Patologia do Corpo Uterino

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Prof.ª Berenice - dia 31/08/17
Patologia do Corpo Uterino
O útero está sujeito aos desequilíbrios hormonais e às variações fisiológicas, como a menstruação e a menopausa. A menopausa altera a morfologia do endométrio e do miométrio. Há também as neoplasias, que são muito comuns, principalmente as benignas. É importante avaliar e tatear o endométrio e é possível fazer isso pela histologia, a partir da morfologia das glândulas e do tecido conjuntivo. A avaliação e a definição do tipo de endométrio são fundamentais para: 
	Avaliar o estado hormonal, já que o endométrio responde ao ciclo menstrual. Alteram-se glândulas e estroma; 
Avaliar a ovulação. Quando a ovulação ocorre, há um pico de LH (hormônio luteinizante), antes da ovulação há um pico de FSH (hormônio folículo estimulante), as flutuações das concentrações de estrógeno e de progesterona; todos estes fenômenos alteram o endométrio; 
Identificar causas de sangramento endometrial;
Situações de infertilidade
O endométrio varia, então, de acordo com o ciclo menstrual normal. No primeiro dia da menstruação (início do ciclo menstrual), a maior parte do endométrio sai, restando quase que apenas a camada basal, e ele passa a se reconstruir. O tecido conjuntivo e as glândulas se proliferam. Até o 14º dia do ciclo, o epitélio é chamado proliferativo já que possui bastante tecido conjuntivo e estroma denso. As glândulas são tubulares e apresentam uma pseudoestratificação devido ao crescimento e à proliferação, preparando-se para a chegada do embrião. Depois do 14º dia e da ovulação, glândulas, estroma e tecido conjuntivo estão prontos. As glândulas começam a secretar um material para que o endométrio fique rico em nutrientes para receber o embrião. Na segunda metade do ciclo, depois da ovulação, o endométrio é do tipo secretor. Seu crescimento faz com que o tecido conjuntivo fique frouxo, edemaciado, e as glândulas ficam tortuosas com secreção “subindo” em direção à luz da glândula. Esta secreção é o produto que irá nutrir o embrião. Portanto, na primeira metade do ciclo o endométrio é proliferativo; na segunda metade, é secretor. Se não houver fecundação, a taxa hormonal cai e o endométrio descama, sendo eliminado na forma de menstruação. As glândulas, ao final do período secretor, já liberaram todo seu produto de secreção e surgem áreas de hemorragia no tecido conjuntivo, causando a descamação. A partir disso, é possível comparar se as alterações do endométrio estão em concordância com as alterações hormonais e assim avaliar causas de infertilidade, de sangramento e possibilidades de neoplasia. 
O sangramento uterino pode ser fisiológico, que é caso da menstruação, mas podem ocorrer sangramentos uterinos anormais, como uma menstruação muito longa (hipermenorreia) ou fora do período esperado (metrorragia). Pode ocorrer sangramento após a menopausa. Esses sangramentos podem acontecer por diversos motivos, dentre eles: 
	Lesão orgânica bem definida, p. ex.: 
leiomioma submucoso, um nódulo que faz uma protusão em direção à cavidade endometrial; 
pólipo endometrial; 
adenocarcinoma endometrial (=do corpo uterino), que é a neoplasia maligna mais comum do endométrio.
Causas não bem definidas: o sangramento uterino disfuncional, que ocorre por disfunção hormonal. Não existe uma lesão nem tumor que causem sangramento, e sim uma alteração hormonal que altera a morfologia do endométrio, fazendo com que ele prolifere muito, secrete muito. O sangramento uterino disfuncional pode ocorrer pela própria menopausa. A queda hormonal, ainda mais no início em que os hormônios estão “bagunçados”, pode gerar ciclos mais longos, uma concentração exagerada de estrógeno, de progesterona e levar a extensos sangramentos. Outras causas incluem:
uso de anticoncepcionais orais; 
fase lútea inadequada: o corpo lúteo não produz progesterona;
ciclos anovulatórios.
