Aula 9 Mecanismos de resistência bacteriana aos atb.

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MECANISMOS DE RESISTÊNCIA 
BACTERIANA AOS 
ANTIMICROBIANOS
MICROBIOLOGIA BÁSICA
PROF.MARIANA CALDEIRA RODRIGUES
ORIGEM DE RESISTÊNCIA AOS 
FÁRMACOS
AVANÇO DA 
MEDICINA -
ANTIBIOTICO
DESENVOLVIMENTO 
DE RESISTÊNCIA –
PREOCUPAÇÃO 
CRESCENTE
ORIGEM DE RESISTÊNCIA AOS 
FÁRMACOS
 Os antibióticos representam, sob um determinado ponto de vista, uma
doença para uma bactéria.
 Quando expostos a um novo antibiótico pela primeira vez, a
suscetibilidade dos micróbios tende a ser elevada, assim como sua
taxa de mortalidade.
 Nessas condições, apenas alguns poucos sobrevivem dentro de uma
população de bilhões de indivíduos. Os sobreviventes normalmente
apresentam alguma característica genética responsável por sua
sobrevivência.
RESISTