo-esquelético (figura 1). Para evitar que não haja contração em momentos 
inapropriados, os filamentos de actina são revestidos por uma proteína chamada tropomiosina que encobre todos os 
sítios ativos presentes no filamento de actina. É o aumento dos íons cálcio no citosol da célula, que ocorre logo após a 
despolarização da fibra muscular, que remove o filamento de tropomiosina e, ao expor os sítios de actina, permite o 
encurtamento do sarcômero (16). Neste sentido, os íons cálcio ativam a proteína troponina C, responsável pela 
remoção do filamento de tropomiosina de cima dos sítios ativos da actina. 
Figura 1. Mecanismo de contração muscular 
 
A exposição da cabeça da miosina ao sítio ativo da actina provoca forte ligação entre os dois filamentos 
acionando a atividade catalítica da ATPase, o que resulta na degradação da molécula de ATP e liberação de energia. 
Como vimos, cerca de 70% desta energia gera calor, porém os outros 30% podem ser utilizados para promover 
alteração conformacional no pescoço da miosina e em conseqüência da aderência existente entre os filamentos de 
actina e miosina, garantir a aproximação entre duas linhas Z e o encurtamento do sarcômero (20). 
A atividade da ATPase varia de acordo com o tipo de fibra. Na fibra muscular de seres humanos existem fibras 
do tipo I, IIa e IIx que apresentam características funcionais e metabólicas distintas (23). As fibras do tipo I apresentam 
elevado conteúdo de mitocôndrias, organelas que correspondem a usinas especializadas na fabricação de ATP a partir 
do metabolismo aeróbio. Estas fibras possuem também, grande quantidade de mioglobina e rede vascular bastante 
ramificada com abundante densidade capilar. Além disso, apresentam capacidade lenta de degradação do ATP uma 
propriedade que depende da atividade enzimática da enzima ATPase presente na cabeça da miosina (MHC I) (24). 
 
Tipos de fibra muscular 
A presença de tipos de fibra com diferentes propriedades em um mesmo músculo, como ocorre em mamíferos, 
revela a adaptação imposta a diferentes padrões de atividade neuronal e permite a participação do animal em 
atividades musculares com diferentes demandas metabólicas e mecânicas. Neste sentido, a resposta de fibras 
musculares a estímulos como desnervação, cosrticoesteróides, níveis hormonais, envelhecimento, inatividade e doença 
é específico para cada tipo de fibra. 
Embora fibras musculares possam ser classificadas quanto a sua coloração e conteúdo de mioglobina 
(vermelha ou branca); propriedades contráteis das unidades motoras em resposta à estímulos elétricos; velocidade de 
encurtamento (rápida e lenta); grau de fadigabilidade; predomínio de enzimas glicolíticas ou mitocondriais; reação de 
marcação imuno-histoquímica baseada na atividade da ATPase, velocidade de liberação de Ca++ do retículo e expressão 
 
 
de isoformas protéicas, tradicionalmente se divide as fibras musculares humanas em tipo I (lenta, oxidativa, resistente a 
fadiga), IIa (rápida, oxidativa e metabolismo glicolítico-oxidativo) e IIx (rápida, glicolítica e fatigável) (2, 25). 
Em mamíferos, o músculo esquelético apresenta diferentes tipos de fibras com capacidades funcionais e 
propriedades estruturais diversas (26, 27). Neste contexto, a classificação realizada com base na atividade histoquímica 
da ATPase miofibrilar, permite a descrição de sete diferentes tipos de fibra (28), que representa um número bem 
superior aos tradicionais tipos I, IIa e IIx obtidos através de imunomarcação, com ou sem fluorescência, através de gel 
de poliacrilamida de sódio-dodecil-sulfato (SDS-PAGE), das isoformas da cadeia pesada da miosina (MHC) (27, 29). 
De fato, em 1873, o anatomista francês Louis Ranvier, já havia observado no músculo-esquelético de coelho, 
que após marcação histoquímica, algumas fibras apresentavam coloração avermelhada e contraiam de forma mais lenta 
e sustentada em perfil distinto de outro grupo de fibras que eram pálidas e com maior velocidade de contração (30). 
Posteriormente, se verificou que a coloração avermelhada destas fibras, devia-se ao seu alto conteúdo de mioglobina e 
sua característica contrátil, dependente da atividade da ATPase, a classificava também, como fibra de contração lenta 
(ST) sendo neste sentido, equivalente a fibra do tipo I. Nesta mesma linha de raciocínio, as fibras pálidas com maior 
velocidade de contração, foram classificadas como fibras de contração rápida (FT) e equivalente as fibras do tipo II (30, 
31). 
Fibras ST do tipo MHC-I, apresentam baixa capacidade de geração de força mas apresentam as maiores 
densidades mitocondrial, de enzimas oxidativas e capilares, em relação aos outros tipos de fibra. Neste sentido, como o 
volume e a densidade mitocondrial encontram-se altamente correlacionados com o coeficiente de difusão de oxigênio 
na fibra muscular, considera-se que as fibras do tipo I possuem maior capacidade aeróbica em relação às demais. 
Estudos realizados com fibras individuais, demonstraram que aquelas do tipo IIx e IIa, apresentam expressão de pico de 
potência, respectivamente, 10 e 6 vezes superior àquelas do tipo I e portanto, justamente consideradas de contração 
rápida. Entretanto, fibras do tipo IIa, apesar da maior velocidade de geração de força, possuem perfil metabólico 
oxidativo similar ao da fibra do tipo I mas se distinguem das IIx que além de rápidas, apresentam perfil metabólico 
glicolítico com menor densidade mitocondrial e maior atividade das enzimas da glicólise (32-34). 
Em face ao exposto, fibras do tipo IIx e IIa tem sido demonstrada velocidade de contração respectivamente 4,4 
e 3 vezes superior em relação a fibras do tipo I (35). Da mesma forma, apesar de não existirem diferenças entre os tipos 
de fibra na força específica (razão entre força e área de seção transversa), a força absoluta é maior nas fibras do tipo II 
em virtude a sua maior área de seção transversa, que em relação a fibras do tipo I pode ser 39% maior nas tipo IIx e 26% 
maior nas IIa (35). Assim, fibras do tipo II apresentam maior capacidade de hipertrofia e hidrolisam ATP em intensidade 
2-3 superior aos valores encontrados em fibras do tipo I (36, 37). Cumpre salientar, que a capacidade de relaxamento 
destas fibras, depende dramaticamente das proteínas envolvidas no sequestro e receptação de cálcio para o interior do 
retículo sarcoplasmático (38). 
Fibras musculares apresentam elevada plasticidade, sendo capazes de se adaptarem fenotipicamente, de 
acordo com as demandas funcionais. Neste contexto, encontra-se bem estabelecido, que o treinamento aeróbico é 
capaz de promover adaptações fenotípicas oxidativas que contribuem para biogênese mitocondrial (39-41), 
angiogênese (42) e também, transformação dos tipos de fibra (26). De fato, a mais de 50 anos se sabe, que 
experimentalmente, através da troca de inervação, é capaz de se transformar fibras do tipo I em fibras do tipo II e vice-
versa, sugerindo que sinais diferenciados associados às características elétricas do neurônio motor ou a liberação de 
fatores neurotróficos, é capaz de influenciar o fenótipo muscular (12, 43). 
Por outro lado, embora estudos clássicos indiquemque seres humanos apresentem proporção de 50/50 entre 
fibras do tipo I e II (44), análises realizadas entre atletas, demonstra que aqueles com alto nível de condicionamento 
aeróbico, apresentam predomínio de fibras do tipo I, que pode alcançar valores de 70% e até 90%. Da mesma forma, 
atletas de esportes que exigem potência e velocidade, apresentam predomínio de fibras do tipo II que podem alcançar 
cerca de 60-80% do total (45-47). Apesar das influências genéticas e endócrinas, como a presença de hormônios da 
tireóide, que durante muito tempo foram considerados os únicos fatores determinantes do tipo de fibra em seres 
humanos, hoje se sabe que tanto o tipo de atividade física como a inatividade física são capazes de alterar o fenótipo 
das fibras musculares (48-50). De um modo geral, a contração muscular provoca um desvio de fibras do tipo IIx no 
sentido do fenótipo das fibras do tipo I e a inatividade física produz um padrão inverso, aumentando a proporção de 
fibras do tipo IIx e reduzindo aquelas do tipo I (51). 
Em face ao exposto, considerando que as fibras do tipo I são mais sensíveis a insulina, um desvio de tipo de 
fibra em direção ao fenótipo IIx, implica em deterioração metabólica que junto com uma miríade de fatores associados 
ao sedentarismo, poderá comprometer a saúde do indivíduo (30). De fato, este fenômeno foi recentemente confirmado 
através dos estudos que investigaram em humanos e outros animais, as influências da microgravidade bem como da 
 