Adenomiose
Endometriose é a presença de endométrio fora da cavidade uterina. Existe um tipo especial de endometriose, a adenomiose. A adenomiose é a presença de glândulas endometriais no miométrio, isto é, no meio da musculatura lisa do corpo uterino. Como não está na cavidade endometrial, mas está dentro do músculo uterino, dá-se o nome de adenomiose. Sua causa é desconhecida, apesar de ser muito comum (presente em cerca de 15 a 20% dos úteros). Ao USG, ele simula um leiomioma porque, ao redor dessas glândulas que estão no meio do endométrio, forma-se uma reação do músculo liso, que adquire um formato nodular (mas não tão bem definido). O leiomioma é um tumor benigno de músculo liso, bastante nodular. Já a adenomiose, ocorre essa reação muscular de forma fasciculada, formam-se feixes ao redor das glândulas endometriais e esta formação pode simular um leiomioma ao USG. Na macroscopia, são áreas de cistos que têm um conteúdo hemorrágico. Na maioria das vezes, a hemorragia é fagocitada por macrófagos, adquirindo uma coloração mais acastanhada do que vermelha. Os pontos castanhos são chamados de “cistos achocolatados” pela aparência viscosa de tom marrom, o que torna a macroscopia da adenomiose muito característica. 
útero normal X útero com adenomiose
Na microscopia, vê-se presença de glândulas ou estroma endometrial (tecido conjuntivo típico do endométrio) no meio do miométrio. Mas existe um limite: precisam distar, pelo menos, 2 a 3 mm do endométrio normal. As glândulas que estão no meio do miométrio estão sujeitas às mesmas alterações hormonais das glândulas que estão no endométrio, por isso podem provocar menorragia, dismenorreia, cólicas e dor durante o período menstrual, dispareunia (dor durante relação sexual), dor pélvica principalmente durante o período pré-menstrual. Se a paciente que já costuma ter cólica tiver adenomiose, as cólicas são ainda mais intensas. 
Endometriose
É a presença de glândulas e/ou de estroma endometrial em localização anormal, fora do útero. O local aonde mais ocorre endometriose é no ovário, mas pode ocorrer também nos ligamentos uterinos, no septo retovaginal, no peritônio pélvico, em cicatriz de laparotomia e de cesárea, no umbigo, na vagina, na vulva, no apêndice cecal. A endometriose também pode acontecer fora da cavidade pélvica e fora da cavidade abdominal, como nos pulmões e até no cérebro (apesar de muito raros).
A endometriose acontece por alguma alteração embriológica ou pelo sangue? Existem diversas teorias sobre como a endometriose ocorre. Uma delas é a menstruação retrógrada. O endométrio sai pela vagina durante a menstruação, mas ele pode regredir pela tuba uterina e cair na cavidade peritoneal, implantar-se e proliferar. Pode acontecer também por implantação direta, p. ex., depois de cesárea. Após cesárea ou após outras cirurgias abdominais, é comum a endometriose. Algumas células endometriais podem atingir órgãos distantes pela via linfática ou pela corrente sanguínea, como se fosse uma metástase. Pacientes com endometriose abdominal têm mais facilidade em desenvolver endometriose em órgãos mais distantes.
	A endometriose pode provocar:
Infertilidade, por aderência das tubas uterinas. A mulher com endometriose é capaz de engravidar mesmo sem tratamento (com mais dificuldade). E se ela fizer o tratamento, com certeza tem chances de engravidar; 
Dismenorreia (dor ao menstruar) apesar de as alterações hormonais levarem à menstruação normal;
Dor pélvica e outras complicações
A endometriose causa muito sofrimento às pacientes, mas tem cura. O importante é realizar o diagnóstico.
