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IMUNOLOGIA Conceito • O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e é também um importante mecanismo efetor da imunidade inata. O nome complemento é derivado de experimentos realizados por Jules Bordet logo após a descoberta de anticorpos. Ele demonstrou que ao se adicionar soro fresco contendo um anticorpo antibacteriano às bactérias em temperatura fisiológica (37°C), as bactérias são lisadas; • Se, no entanto, o soro for aquecido a 56°C ou mais, ele perde sua capacidade lítica. Esta perda de capacidade lítica não se deve à deterioração da atividade de anticorpos, porque os anticorpos são relativamente estáveis ao calor, e o soro mesmo aquecido ainda é capaz de aglutinar bactérias. Bordet concluiu que o soro deve conter algum outro componente termolábil que auxilia, ou complementa, a função lítica de anticorpos e, posteriormente, esse componente recebeu o nome de complemento. Composição • O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar os microrganismos. • As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas são ativadas apenas em determinadas condições para gerar produtos que medeiam várias funções efetoras do complemento. Características de ativação do complemento 1) O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microrganismos e outros antígenos; 2) A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos de enzimas com atividade proteolítica. • As proteínas que adquirem atividade enzimática proteolítica pela ação de outras proteases são chamadas de zimógenos. O processo de ativação sequencial de zimogênio, uma característica de definição de uma cascata de enzimas proteolíticas, também é característico dos sistemas de coagulação e das quininas. Cascatas proteolíticas permitem enorme amplificação, porque cada molécula de enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas moléculas de enzima ativada na etapa seguinte. Características de ativação do complemento 3) Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a superfícies de células microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e outros antígenos, e também aos corpos apoptóticos. Na fase fluida, as proteínas do complemento são inativas, ou apenas transitoriamente (por segundos) ativas, e tornam-se estavelmente ativadas após sua ligação a microrganismos, anticorpos ou células mortas. Muitos dos produtos de clivagem biologicamente ativos das proteínas do complemento também se ligam covalentemente a microrganismos, anticorpos e tecidos nos quais o complemento é ativado. Essa característica assegura que a ativação completa e, por conseguinte, as funções biológicas do sistema do complemento sejam limitadas a superfícies de células microbianas ou aos locais onde há anticorpos ligados a antígenos e não ocorram no sangue. Características de ativação do complemento 4) A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microorganismos. As proteínas reguladoras são uma adaptação de células normais que minimizam os danos mediados pelo complemento às células hospedeiras. Os microrganismos não possuem essas proteínas reguladoras, o que permite que a ativação do complemento ocorra nas superfícies microbianas. Corpos apoptóticos não apresentam inibidores do complemento ligados à membrana, mas podem recrutar proteínas inibidoras do sangue, reduzindo, assim, a ativação do complemento e o grau de inflamação. Características de ativação do complemento Vias de Ativação do Complemento • Existem três vias principais de ativação do complemento: 1) a via clássica, que é ativada por determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos; 2) a via alternativa, que é ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpo; 3) e a via das lectinas, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose emmicrorganismos • O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente de um produto de C3, denominado C3b, a superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno. • A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos: a C3- convertase, que cliva C3 em dois fragmentos proteolíticos denominados C3a e C3b; e a C5- convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. Por convenção, os produtos proteolíticos de cada proteína do complemento são identificadas por sufixos em letras minúsculas, sendo a referente ao produto menor e b ao maior. Ativação do Complemento • C3b torna-se covalentemente ligado à superfície celular microbiana ou a moléculas de anticorpos no local de ativação do complemento. Todas as funções biológicas do complemento são dependentes da clivagem proteolítica de C3. Por exemplo, a ativação do complemento promove a fagocitose porque o C3b torna-se covalentemente ligado aos microrganismos e os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores paraC3b. Vias de Ativação do Complemento • Os peptídios produzidos por proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a inflamação. A C5-convertase é montada após a geração prévia de C3b; e essa convertase contribui para a inflamação (pela geração do fragmento C5a) e para a formação de poros nas membranas dos alvos microbianos. As vias de ativação do complemento diferem na forma como o C3b é produzido, mas seguem uma