 
ausência de carga ou imobilização dos membros inferiores, e/ou repouso prolongado na cama, sobre o tipo e as 
características metabólicas das fibras, que em todos os casos, além da evidente atrofia, sofrem redução significativa de 
fibras do tipo I e IIa e aumento de IIx, ou no caso de roedores, de IIb, que comprometem a capacidade aeróbica (52-55). 
Nestes casos que mimetizam a inatividade física, além da redução da capacidade funcional e sensibilidade a 
insulina com alterações na utilização de substratos energéticos, reduz-se também, a secreção de citocinas regulatórias 
produzidas pelo músculo e conhecidas como miokinas, que são capazes de influenciar o metabolismo e a função do 
próprio músculo e de outros órgãos e sistemas (56). Tal reprogramação de fibras do tipo I em direção ao tipo IIx envolve 
a ativação do complexo Six 1/Eya composto por membros da família de proteínas Six (57) e que parecem sofrer 
influências do fator de indução de hipóxia alfa (HIF-1α) que por sua vez, influenciam, positiva e coerentemente, a 
expressão de enzimas glicolíticas na fibra muscular, desviando o metabolismo energético para soluções mais 
anaeróbicas (58, 59). Neste contexto, talvez os estudos mais ilustrativos do potencial do desuso sobre a transformação 
de fibras musculares, sejam os trabalhos realizados em pacientes com lesão medular entre 3 e 15 anos em cadeira de 
rodas, que confirmam os resultados anteriormente descritos (60). 
Por outro lado, tanto o exercício de baixa como aquele de alta intensidade e de natureza aeróbica, parecem 
promover redução de fibras IIx, aumento de fibras do tipo IIa, e, embora menos evidente por problemas metodológicos, 
também aumento de fibras do tipo I (61). A esse respeito, acredita-se que o tempo e o volume de treinamento sejam 
necessários para completar o desvio de fibras em direção ao fenótipo do tipo I e como a maioria dos estudos somente 
alcança cerca de 3-6 meses, dificilmente se conseguem visualizar esta adaptação (62). Tal consideração também é 
coerente com o fato de que atletas de elite de esportes de alta exigência aeróbica, apresentam alto percentual de fibras 
do tipo I e que somente conseguiram alcançar o topo de suas respectivas modalidades esportivas, após 10 anos de 
treinamento sistematizado, que tem sido considerado o prazo mínimo para expressão das potencialidades esportivas 
(36). 
Diante das possibilidades de diferentes intensidades de treinamento aeróbico poder promover alteração no 
tipo de fibra, elegante estudo implementado por Chin e colaboradores (63), demonstrou que a contração muscular 
rítmica ativa a proteína calcineurina, uma conhecida fosfatase serina-treonina dependente da interação cálcio-
calomodulina. Acredita-se que a ativação da calcineurina promova a expressão de genes de fibras do tipo I através da 
desfosforilação e ativação do fator nuclear de células T ativadas (NFAT) (51, 63). De fato, a inibição do NFAT ou deleção 
do gene da calcineurina, resultam em diminuição de fibras do tipo I e animais que super-expressam a calcineurina no 
músculo esquelético, possuem elevada proporção de fibras do tipo I, mioglobina, transportadores de glicose, enzimas 
mitocondriais e regulatórias como a piruvato desidrogenase kinase 4 (PDK4) e mitocôndrias, indicando que a 
calcineurina participa da ativação do fenótipo oxidativo das fibras musculares (30, 64, 65). 
Apesar de alguns estudos sugerirem que a proteína kinase dependente de cálcio-calmodulina (CaMK) não ser 
expressa no músculo esquelético, existem evidências suficientes para acreditar que esta proteína também exerce 
influencias na alteração do tipo de fibra em resposta ao treinamento aeróbico (66). De fato, a CaMK é capaz de ativar o 
NFAT bem como o fator estimulante de miócitos (MEF2) através da depressão de proteínas conhecidas como histona 
desacetilase (HDAC) (66, 67). 
Da mesma forma, também já foram confirmadas a participação das proteínas AMPK, ativada por íons cálcio e 
redução dos níveis de energia na célula muscular, bem como de seu alvo, o fator de transcrição PGC-1α que apesar de 
indispensável para promover biogênese mitocondrial, e importante para manutenção do fenótipo da fibra do tipo I, não 
parece ser indispensável a transformação da fibra (30, 68). Mais recentemente, a ativação de ligantes nucleares 
conhecidos como receptores ativados proliferadores de peroxissomas (PPAR) também foi associada com a 
transformação do tipo de fibra em direção ao fenótipo ST-I em face ao treinamento aeróbico (26, 68, 69). 
Assim, a ativação da calcineurina, CaMK, AMPK, PGC-1α e PPAR podem colaborar coletivamente durante o 
exercício para induzir processo de modificação do fenótipo de fibras do tipo IIx para o tipo IIa e também, com o tempo, 
para tipo I, sendo induzidas por aumentos intermitentes da concentração de íons cálcio no citosol e redução dos níveis 
de ATP e substratos energéticos intracelulares (56, 66, 68). A esse respeito, embora conforme mencionado, alguns 
estudos não consigam detectar esta transformação, tanto o treinamento aeróbico como o treinamento de força, 
parecem envolvido em desvio do tipo de fibra em direção ao fenótipo do tipo I. Entretanto, tem sido sugerido que o 
treinamento de potência e velocidade com baixo volume, seria capaz de induzir transformação bi-direcional de fibras do 
tipo I e IIx convergindo para o fenótipo do tipo IIa (70-73). 
 
Conhecendo as células satélite 
 
 
Conforme sugerido anteriormente, estima-se que o corpo humano possua cerca de 600 músculos, que 
contribuem com 40-50% do peso corporal (74). Neste contexto, entre a membrana basal e o sarcolema de cada uma das 
fibras musculares, foram descobertas a cerca de 50 anos, células tronco mononucleares, que por sua localização 
periférica, passaram a ser denominadas “células satélites” (figura 2) (75, 76). Posteriormente, estas mesmas células, se 
mostraram indispensáveis para os processos de regeneração e reparo muscular, em face a sua franca capacidade de 
auto-renovação e múltipla diferenciação em constituintes celulares (77). De fato, com reconhecida importância no 
crescimento e regeneração muscular esquelética, as células satélites também participam do processo de hipertrofia 
muscular, já que apresentam potencial de diferenciação em novos núcleos, contribuindo para ampliar o domínio mio-
nuclear da fibra, e com isso, elevar sua capacidade de síntese de novos sarcômeros (78). Trata-se, portanto,de 
importante reserva de mio-núcleos, necessária para ajustar a plasticidade de cada fibra, a demanda imposta pela 
quantidade de trabalho realizado (76, 78). 
Figura 2. Células satélite 
 