	É uma doença de mulheres em fase reprodutiva (que passam pelo ciclo menstrual);
Acontece normalmente entre a 3ª e 4ª década;
É muito comum, afetando cerca de 10% das mulheres;
O endométrio sofre alterações hormonais, por isso se apresenta como um nódulo vermelho-azulado ou amarelo acastanhado, e isto dependerá se houve ou não fagocitose. Se houve bastante fagocitose, a coloração é mais acastanhada por conta da degradação do ferro presente na hemossiderina. 
Pode provocar aderência entre as tubas, entre a tuba e o ovário, e em outras estruturas;No ovário, é comum de aparecer como uma cavidade cística com um líquido vinhoso ou mais acastanhado, os chamados cistos achocolatados. 
Esta é uma imagem por vídeolaparoscopia, por onde se tira um fragmento para realizar a biopsia e ter o diagnóstico.
Na microscopia, o diagnostico histológico é realizado quando duas de três características são encontradas: 
	Glândulas endometriais;
Estroma;
Pigmentos de hemossiderina;
Quando se encontram macrófagos com hemossiderina, ou só pigmento de hemossiderina, isto significa que houve a fagocitose de hemácias, que o sangramento é antigo. Isto deve ser levado em conta quando ocorre no meio de um tecido, no meio do ovário, na parede da tuba uterina ou na própria parede abdominal.
 
O estroma endometrial é diferente. Nesta lâmina, veem-se glândula endometrial, estroma e tecido conjuntivo.
	
Área de fagocitose com macrófagos, mostrando que houve uma hemorragia de glândulas entre o estroma endometrial e hemossiderina.
TUMORES BENIGNOS DO ENDOMÉTRIO
Pólipos endometriais
	Os pólipos endometriais são semelhantes aos pólipos endocervicais;
São uma projeção polipoide que variam de tamanho, desde muito pequenos até muito grandes, que podem se exteriorizar pelo orifício externo do colo, simulando um pólipo endocervical ou outras lesões;
Eles podem até se exteriorizarem pela vagina, simulando uma lesão maligna;
Podem ser múltiplos, que no USG aparecem como espessamento do endométrio.
Geralmente o pólipo é liso, revestido pelo endométrio (por isso, de tom rosado ou avermelhado). Mas, macroscopicamente, não parece uma neoplasia maligna, diferentemente do pólipo endocervical. O pólipo endometrial não faz uma lesão vegetante, não é infiltrativo e o diagnóstico pode ser feito ao USG muitas das vezes. Mesmo assim, deve ser retirado porque causa sangramentos anormais, que podem até levar à anemia.
À microscopia, apresentam-se de duas formas. Pela histologia, podem ser do tipo:
De endométrio funcional, com muitas glândulas pequenas, proliferativas ou secretoras, dependendo da fase do ciclo menstrual. 
Caráter cístico. O endométrio está hiperplásico, com muitas glândulas e estas estão dilatadas cisticamente. 
(1)		 (2)
As glândulas são sempre benignas, sem atipias, seus núcleos são pequenos, todos do mesmo tamanho - isto é importante para diferenciar de outras lesões. O estroma pode variar de acordo com o ciclo hormonal também. Ele pode sofrer desciclalização se houver muita progesterona. Não significa que a paciente está grávida, mas a grande quantidade de progesterona deixa as células mais poliédricas e gordinhas. 
Hiperplasia endometrial
A hiperplasia, como o próprio nome diz, é um endométrio que cresceu muito, com aumento no número de células. Como ele está grande e espesso, causa um sangramento uterino disfuncional. Pode ocorrer por um estímulo elevado e prolongado de estrogênio. Ocorre geralmente: 
	Mulheres na pós-menopausa, principalmente no ínicio;
Obesidade. O tecido adiposo está relacionado à produção de estrogênio, de forma que mulheres obesas têm maiores chances de desenvolver a hiperplasia;
Ciclos anovulatórios;
Doença policística do ovário;
Tumores de células da granulosa, que também produzem hormônio. São tumores de ovário;
Terapia de reposição hormonal.