sequência comum de reações após a clivagem deC5. Vias de Ativação do Complemento Etapas Finais da Ativação do Complemento • As C5-convertases geradas pela alternativa clássica ou das lectinas iniciam a ativação dos componentes da via terminal do sistema complemento, o que culmina na formação do complexo citocida de ataque à membrana (MAC); • As C5-convertases clivam C5 em um pequeno fragmento, C5a, que é liberado, e outro fragmento com duas cadeias C5b, que permanece ligado às proteínas do complemento depositadas na superfície da célula. C5a possui potentes efeitos biológicos em diversas células. Os demais componentes da cascata do complemento, C6, C7, C8 e C9, são proteínas estruturalmente relacionadas e sem atividade enzimática. Receptores das Proteínas do Complemento • Muitas das atividades biológicas do sistema do complemento são mediadas pela ligação de fragmentos do complemento a receptores de membrana expressos em vários tipos celulares. Desses receptores, o mais bem caracterizados são específicos para os fragmentos de C3 e são descritos aqui. Outros receptores incluem aqueles para C3a, C4a e C5a, que estimulam a inflamação, e alguns que regulam a ativação do complemento. TIPOS DE RECEPTORES • O receptor de complemento do tipo 1 (CR1 ou CD35) funciona principalmente para promover fagocitose de partículas recobertas por C3b e C4b e remoção dos imunocomplexos da circulação; • O receptor do complemento do tipo 2 (CR2 ou CD21) tem como função estimular as respostas imunes humorais, aumentando a ativação de células B por antígenos e promovendo a retenção de complexos antígenoanticorpo nos centros germinativos; • O receptor do complemento do tipo 3, também chamado Mac-1 (CR3, CD11bCD18), é uma integrina que funciona como um receptor para o fragmento iC3b gerado por proteólise de C3b. TIPOS DE RECEPTORES • O receptor de complemento do tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18) é uma outra integrina com uma cadeia α diferente (CD11c) e a mesma cadeia β do Mac-1. Abundante em células dendríticas; • O receptordo complemento da família das imunoglobulinas (CRIg) é expresso na superfície de macrófagos no fígado e é conhecido como célula de Kupffer. CRIg é uma proteína integral de membrana com uma região extracelular constituída por domínios de Ig. Liga-se aos fragmentos C3b e iC3b do complemento e está envolvido na eliminação de bactérias opsonizadas e de outros patógenos transmitidos por via sanguínea. Regulação de ativação do complemento • A ativação da cascata do complemento e a estabilidade de proteínas ativas do complemento são finamente reguladas para evitar a ativação do complemento em células normais do hospedeiro e para limitar a duração da ativação do complemento, mesmo em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo. A regulação do complemento é mediada por diversas proteínas circulantes e de membrana celular Regulação de ativação do complemento • A ativação do complemento precisa ser regulada por dois motivos: 1) A ativação do complemento ocorre contínua e espontaneamente em um nível baixo e, se for permitido que tal ativação simplesmente prossiga, o resultado pode ser danoso para as células e tecidos normais. 2) Mesmo quando o complemento é ativado onde é realmente necessário, como sobre células microbianas ou complexos antígeno-anticorpo, ele precisa ser controlado porque os produtos da degradação de proteínas do complemento podem se difundir para as células adjacentes e produzir lesão. FUNÇÕES - Sistema Complemento • As principais funções efetoras do sistema do complemento na imunidade inata e na imunidade adaptativa humoral são promover a fagocitose de microrganismos sobre os quais o complemento é ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses microrganismos. • Além disso, os produtos de ativação do complemento facilitam a ativação de linfócitos B e a produção de anticorpos. A fagocitose, inflamação e a estimulação da imunidade humoral são mediadas pela ligação de fragmentos proteolíticos de proteínas do complemento para vários receptores da superfície celular, enquanto a lise celular é mediada pelo MAC (complexo citocida de ataque à membrana ). Deficiências do Complemento • As deficiências genéticas das proteínas do complemento e de proteínas reguladoras são as causas de várias doenças humanas. Foram descritas deficiências herdadas e espontâneas emmuitas das proteínas do complemento em humanos. �ex: Foram descritas deficiências genéticas em componentes da via clássica, incluindo C1q, C1r, C4, C2 e C3; a deficiência de C2 é a deficiência do complemento mais comum em humanos. Mais de 50% dos pacientes com deficiências em C1q, C2 e C4 desenvolvem lúpus eritematoso sistêmico. Patogenia Efeito do Sistema Complemento • Mesmo quando é devidamente regulado e apropriadamente ativado, o sistema complemento pode causar lesão tecidual significativa. Alguns dos efeitos patológicos associados a infeções bacterianas podem ocorrer em decorrência de respostas inflamatórias agudas mediadas pelo complemento a organismos infecciosos. • Em algumas situações, a ativação do complemento está associada à trombose intravascular e pode levar a lesões isquêmicas de tecidos. Obrigada!
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