Apesar de usualmente quiescentes do ponto de vista mitótico, estas células podem ser ativadas para 
produzirem mioblastos e mio-núcleos necessários a regeneração, através de sequência de eventos que incluem 
ativação, proliferação e diferenciação celular (77, 79). Assim, uma vez ativadas, células satélite podem ser auto-renovar, 
para proverem população de novas células progenitoras não diferenciadas e quiescentes, que repõem a célula mãe, 
e/ou originam outra célula, que poderá sofrer diferenciação na via de miogênese (74). 
Apesar de células satélites poderem ser reconhecidas por intermédio de microscopia eletrônica, um processo 
trabalhoso e de alto custo, nos últimos anos marcadores genéticos e sistêmicos como MyoD, miogenina e PAX7, têm 
sido utilizados em sua identificação (79). Neste sentido, apesar de células satélites serem normalmente quiescentes, 
sendo ativadas por diferentes estímulos fisiológicos e fisiopatológicos, sua caracterização não é simples, já que sua 
quantidade e distribuição espacial variam enormemente entre fibras e entre indivíduos (78). 
Neste contexto, quando o músculo esquelético contrai durante o exercício, ou é lesionado nesta e em outras 
situações, células satélite abandonam seu estado quiescente, e se tornam ativadas para subsequentemente, 
proliferarem, diferenciarem e se fundirem a miofibras pré-existentes, criando novos mio-núcleos ou retornando a seu 
estado basal quiescente (79, 80). Embora existam poucas informações a respeito da ativação das células satélite, 
existem evidencias de que o grupo de fatores miogênicos (MRFs), como Myf-5, MyoD e miogenina, controlem a 
progressão da linhagem miogênica (81, 82). De qualquer forma, seja em resposta a estímulos endócrinos e mecânicos 
associados ao exercício, com ou sem o controle de MRFs, células satélite poderão ser ativadas, proliferarem e 
diferenciarem para participarem da regeneração e adaptação do musculo esquelético (79, 81, 82). Desta forma, não 
apenas aumentam a densidade de mio-núcleos mas também representam importante fator de regeneração de fibras 
lesionadas ou de constituição de novas fibras em reposição àquelas destruídas. 
Existem evidencias de que a desenervação (83), envelhecimento (84, 85), sarcopenia (85, 86) e até restrição 
calórica (87, 88), sejam estímulos capazes de ativar células satélites. Entretanto, o exercício físico representa o mais 
importante fator, capaz de ativar estas células, em processo que parece dependente da carga de volume e intensidade 
de cada sessão, bem como com o tempo de treinamento (81, 89). De fato, o simples estiramento mecânico de fibras 
musculares (90, 91) afetam a quiescência das células satélite, assim como seu número e estado de diferenciação. Neste 
contexto, fatores de crescimento locais e sistêmicos, como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1) e fator 
de crescimento do hepatócito (HGF), parecem desempenhar importante papel na ativação e orientação do caminho das 
células satélite ativadas (92, 93), em processo que também conta com a participação do óxido nítrico e que envolve o já 
mencionado estiramento mecânico das fibras (81, 90). 
 
 
Conforme sugerido anteriormente, a adição de células satélite no citosol das fibras musculares, influencia 
positivamente na hipertrofia muscular, representada pelo aumento do tamanho da fibra muscular sendo 
frequentemente observada no treinamento de força e em atividades esportivas (94). Neste sentido, de acordo com a 
teoria do domínio mionuclear, o aumento de mionucleos, é obrigatório para o incremento substancial da área de seção 
transversa da fibra muscular (95-97). Esta teoria pressupõe que o aumento de sarcômeros, ocorre com a adição de 
novos núcleos, capazes de sintetizar proteínas para maior área de extensão, e que a atrofia se processaria com a 
subtração por apoptose destes mesmos núcleos (85, 98, 99). 
De fato, a adição de novos núcleos a partir da ativação de células satélite, promove o crescimento muscular, 
uma vez que cada núcleo somente é capaz de sustentar um domínio máximo de aproximadamente 2000 μm2 por 
núcleo (100, 101). Apesar disso, indivíduos treinados que interromperam o treinamento por décadas, podem 
apresentar maior densidade de núcleos provenientes de células satélites, outrora ativadas durante o período de 
treinamento (“memória muscular”), e uma vez novamente expostos a estímulos associados ao treinamento muscular, 
recuperar mais rapidamente a força e massa muscular, em relação àqueles que tiveram comportamento sedentário por 
toda vida (99, 101). 
Neste sentido, apesar de indivíduos jovens e idosos, apresentarem respostas similares frente ao treinamento 
de força, o conteúdo de células satélite, assim como a massa muscular, tende a declinar com o envelhecimento, em 
efeito que se mostra mais exacerbado em mulheres já que homens contam com a colaboração da testosterona, que é 
outro importante agente ativador destas células (102, 103). Ainda neste contexto, células satélite e mioblastos, 
expressam miostatina, um dos mais potentes inibidores da hipertrofia muscular (92) e que é capaz de suprimir o fator 
MyoD e, apesar de aumentar a capacidade de renovação das células satélite, mantê-las em estado quiescente (104). 
Em face ao exposto, acredita-se que o processo de regeneração muscular inclua as fases inicial, de reparo e 
remodelagem que parecem controladas por fatores endócrinos e autócrinos. Neste contexto, as células satélite se 
mostram diretamente envolvidas no processo de regeneração, especialmente nas fases de reparo e remodelagem 
(105). Ativadores positivos de células satélite, incluem macrófagos (106), angiogênese microvascular (107), indução 
mecânica ou por fatores de crescimento da síntese de óxido nítrico (108) fibroblastos e células de musculo liso (109) e 
características das fibras musculares (110). Muitas evidencias também indicam que a presença de inflamação e de 
fatores de crescimento produzidos pelo músculo como MGF, LIF, HGF e FGF aumentem a regeneração muscular em 
humanos e animais (82, 93, 111-115). 
Encontra-se bem evidenciado que a atividade muscular aumenta a proliferação de células satélite (84), 
enquanto que a inatividade, reduz esta proliferação (116). Assim, diferentes intervenções de exercício físico podem 
modular diferentemente a ativação de células satélite (117). Micro lesões verificadas após o exercício aeróbico 
prolongado parecem capazes de ativar células satélite, de forma diretamente proporcional a aumentos da intensidade 
que, juntamente com o componente excêntrico da contração, sozinhos (118-121), ou combinados com suplementos 
nutricionais (122), representam os fatores mais importantes em sua ativação (123). Mesmo assim, ainda é difícil definir 
um tipo de exercício específico ou intensidade mínima responsável pela ativação das células satélite (120). 
Além disso, o volume de contrações excêntricas associadas ao exercício aeróbico prolongado, também parece 
desempenhar importante papel na ativação das células satélite (120). De fato, tem sido sugerido que o treinamento de 
força de baixa intensidade e alto volume, exerça impacto superior sobre a ativação de células satélite do que 
metodologias de baixo volume e alta intensidade, sugerindo que a fadiga represente um importante estimulo para 
ativação, proliferação e diferenciação de células satélite, e indicando que também exista um limiar de volume para este 
efeito. Neste sentido, o treinamento aeróbico, a semelhança do treinamento de força, também induz ativação de 
células satélite e hipertrofia muscular seletiva (100, 124). 
Entretanto, o treinamento aeróbico parece não alterar o conteúdo de células satélite (125, 126) ou aumentar a 
densidade de mio-núcleos,ativando células satélites predominantemente para os processos regenerativos (101, 127). 
De fato, já foi sugerido que o antagonismo do treinamento aeróbico sobre o processo adaptativo associado ao 
treinamento de força (treinamento concorrente), esteja associado ao impedimento da formação de novos mio-núcleos 
associados a primeira metodologia (128). 
Neste sentido, fibras do tipo I possuem mais células satélite do que aquelas do tipo II e portanto, apresentam 
menor potencial adaptativo. De fato, a contribuição para hipertrofia das fibras do tipo II parece ser mais elevada do que 
aquelas do tipo I, justamente pelo potencial de resposta positiva para ativação de células satélite. Embora o mecanismo 
anteriormente proposto precise de maior esclarecimento científico, ele se mostra coerente com a necessidade de maior 
intensidade de exercício para promover ativação de número significativo de células satélite em processo que 
 