Essas lesões podem ser benignas ou pré-malignas. Por isso, essas células foram estudadas para avaliar se há mutações e tendências a se proliferarem. Em 20% dos casos, as células apresentam a mutação do gene supressor tumoral PTEN. Neoplasias também apresentam essa mutação, o que justificaria porque hiperplasias podem evoluir para neoplasias. Em 80% dos casos, isto não acontece. 
Na histologia do endométrio com hiperplasia, a estrutura glandular pode estar angular ou tortuosa. O padrão de crescimento das células pode aparecer numa mesma camada ou em uma pseudoestratificação. Deve-se avaliar as células. Como são? Têm núcleos do mesmo tamanho? São irregulares, têm tamanhos diferentes, são hipercorados? De acordo com estas alterações, as hiperplasias endometriais dividem-se em: 
	Não típica
Atípica (neoplasia intraepitelial endometrial)
O endométrio encontra-se aumentado como um todo, mas é possível identificar que é uma lesão restrita, que não invade o miométrio.
	
(1) (2)
(1) Endométrio normal. (2) Hiperplasia não típica. A quantidade de células glandulares está aumentada, com mais glândulas em relação ao tecido conjuntivo. Um endométrio normal tem mais espaço entre as glândulas. As glândulas estão mais próximas, mas é possível perceber que elas são regulares, a maioria dos núcleos está na camada basal.
 (3)
(3) Hiperplasia atípica. Nota-se maior diferença entre estes. As glândulas estão grudadas, quase sem estroma entre eles e as células apresentam pleomorfismo: núcleo aumentado e hipercorados.
TUMORES MALIGNOS DO ENDOMÉTRIO
Carcinoma do endométrio
	É o câncer invasivo do trato genital feminino (TGF) mais comum;
Corresponde a 7% dos canceres invasivos nas mulheres;
280 mil novos casos ao ano no mundo; 
Há dois tipos de neoplasia de endométrio e elas são diferentes em relação a sua forma de desenvolvimento (carcinogênese), à epidemiologia (idade da mulher) e ao fator prognóstico, que podem ser do tipo I e do tipo II;
As mulheres são mais acometidas no período da menopausa;
Ocorrem sangramentos uterinos anormais que podem levar à anemia. É quando a paciente procura por ajuda e o carcinoma é detectado precocemente;
A incidência é entre 55 e 65 anos 
Principais fatores de risco e perfil da paciente que apresenta carcinoma de endométrio:
	Hiperestrogenismo (endógeno ou exógeno, este por uso de anticoncepcionais);
Obesidade: relação da célula adiposa com o estrogênio;
Hipertensão arterial;
Nuliparidade: a mulher que não engravida está sempre sob o efeito dos hormônios. A mulher grávida passa 9 meses com maiores concetrações de progesterona do que estrogênio;
Síndrome do câncer de colón -retal não polipoide hereditário;
Câncer de mama ou ovário prévio;
Diabetes Mellitus;
Hiperplasia endometrial;
Menarca precoce: as alterações dos níveis hormonais começam mais cedo; 
Menopausa tardia 
	Características
	Tipo I
	Tipo II
	Idade
	55 a 65 anos
	65 a 75 anos
	Situação clínica
	Estímulo hormonal aumentado (endógeno ou exógeno);
Obesidade;
HAS;
DM
	Não se relaciona a estímulo hormonal;
Pacientes de biótipo magro
	Morfologia (histologia)
	Endometrioide
	Não parece um endométrio normal;
Seroso;
Células claras;
Tumores müllerianos mistos
	Precursor
	Hiperplasia endometrial
	A hiperplasia não é obrigatória, pode ter como precursor um carcinoma do tipo intraepitelial endometrial seroso
	Mutações gênicas
	PTEN (presente na hiperplasia);
ARID1A;
PIK3CA;
KRAS;
FGF2;
TP53
	TP53 (responsável pela patogenia em 90% dos casos );
Aneuploidia;
PIK3CA;
FBXW7;
CHD4;
PPP2R1A
	Comportamento
	Indolente, cresce aos poucos
	Mais agressivo, prognóstico pior
Como o carcinoma acontece? No tipo I, o endométrio normal que sofre alteração no gene supressor de tumor PTEN evolui para uma hiperplasia. A hiperplasia pode ser típica, sem atipias. Mas ele sofre uma nova mutação, desta vez no gene MLH1, evoluindo para uma hiperplasia diferente, somada com outras mutações, uma hiperplasia atípica. As células, que já sofreram mutações e se apresenta como uma hiperplasia atípica, sofrem uma nova mutação em algum desses genes (ARID1A, PIK3CA, CTNINB1, FGFR2) e passam a ser um carcinoma invasivo. É necessária mais de uma mutação celular para que o carcinoma se desenvolva. 