 
provavelmente inclui dano tecidual e inflamação local, muito embora também já tenha sido evidenciada ativação de 
células satélite na ausência de inflamação (120, 129-131). 
Interessantemente, foi recentemente proposto, que células tronco conhecidas como Sca-1, seriam capazes de, 
apesar da baixa taxa de renovação, regenerar fibras cardíacas envelhecidas de mamíferos (132). Mais estudos precisam 
ser realizados para compreender o processo de ativação de células satélite e elaborar estratégias de ativação em 
pacientes portadores de sarcopenia, caquexia ou doenças musculares que se caracterizam por atrofia e por isso mesmo, 
severo impacto metabólico no organismo humano (133). 
Da mesma forma, é importante revelar a participação da via de sinalização Hippo, e dos microRNA, que 
recentemente se mostraram igualmente capazes de influenciar na ativação de células satélite em resposta ao exercício 
físico (120, 134), assim como, os procedimentos de atenuação do processo inflamatório através de drogas utilizado por 
alguns indivíduos que pode comprometer a regeneração muscular (135, 136). Resumidamente, pode-se dizer que a 
ativação de células satélite depende da influência de citocinas inflamatórias associadas a lesão como IL-1 e TNF-α, ou 
mesmo a interleucina-6 (IL-6), produzida pelo músculo contrátil mesmo na ausência de lesão muscular, assim como do 
óxido nítrico, que pode ter a disponibilidade reduzida na presença de elevado estresse oxidativo, e de fatores de 
crescimento e hormônios anabólicos que também podem ser negativamente influenciados pelos excessos de 
treinamento (62, 129, 137, 138). 
 
Sinalização para hipertrofia muscular 
Encontram-se bem evidenciadas, duas vias celulares de sinalização que controlam o crescimento do músculo 
esquelético (139). A primeira delas, regula positivamente o crescimento muscular, compreendendo cascata que inclui o 
fator de crescimento IGF-1, e a ativação do PI3K (fosfoinositídeo 3-kinase), da proteína Akt (proteína kinase B) e do alvo 
da rapamicina de mamíferos (mTOR). Neste contexto, a segunda via exerce efeito inibitório sobre o crescimento 
muscular e inclui a interação da proteína miostatina com o fator de transcrição SMAD3 (139-141). Em face ao exposto, 
já foi demonstrado que a inativação do IGF-1 no músculo esquelético de animais, prejudica o crescimento e reduz o 
número e o tamanho das fibras musculares (141). Da mesma forma, a super-expressão de IGF-1 na fibra muscular, 
promove acentuada hipertrofia muscular, em processo dependente da ativação da cascata PI3K-Akt-mTor (142-144). De 
fato, a fosforilação da Akt, se mostra capaz de elevar a síntese de proteínas, através da ativação do mTOR, que interage 
com outras proteínas, para formar os complexos mTORC1 com a sub-unidade raptor e mTORC2 com a subunidade rictor 
(figura 3) (142, 145). 
Figura 3. Via de sinalização para hipertrofia muscular. 
 
Além da Akt, também já foi demonstrado, que aminoácidos são capazes de ativar a mTOR que, apesar de 
exercer controle sobre a síntese protéica, também participa de outros processos como a autofagia (141, 146). Animais 
knock-out para mTOR, apresentam reduzido crescimento muscular pós-natal e expressiva redução do tamanho apenas 
das fibras de contração rápida com preservação das lentas apesar de miopatia severa (147). Apesar da ativação de dois 
 
 
complexos associados ao mTOR, o complexo 1 apresenta papel mais importante sobre a síntese protéica, sendo 
igualmente, alvo do potencial inibitório da rapamicina, cujo tratamento, inibe o desenvolvimento, a regeneração 
muscular e a hipertrofia compensatória provocada em modelos experimentais pela eliminação dos sinergistas (145, 
147). 
Diante do exposto, apesar do mTORC1 ser capaz de influenciar os fatores 4E-BP1 (Eukaryotic Translation 
Initiation Factor) e o S6K1 (S-6 Kinase 1), apenas o último se mostra imprescindível para hipertrofia muscular e de fato, 
sua deleção resulta em atrofia e previne o efeito anabólico da ativação constitutiva da Akt (147). Também já foi 
evidenciado, que a proteína AMP kinase (AMPK), ativada quando os níveis de energia intracelulares se encontram 
diminuídos, é capaz de bloquear o efeito indutor do mTORC1 sobre a hipertrofia muscular e camundongos deficientes 
de AMPK, demonstram hipertrofia do músculo solear (148, 149). Apesar disso, outros fatores devem estar envolvidos na 
ativação da hipertrofia de forma independente da ativação do mTOR, já que a rapamicina é capaz de inibir apenas 
parcialmente o acúmulo de RNA ribossomal necessário a síntese protéica e que ocorre normalmente após ativação do 
mTORC1 em conjunto com a síntese de RNAt e das RNA polimerases nucleares I,II e III (140). 
A segunda via de controle de hipertrofia muscular, envolve a miostatina, um membro da superfamília de 
fatores de transformação do crescimento (TGF-β), que é produzido pelo próprio músculo-esquelético e que regula 
negativamente o crescimento muscular (150). A participação da miostatina neste fenômeno, tem sido classicamente 
representada pela hipertrofia verificada em várias espécies de mamíferos que apresentam mutações no gene da 
miostatina (151). Nesta mesma linha argumentativa, a exposição de miostatina purificada, inibe a síntese protéica de 
células do miotubo em cultura e sua administração sistêmica, promove atrofia muscular em camundongos (150). 
Também já foi identificada uma proteína conhecida como folistatina, que é produzida pelo músculo-
esquelético e capaz de inibir a ação da miostatina, além de, adicionalmente, se ligar e neutralizar a atividade da 
activina-A, outro membro da família TGF- β que também atua como regulador negativo do crescimento do músculo 
(152). Neste sentido, a folistatina exerce impacto mais profundo sobre a hipertrofia do que a própria deleção do gene 
da miostatina (153). Miostatina e activina-A, interagem entre sí e ativam receptor heterodimérico em processo que 
antagoniza a síntese protéica e a hipertrofia muscular, e que pode ser inibido pela administração da forma solúvel do 
receptor do tipo II de activina-A (ACVR2B) (152). Acredita-se que o sinal mediado pelo complexo miostatina/activina-A, 
ocorra através da fosforilação e translocação nuclear dos fatores de transcrição SMAD2 e SMAD3 e formação de 
heterodímeros com o SMAD4. Embora os alvos destes fatores ainda não sejam conhecidos, especula-se que os mesmos 
interfiram negativamente na via Akt-mTOR (154-156). 
De fato, a hipertrofia muscular produzida pela transfecção de ACVR2B, pode ser inibida por rapamicina e 
aquela induzida por folistatina, é bloqueada pela inativação em diferentes segmentos da via IGF-1/Akt/mTOR (144, 
156). Da mesma forma, a super-expressão de folistatina, induzida por injeção viral no músculo esquelético, aumenta a 
fosforilação da Akt e sinaliza para ativação da síntese protéica, em processo dependente da ativação do mTOR e que é 
suprimido pela exposição a rapamicina (140). Aparentemente, inibir a interação da SMAD3com a folistatina, seja crítico 
para sinalização do Akt-mTOR muito embora, conforme demonstrado em outros sistemas celulares, o SMAD3 seja capaz 
de interagir diretamente com a Akt e suprimir a síntese protéica naquele ambiente (figura 4) (156-158). 
Figura 4. Controle da hipertrofia muscular 
 
Tais evidencias demonstram que existe comunicação entre o complexo miostatina/activina-A e a via de 
sinalização IGF-1 á fim de controlar o grau de hipertrofia da fibra muscular (159). Entretanto, mais recentemente se 
demonstrou que outras vias se encontram igualmente envolvidas no processo de hipertrofia do músculo-esquelético. 
Estas incluem os fatores responsivos do soro (SRFs), que são necessários para induzir hipertrofia nos modelos de 
 
 
ablação dos sinergistas, em papel mediado pelas interleucinas 6 e 4 (IL-6 e IL-4) que atuam de forma parácrina para 
induzir proliferação e fusão de células satélite (160, 161). Também já foi evidenciado que os SRFs ativam o Akt através 
do microRNA, miR-486, que se mostra capaz de inibir a fosfatase PTEN, que afeta negativamente a sinalização PI3K-Akt 
(162). 
Androgênios e agonistas beta-2 adrenérgicos, são igualmente capazes de ativar a via PI3K-Akt-mTOR e 
contribuem para aumentar o processo de síntese protéica. Neste sentido, a administração de testosterona ou 
miméticos que priorizam o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas, são capazes de produzir 
hipertrofia e modelos animais aonde existe carência de testosterona, reduz-se o RNAm do Igf-1, a fosforilação do Akt e 
taxa de síntese protéica em processos que são revertidos com nandrolona (163). De forma semelhante, clembuterol ou 
formoterol, agonistas beta-2 adrenérgicos, são capazes de ativar, através do aumento de AMP cíclico, a fosforilação de 
Akt, em processo que é bloqueado pela rapamicina (164). 
Outra proteína extracelular conhecida como Wnt7a, é capaz de contribuir para hipertrofia através de ativação 
das células satélite e ligação com o receptor Fzd7 que se encontra igualmente envolvido na ativação da via PI3K-Akt-
mTOR (140). Este processo parece ser potencializado pelo impacto positivo das modificações tensionais do sarcolema e 
cavéolos de membrana que contém abundância da enzima óxido nítrico sintetase em sua isoforma neuronal que é 
abundante no músculo-esquelético. Acredita-se que o óxido nítrico liberado, seria capaz de interagir com ânions 
superóxido produzidos pelas mitocôndrias das fibras contráteis durante o exercício, e promover a síntese de 
peroxinitrito, uma agressiva espécie reativa de oxigênio que entretanto, já foi envolvida na ativação de receptores 
vanilóides Trpv1 presentes no retículo sarcoplasmático, e subsequente liberação de íons cálcio do seu interior. Desta 
forma, o aumento moderado da concentração de íons cálcio no citosol seria capaz de influenciar positivamente 
inúmeros aspectos metabólicos e também, ativar a mTOR para promover alterações no processo de síntese protéica 
(163, 165). 
Estímulos mecânicos na membrana também seriam capazes de ativar o mTOR através de via independente de 
Akt e que envolve a participação do ácido fosfatídico e da fosfolipase D ativada (166-168). Por outro lado, foi 
recentemente identificada, a quarta isoforma do fator de transcrição PGC-1α, cuja a isoforma 1 encontra-se 
tradicionalmente envolvida na biogênese mitocondrial sendo alvo da AMPK. De forma diferenciada, a PGC1α-4, estaria 
envolvida no aumento da massa e força muscular sendo capaz de reprimir a ação da miostatina e de fato, na hipertrofia 
induzida por clembuterol é abolida pela deleção do gene da PGC1α-4 (169). 
 
Sinalização para atrofia muscular 
A atrofia muscular, representa a diminuição do tamanho das fibras musculares, provocada por perda de 
proteínas, organelas e volume citoplasmático, estando agudamente presente em várias condições fisiopatológicas como 
na sarcopenia, doenças inflamatórias crônicas e câncer (56). Neste contexto, os processos de degradação de proteínas e 
outras estruturas celulares, ocorre de forma cíclica e constitutiva, através dos sistemas ubiquitina-proteassoma e de 
autofagia-lisossomal, que modulam-se entre sí, e se encontram diretamente associados às vias biossintéticas (140). De 
fato, o equilíbrio entre os processos de síntese e degradação de proteínas na fibra muscular, reflete seu estado 
fisiológico sendo essencial a homeostasia de todo organismo, já que sabidamente, a massa muscular representa grande 
contribuição tecidual sobre a massa corporal total de seres humanos. 
Encontra-se bem evidenciado que os sistemas ubiquitina-proteassoma e de autofagia-losossomal, encontram-
se ativados nos processos de atrofia muscular cujo mecanismo depende da ativação de genes específicos conhecidos 
como atrogenes. A interação com vias de síntese protéica ficam claras na medida em que estes genes são bloqueados 
pela fosforilação e ativação da Akt que regula negativamente os fatores de transcrição FoxO, diretamente relacionados 
a degradação proteica. 
Conforme mencionado, as vias de degradação de proteínas não devem ser vistas pelo aluno como um processo 
prejudicial a integridade da fibra muscular, mas ao contrário, necessário ao seu bom funcionamento, já que permite a 
remoção de proteínas danificadas e envelhecidas e a adaptação a novas demandas. Assim, a ativação do sistema 
ubiquitina proteassoma se faz necessário para remover proteínas sarcoméricas em resposta a modificações na atividade 
muscular, em processo que depende de ubiquitinas ligases E3 específicamente expressas na fibra muscular. 
Embora existam várias ubiquitinas ligases expressas no músculo-esqueléticamente, classicamente, as mais 
estudadas incluem a atrogin-1/MAFbx (Muscle Atrophy F-box) e o MuRF1 (Muscle Ring Finger 1). A deleção dos genes 
dessas ubiquitinas ligases em camundongos, impede a atrofia induzida por desnervação muscular (170), e a 
manipulação genética para produzir knock-out (KO) do gene da atrogina-1, previne a perda muscular verificada no jejum 
 
 
prolongado (171). Da mesma forma, animais KO para MuRF1, resistem a atrofia induzida pelo corticoide dexametasona, 
em fenômeno que, entretanto, não é observado em condições KO para atrogina-1, indicando a presença de 
mecanismos distintos para indução de atrofia dependendo do estímulo apresentado (figura 5) (172). 
Figura 5. Interação entre vias de atrofia e hipertrofia muscular. 
 