O tipo II, por sua vez, é mais agressivo, não passa necessariamente por todas essas fases de mutações. Pode começar com uma lesão intraepitelial do tipo serosa, mais característica de alterações no TP53. Alterações adicionais acontecem também para que se torne um carcinoma invasivo. 
Morfologia:
	Tumor polipoide localizado ou difuso. Na sua forma difusa, invade todo o endométrio e o miométrio adjacente; 
Invasãodireta do miométrio e das estruturas periuterinas. Nos casos mais avançados, retira-se um “bloco” inteiro do abdome, porque ele pode acometer intestinos, bexiga;
Metástases: linfonodos regionais, pulmões, fígado, ossos e outros órgãos.
Para não confundir a microscopia com uma hiperplasia, deve-se observar que há invasão do miométrio. A hiperplasia é restrita à cavidade, não invade. Em uma curetagem do endométrio, não é possível identificar se trata-se de uma hiperplasia de alto grau ou de um carcinoma intraepitelial se o miométrio não for verificado. 
Glândulas irregulares em blocos sólidos de células neoplásicas. Na hiperplasia, é possível identificar as delimitações das glândulas.
O tipo II não tem um padrão endometrioide, tem um padrão seroso e as células são um pouco maiores.
A diferença entre o adenocarcinoma e o carcinoma de células escamosas é que o de células escamosas não forma glândulas, enquanto que o adenocarcinoma forma glândulas. 
	Estadiamento:
Estágio I: restrito ao corpo uterino;
Estágio II: compromete o corpo e o colo uterino;
Estágio III: sai do útero, mas não da pelve;
Estágio IV: crescimento para fora da pelve ou compromete nitidamente a mucosa da bexiga ou do reto
	Evolução clínica:
Assintomático durante muito tempo.
O primeiro sintoma pode ser sangramento vaginal irregular, que pode estar acompanhado de leucorréia;
Prognóstico depende de quando se fez o diagnóstico, o estágio clínico da doença, do grau (baixo ou alto) e tipo histológico (tipo I tem melhor prognóstico do que o tipo II);
Cirurgia isolada ou combinada à radioterapia: sobrevida de 5 anos de quase 90 % na doença no estágio I (o prognóstico não é muito bom)
Carcinossarcoma - Tumor Mülleriano Misto Maligno
	O tipo histológico mais comum de câncer do endométrio são os adenocarcinomas;
Outras formas são mais raras, como o carcinossarcoma. Ocorre neoplasia tanto do epitélio quanto do tecido conjuntivo;
Mulheres na pós-menopausa;
Manifestação: sangramento anormal;
História de radioterapia prévia por tumor de ovário, de bexiga. 