O fator de transcrição MyoD, expresso por células satélite ativadas, assim como o fator de iniciação da 
translação eIF3-f, envolvido na ativação da síntese protéica, são ambos substratos para ação de degradação exercida 
pela atrogina-1. Neste sentido, no músculo cardíaco, a atrogina-1 ubiquitina (= marcar para degradação) e reduz os 
níveis de calcineurina, uma proteína ativada por cálcio e necessária à hipertrofia do miocárdio em resposta a aumentos 
na pós-carga. 
Em mioblastos C2C12 e também em miotubos, a atrogina-1, interage com proteínas sarcoméricas como a 
miosina, desmina, vimentina e controla a expressão de enzimas mitocondriais e gliconeogênicas em fenômeno que 
provavelmente envolve a ubiquitinização destas estruturas e que modifica a atividade metabólica do tecido (173). Da 
mesma forma, o MuRF1 também se mostra capaz de interagir e controlar a meia-vida de proteínas estruturais como a 
troponina I. cadeia pesada da miosina (MHC) e actina (174-176). 
Outras E3 ligases, desempenham papel ainda não bem elucidado. É o caso da TRIM 32 (tripartite motif-
containing protein 32), que parece envolvida na degradação de filamentos finos comoactina, troponina e tropomiosina 
e também, de alfa-actinina e desmina (177). A esse respeito, camundongos KO para TRIM 32, apesar de não estarem 
protegidos contra a atrofia muscular, recuperam-se mais lentamente após a atrofia induzida por remoção da carga 
sobre os membros (178). Da mesma forma, a ubiquitina ligase TRAF6, umaproteína associada a família de fatores de 
necrose tumoral (TNF) é capaz de ubiquitinizar proteínas nos resíduos lisina (Lys) 63 e Lys 48, e produzir 
respectivamente sinalização positiva para autofagia e degradação no proteassoma (179, 180). De fato, a ubiquitinização 
por TRAF6 é necessária a ativação da c-JUNK, AMPK, FoxO3 e NF-kβ, todos reguladores positivos de atrogenes, e 
animais KO para TRAF6, são resistentes a perda de massa muscular induzida por desnervação, câncer e jejum já que 
inviabiliza a indução de atrogina-1 e MuRF1, preservando a musculatura em condições catabólicas (181, 182). Outras 
ubiquitinas ligases menos conhecidas mas igualmente relevantes, podem estar envolvidas em modelos específicos de 
redução de massa muscular e em diferentes estágios do processo de atrofia. 
Apesar do reconhecimento de inúmeras E3 ubiquitina-ligases, pouco ainda se sabe sobre o processo de 
reconhecimento das proteínas marcadas para destruição, bem como seu transporte e direcionamento para degradação 
no proteossoma. Neste contexto, a proteína ZNF-216, positivamente regulada por fatores de transcrição FoxO, parecem 
desempenhar esse papel e camundongos KO desta proteína, possuiem poliubiquitinização de proteínas ao mesmo 
tempo e que são parcialmente resistentes a perda muscular por desnervação (183). Da mesma forma, os co-fatores 
ufd1 e p47, da proteína p97/valosin ATPase (VCP), parecem capazes de se ligarem a proteínas miofibrilares 
ubiquitinizadas e extraí-las dos sarcômeros (184). 
A macroautofagia, também conhecida como autofagia, representa outro sistema proteolítico ativado ao lado 
do sistema ubiquitina-proteossoma em condições catabólicas e sob o controle dos fatores FoxO (185). Trata-se de 
mecanismo altamente conservado entre as espécies e utilizado para degração e reciclagem de proteínas, organelas e 
citoplasma intra-celular, através de maquinário lisossomal que, embora tradicionalmente considerado não seletivo, 
evidências recentes apontam para alta seletividade em algumas situações (186). Por exemplo, mitocôndrias podem ser 
 
 
seletivamente removidas através de processo denominado mitofagia e que envolve as proteínas parkin, PINK1 e Bnip3 e 
Bnip3L. 
Em mitocôndrias saudáveis, PINK1 encontra-se ausente já que é constitutivamente degradado por proteases. 
Entretanto, na presença de danos mitocondriais, as fosfatases não desempenham seu papel e a PINK1 não degradada, 
acumula na célula ubiquitinizando proteínas na membrana externa mitocondrial que nesta condição serão reconhecidas 
e se ligarão a vesículas autofágicas para propiciar a mencionada mitofagia (187). Neste mesmo contexto, as proteínas 
Bnip3 e Bnip3L, são expressas na membrana externa mitocondrial após estresse celular e recrutam auto-fagossomos 
para remover a mitocondrial danificada sendo igualmente importante na remodelagem do retículo mitocondrial após 
jejum e desnervação (188, 189). A esse respeito, cumpre salientar, que inativar a mitofagia ou atrogenes, resulta em 
fraqueza e miopatia, pois envolve o acúmulo de organelas disfuncionais no interior da célula em processo que confirma 
as suspeitas de que a autofagia seja paradoxalmente necessária para manter a função e promover o ganho subsequente 
de massa muscular (190, 191). 
Interessantemente, parece existir direta comunicação entre as vias de síntese e de degradação com uma sendo 
responsável pela regulação da outra e dependente da sinalização de nutrientes e outros estímulos. Neste sentido, a 
ativação da via IGF-1/insulina, suprime a degradação de proteínas e promove crescimento muscular (192), da mesma 
forma que a fosforilação constitutiva da Akt bloqueia a atrofia por desnervação (193), e camundongos transgênicos que 
super-expressam Akt apresentam fenótipo de hipertrofia e proteção contra atrofia (194). De fato, a ativação da Akt não 
apenas promove o crescimento muscular, mas bloqueia a degradação de proteínas pois regula os sistemas ubiquitina-
proteossoma e de autofagia lisossomal através da fosforilação e inativação de todos os fatores de transcrição FoxO 
(FoxO1, FoxO3 e FoxO4) em processo que resulta na exportação dos mesmos do núcleo em direção ao citoplasma (154, 
194). 
Por outro lado, a ativação de FoxO, reduz a massa muscular e contribui para indução de atrofia além de 
reprimir a atividade do complexo mTORC1 envolvido na ativação da síntese protéica (195, 196). Esse mecanismo se 
mostra ainda mais complexo, uma vez que poderá ocorrer mesmo independentemente de Akt, como já foi evidenciado 
na acetilação da FoxO3 durante estresse oxidativo e energético, que mantém esse fator de transcrição no citosol e 
longe do núcleo, incapacitando a expressão de atrogenes (197). 
Também parece existir conexão entre AMPK, ativada em situações de crise energética intra-celular e FoxO3 já 
que a primeira se mostra capaz de fosforilar e ativar a segunda e aumentar a degradação de proteínas musculares em 
fenômeno que já foi reproduzido por drogas como AICAR (198, 199). A remoção de carga dos membros inferiores assim 
como a desnervação, aumentam o estresse oxidativo das fibras musculares em processo que depende da migração da 
enzima óxido nítrico sintetase neuronal (nNOS), normalmente localizada no sarcolema ligada ao complexo distrofina 
glicoproteico, em direção ao citosol aonde, através do auemnto da produção de óxido nítrico, induz a transcrição de 
FoxO3 e de seus genes alvo, atrogina-1 e MuRF1, determinando perda de massa muscular sem inflamação (200). 
Interessantemente, apesar do aumento dos níveis de AMPK elevar a expressão do PGC1-α, esse fator, 
reconhecidamente envolvido na biogênese mitocondrial, também se mostra capaz de inibir as vias de degradação 
mediadas por ubiquitinização ou autofagia. De fato, existem evidencias de que a ativação de FoxO preserve os níveis de 
PGC1-α, a fim de prevenir ativação excessiva do processo proteolítico (201, 202). Finalmente, deve ser enfatizado o 
papel do processo inflamatória no ativação dos fatores de transcriação FoxO e indução de atrogenes. Neste contexto, 
citocinas pró-inflamatórias como interleucina 1, interleucina 6 e principalmente fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), 
são capazes de ativar o fator de transcrição NF-kβ expresso no músculo esquelético e disparar processo de perda 
muscular e caquexia (203). 
A esse respeito, sabe-se que o NF-kβ é mantido em estado inativo quando ligado a família de proteínas 
inibitórias chamadas de Ikβ. Quando os níveis de TNF-α produzidos por macrófagos e outras células imunes, aumenta 
no interior da célula, induz-se a ativação da Ikβ kinase (Ikkβ) que fosforila a Ikβ resultando em sua ubiquitinização e 
degradação que permite que o NF-kβ livre, seja translocado para regiões promoras gênicas nucleares (203). Neste 
sentido, camundongos que super-expressam Ikkβ no músculo esquelético apresentam severa perda de massa muscular 
em processo predominantemente mediado pela maior expressão de MuRF1, mas não de atrogina-1 (204). 
Interessantemente, um dos efeitos do TNF-α é induzir resistência a insulina através da supressão da via IGF-1-Akt (205). 
Depreende-se do exposto, que síntese e degradação de proteínas, representam dois processos, intimamente 
interconectados. De um modo geral, conforme sugerido em inúmeras ocasiões neste texto, quando a síntese é induzida, 
a degradação é suprimida e vice-versa. Entretanto, esta interação deve ser vista como um mecanismo compensatório 
para limitar o gasto de energia para produção de novas proteínas em condições catabólicas. Neste contexto, as 
evidências surpreendentes de que no músculo desnervado, a síntese protéica é aumentada ao invés de diminuída 
 
 
quando comparada com o mesmo processo em fibras inervadas, podem ser explicadas pela maior disponibilidade de 
aminoácidos resultantes dos processos catabólicos, direcionados para ativação da mTOR (206). 
A situação anteriormente relatada, revela uma importanteação direta dos aminoácidos para direcionar os 
processos de síntese mesmo em condições catabólicas, modificando o metabolismo e a expressão de proteínas 
sarcoméricas á fim de otimizar a homeostase e o rendimento muscular. A esse respeito, cumpre salientar, que o 
complexo mTORC1 é sensível a aminoácidos, que mesmo presentes no interior de lisossomas como resultado da 
degradação de outras proteínas, é capaz de recrutar o complexo mTORC1 para suas imediações á fim de aumentar a 
síntese protéica e também, reduzir a síntese de lisossomos, demonstrando que os processos de anabolismo e 
catabolismo encontram-se em íntima cooperação para manutenção da homeostasia celular (207-209). 
 
Sinalização para remodelagem mitocondrial 
A remodelagem mitocondrial é um processo que ocorre paralelamente a biogênese das mitocôndrias. Trata-se 
de fenômeno importante para manutenção da qualidade funcional destas organelas, e envolve os processos de fusão e 
fissão já mencionados. De fato, o retículo mitocôndrial é uma grande estrutura dinâmica, que sofre constante expansão, 
determinada pela junção de mitocôndrias separadas, que se unem para gerar uma única estrutura (fusão), combinada, 
com o periódico descarte de algumas de suas unidades estruturais danificadas (fissão). 
Assim, a fusão compreende a junção das membranas interna e externa de uma mitocôndria, com as 
membranas de outra mitocôndria, produzindo mistura de membranas e de conteúdo da matriz e do espaço inter-
membrana (210). Este processo, cuja interrupção provoca disfunção e mutações no DNA mitocondrial, depende da 
participação das GTPases Mitofusion MFN-1 e MFN-2 e do fator de atrofia óptica OPA-1 (211). Enquanto OPA-1 é 
essencial para fusão das membranas internas entre diferentes mitocôndrias, o MFN 1 e 2 parecem participar tanto da 
fusão da membrana externa como da interna e requerer a presença de potencial elétrico da membrana mitocondrial 
intacto (212). 
Já a fissão mitocondrial é deflagrada exatamente pela perda do potencial elétrico de membrana na mitocôndria 
e representa processo crítico para o controle de qualidade de todo sistema mitocondrial, já que separa as mitocôndrias 
danificadas daquelas saudáveis. Sabe-se que a GTPase relacionada a dinamina DRP-1, é crucial para fissão mitocondrial, 
já que migra em direção a membrana externa desta organela, quando a mesma encontra-se despolarizada. Na 
membrana externa, o DRP-1 se associa a proteína de membrana Fis1, possibilitando a separação e isolamento da 
mitocôndria danificada que posteriormente será direcionada para mitofagia a fim de que seus componentes sejam 
reciclados (213). 
A fusão parece ser um processo dominante em células metabolicamente ativas, como ocorre com o músculo-
esquelético durante o exercício, e possibilita a propagação e distribuição de metabólitos, enzimas e produtos do gene 
mitocondrial, através do retículo mitocondrial. Além disso, promove acoplamento elétrico já que junção com outras 
mitocôndrias, equilibraria áreas com menor ou mais disponibilidade de oxigênio e ATP (214, 215). Acredita-se que este 
fenômeno seja uma vantagem para o músculo em momentos de alta demanda energética quando também parece estar 
favorecido o processo de fissão para eliminar mitocôndrias danificadas. De fato, o exercício agudo reduz a expressão de 
MFN-1 e MFN-2 por 24 horas após o exercício mas aumenta a expressão de Fis 1 e DRP-1 em apenas 1 hora após o 
exercício, indicando que nestas condições, o processo de fissão prevaleça sobre o de fusão (216, 217). 
Uma vez separada do retículo mitocondrial, a mitocôndria danificada deve ser direcionada para destruição 
através de processo de autofagia direcionado para reciclagem de proteínas mitocondriais conhecido como mitofagia 
(218). Assim, após a fissão, a mitocôndria disfuncional é sequestrada em estrutura com dupla membrana conhecida 
como autofagossoma e formada por uma sucessão de eventos já revelados através da investigação da biologia 
molecular. Neste sentido, três proteínas são ativadas: a kinase não coordenada 51 (ULK1); o gene 13 relacionado a 
autofagia (ATG13) e a kinase de adesão focal de 200kDa (FIP200). A ativação do complexo ULK1-ATG13-FIP200, gera a 
membrana do autofagossoma com a participação da proteína beclin1 e seu fechamento sobre a mitocondrial 
disfuncional se concretiza com a participação de outras proteínas como MAP1LC-3, LIR e BNIP3 (218). Uma vez 
concretizado o processo, o autofagossoma se funde ao lisossoma que digere as estruturas resultando principalmente na 
disponibilidade de aminoácidos livres, que conforme estudado, irão influenciar a atividade do mTORC1 (219). 
A mitofagia parece ser um processo que se encontra positivamente regulado tanto no exercício agudo como no 
crônico e contribui para melhorar a qualidade das mitocôndrias por fibra em processo francamente regulado pela 
ativação da AMPK, já que células deficientes desta enzima, apresentam maiores níveis de proteínas mitocondriais e 
maior quantidade de anormalidades nas estruturas mitocondriais que revelam grande ruptura de seu potencial de 
 
 
membrana (220, 221). Neste contexto, a AMPK se mostra capaz de induzir a mitofagia através de seu efeito inibitório 
sobre o mTORC1 já que este complexo é capaz de inativar lisossomos e também inibir o complexo ULK1-ATG13-FIP200 
(figura 6) (222, 223). 
Figura 6. Processo de mitofagia. 
 
 
 
Apesar do relatado, pouco se sabe acerca do reconhecimento do auto-fagossomo da mitocôndria danificada 
recém expulsa do retículo mitocôndrial. A esse respeito, a mitocôndria a ser degradada, poderia ser identificada através 
da cascata entre a kinase induzida de fosfatase e tensina (PINK) e a proteína Parkin. Já foi demonstrado que a PINK é 
uma kinase serina-treonina mitocondrial constantemente importada para mitocôndria aonde em condições basais é 
clivada e degradada por proteases. Entretanto, na presença de danos, quando a mitocôndria perde seu potencial de 
membrana, a PINK é importada para membrana externa da mitocôndria, sinalizando para interação com a proteína 
Parkin, que por ser uma enzima E3 ubiquitina-ligase, medeia a poliubiquitinização de inúmeras proteínas mitocondriais 
incluindo MFN-1 e MFN-2, interrompendo imediatamente neste contexto, o processo de fusão e dando início ao 
recrutamento do autofagossoma que destruirá a mitocôndria (figura 7) (224, 225). 
Figuar 7. Integração FOXO com PINK1 e Parkin durante o processo de autofagia. 
 