TUMORES DO MIOMÉTRIO
Leiomioma
	Tumores que mais ocorrem em mulheres, considerando benignos e malignos;
25 % das mulheres com vida reprodutiva ativa: isto acontece porque o leiomioma responde ao ciclo menstrual (ao estrogênio), tanto que, após a menopausa ou se a paciente retira o ovário, as lesões regridem devido à queda hormonal;
Respondem ao estrogênio: regridem ou calcificam depois da castração ou da menopausa;
Podem aumentar rapidamente de tamanho durante a gravidez, podendo apresentar-se atípicos, com muita celularidade.
	Morfologia:
Os leiomiomas são lesões nodulares bem delimitadas, que variam de tamanho;
Como tem proliferação de músculo liso, são duros;
Coloração mais esbranquiçada geralmente;
Quanto à localização dentro do útero, podem ser:
Submucosos: abaixo da mucosa do endométrio;
Intramurais: no meio da parede do miométrio;
Subserosos: abaixo da serosa, podendo até fazer uma protusão em direção à cavidade abdominal;
São constituídos por feixes de células musculares lisas, que se enovelam, apresentando uma estrutura fasciculada. 
Tumores grandes, geralmente brancos. Mas podem tem áreas de amolecimento por falta de oxigenação e adquirir uma coloração mais avermelhada ou amarelada. 
Às vezes, o tumor fica tão grande que não é possível classificar sua localização de origem.
O útero visto por fora fica com o aspecto “bocelado” (como uma corcova de camelo) e, no corte, aparecem os nódulos. Os leiomiomas submucosos, como fazem uma protusão para dentro da cavidade endometrial, são os que causam mais sangramentos.
	Feixes turbilhonados de células musculares lisas;
Miócitos com tamanho e forma regulares, núcleo oval, normocorado e com prolongamentos citoplasmáticos;
Notam-se poucas figuras de mitose.
O leiomioma aparece bem separado do miométrio. As células são igualmente normais, mas há formação nodular.
O importante é observar o núcleo regular com pouca atividade mitótica. Os núcleos são parecidos, sem pleomorfismo. 
	Clínica:
Podem ser assintomáticos;
Leiomiomas submucosos: são os que mais causam sangramentos anormais pela protusão na cavidade;
Compressão da bexiga: aumenta a frequência urinária
Dor súbita: interrupção da irrigação sanguínea, (principalmente os subserosos, que formam pedículos) causando uma dor que pode configurar emergência cirúrgica;
Deficiência da fertilidade, principalmente os submucosos;
Complicações na gravidez, como abortos repetidos.
É possível tratar a paciente que ainda não tem filhos sem a retirada total do útero (algumas vezes). O nódulo pode ser retirado cirurgicamente, sua irrigação pode ser interrompida (para diminuir de tamanho) ou pode ser feito tratamento hormonal.
Leiomiossarcoma (Tumor Maligno do Endométrio)
	Surgem do miométrio ou do estroma endometrial;
Dois padrões:
Massas volumosas e esponjosas que invadem a parede uterina ou
Massas vegetantes que se projetam na luz do útero (não existe um padrão exato).
 
Em branco, leiomioma; em vermelho, leiomiossarcoma.
	Histologia:
É possível detectar que a lesão é maligna pela atipia nuclear. As células são atípicas, os núcleos são pleomorficos com variados formatos;
10 mitoses ou mais por campo de grande aumento (CGA): indicam malignidade;
Presença de necrose: quando o tumor cresce muito rapidamente, não é possível realizar a vascularização, os capilares sanguíneos não crescem na mesma proporção, levando à necrose. Os tumores benignos crescem lentamente.
 
	Pico de incidência por volta dos 40 a 50 anos de idade;
Grande tendência a recidivarem: podem retirar um nódulo acreditando ser um leiomioma, mas se for um leiomiossarcoma, ocorre recidiva;
Metástase para pulmões, osso e cérebro;
O índice médio de sobrevida de 5 anos gira em torno de 40 %.
 
Os núcleos são pleomorficos, não deixam dúvidas quanto a sua malignidade. Células anaplásicas e irregulares.