Apesar de na ausência de doenças, mitocôndrias marcadas para destruição por mitofagia representarem uma 
pequena porcentagem do retículo total, esse processo é fundamental para manter a função das mitocôndrias e parece 
significativamente aumentado em resposta ao exercício. Neste contexto, além dos efeitos agudos do exercício sobre a 
mitofagia, também já foi sugerido que o treinamento físico poderia ampliar a capacidade total deste tipo de autofagia 
no músculo esquelético, assim como, elevar a mitofagia basal em fenômenos que promoveriam maior eliminação e 
renovação de mitocôndrias também em condições de repouso, assegurando efeitos que repercutem positivamente na 
saúde e no rendimento do músculo-esquelético em seres humanos. 
Transferência de energia 
A locomoção humana e outras atividades físicas da vida diária incluindo a prática de esportes, são eventos que 
requerem energia. Energia deve ser compreendida como a capacidade de se realizar trabalho e compreende seis formas 
básicas: térmica, química, mecânica, elétrica, radiante e atômica. Quando definimos trabalho como o produto da força 
 
 
aplicada sobre determinada distância, estamos nos referindo a um conceito eminentemente mecânico. Apesar das 
possibilidades de conversão entre as diferentes formas de energia, organismos biológicos realizam mais 
frequentemente trabalho químico ou elétrico (226). 
O princípio da conservação de energia que representa aprimeira lei da termodinâmica, ciência que estuda o 
calor e as trocas de energia, esclarece que um sistema não pode criar ou consumir energia, mas apenas armazená-la ou 
transferi-la ao meio onde se encontra (226). Através da fotossíntese, as plantas combinam a energia do sol com água e 
CO2 e produzem glicose e oxigênio. Vegetais podem transformar o excesso de glicose em gordura e extrair nitrogênio 
do solo para sintetizar aminoácidos. Animais herbívoros alimentam-se de vegetais e obtém energia através da 
combinação do oxigênio com carboidrato, gordura e proteína. A energia não foi perdida, mas sim, simplesmente 
transformada de uma forma para outra. 
Porém, a transferência de energia potencial é unidirecional e se processa sempre de forma a reduzir a 
capacidade da energia total em realizar trabalho. Este princípio é a base da segunda lei da termodinâmica, e estabelece 
que nos processos de transferência de energia, ocorre sempre uma perda da eficiência desta energia, ou seja, sua 
transferência para uma energia de “qualidade inferior” que não pode ser aproveitada e que eleva a entropia, um 
conceito que representa o grau de desordem de todas as coisas. 
Apesar do nosso corpo não funcionar como um calorímetro, sendo influenciado pelo efeito endócrino dos 
alimentos ingeridos, podemos utilizar este raciocínio para esclarecer as duas primeiras leis da termodinâmica. Quando 
comemos uma batata, estamos consumindo o potencial de energia em calorias desse alimento que é 
predominantemente composto por carboidratos. A batata será digerida, transformada em glicose que por sua vez será 
absorvida no epitélio intestinal e distribuído através do sangue para todos os tecidos. 
No tecido muscular é possível transformar a energia contida na molécula de glicose em algumas moléculas de 
adenosina trifosfato (ATP) que por sua vez poderá ser transformada em trabalho mecânico para contração muscular e 
calor. Entretanto, apenas 30% do total de energia liberada na degradação da molécula de ATP poderá ser transformada 
em trabalho havendo perda de 70% para uma forma de energia menos utilizável (calor) que conforme proposto pela 
segunda lei da termodinâmica contribui para a entropia do sistema (226). 
A segunda lei de termodinâmica, estabelece que se alguma modificação interna ocorrer em um sistema 
isolado, a direção desta modificação será sempre na direção de uma maior desordem. Isto significa que a ordem 
somente poderá ser mantida ou aumentada em um sistema, se houver entrada constante de energia. Neste contexto, 
energia deve ser considerada como a capacidade para se aumentar a ordem em um sistema. 
Imaginem um tubo de cobre circular fechado com água circulando em seu interior. Sem nos preocuparmos com 
a origem da força inicial que fez a água começar a circular, percebemos que no início, as moléculas de água apresentam 
uma direção de movimento bem definida. No entanto, com o passar do tempo, o contato dessas moléculas com outras 
moléculas de água e com aquelas do próprio cobre, degradam a direção do movimento, elevam o calor no tubo e 
aumentam a desordem no sistema. Esta é uma representação da segunda lei de termodinâmica que ilustra que a 
manutenção da ordem, representada pela velocidade de circulação da água no tubo de cobre, só será mantida se 
houver inserção de energia externa no sistema (227). 
Animais possuem sistemas organizados e ordenados. Os átomos que constituem seus corpos, são 
rotineiramente trocados com o ambiente, mas a organização permanece. Isto ocorre porque existe sempre uma fonte 
externa de energia ingressando no organismo humano a fim de manter a ordem. Em termos termodinâmicos, animais 
precisam funcionar como sistemas abertos que recebem constantemente entradas de energia do contrário, o sangue no 
sistema circulatório irá desacelerar e adotar movimentação caótica até parar como o que ocorreu no exemplo do tubo 
de cobre. Sem entrada de energia, as moléculas dos tecidos destes animais irão se desorganizar e perder sua 
capacidade estrutural e funcional (228). 
Erwin Schrödinger propôs em 1944 em seu livro “O que é vida”, que o principal atributo dos sistemas biológicos 
é a tendência de gerar ordem a partir da desordem desafiando a segunda lei da termodinâmica (229). A ordem é 
essencial a vida, mas tem um custo energético. Animais obtém a energia que precisam para se manter vivos através da 
reconfiguração de átomos das moléculas dos alimentos e ulterior liberação de energia química. 
Do ponto de vista fisiológico, trabalho é todo processo realizado que aumente a ordem no sistema. Por 
exemplo, um animal faz trabalho fisiológico quando sintetiza macromoléculas como proteínas, gera gradientes elétricos 
e químicos para transportar ativamente solutos através da membrana ou contrai sarcômeros para movimentar seu 
corpo e fugir dos predadores. 
 
 
Nos exemplos anteriores, o trabalho é necessário para manutenção da homeostase e preservação da 
integridade do organismo exigindo a utilização da energia armazenada no corpo e obtida através do consumo de 
alimentos. Para que este processo se mantenha, como os nossos estoques de energia são limitados, precisamos 
encontrar mais alimentos para repor as reservas e manter a ordem do sistema. 
Conforme discutido, a energia é imprescindível a ordem, mas quando presente em excesso em organismos 
vivos, também é capaz de provocar doença, principalmente quando associada a contenção exagerada do dispêndio da 
energia corporal como ocorre no sedentarismo. 
Antes de descrevermos como a energia dos nutrientes é transformada em energia no organismo humano, 
precisamos compreender que toda energia utilizada pelos seres vivos provém da degradação de moléculas de ATP. Mas 
o que é ATP ? 
 
A molécula de ATP 
Apesar dos organismos vivos serem constituídos por moléculas intrinsecamente destituídas de vida, e que 
isoladamente, obedecem todas leis físicas e químicas de uma matéria inanimada, a combinação de átomos de carbono, 
unidos covalentemente a outros de hidrogênio, oxigênio e nitrogênio, permite a síntese de unidades monoméricas de 
proteínas, ácidos nucléicos, nucleotídeos e monossacarídeos que representam a base molecular da vida (230-232). 
Neste contexto, as células e os organismos, dependem de constante suprimento de energia, que seja capaz de se opor, 
a tendência inexorável da natureza, de queda para níveis menores de estado energético (230, 233). De fato, os 
processos de síntese, armazenamento e expressão da informação, assim como o movimento de moléculas intra-
celulares ou de todo organismo em busca de alimento no ambiente, dependem da transformação de energia que ocorre 
nas reações do metabolismo (230, 231, 234). 
Do ponto de vista evolutivo, as células desenvolveram mecanismos eficientes para extrair energia do sol ou de 
alimentos oxidáveis, e transferi-la para os processos vitais de manutenção da homeostase (231, 234). Energia é, 
portanto, necessária para manutenção da ordem. Nesse contexto, e a variação de energia livre (G) para uma 
determinada reação química, representa a expressão quantitativa de quão afastado do equilíbrio se encontra algum 
sistema (234). Assim, reações que liberam energia livre, são conhecidas como exergônicas, e pelo fato de seus produtos 
possuírem menor quantidade de energia de que seus substratos, o G é negativo (233). Da mesma forma, reações 
químicas aonde os produtos possuem mais energia que os reagentes, são chamadas de endergônicas e o G é positivo 
(234). Quando a variação de energia livre for zero, nenhuma conversão de reagentes em produtos ocorrerá em um 
sistema, sem que energia externa seja a ele introduzida (230, 231, 234). 
Neste contexto, em organismos vivos, as reações exergônicas precisam estar acopladas a processos 
endergônicos, através de intermediários químicos compartilhados, direcionando a energia livre para produção de 
trabalho (231). De fato,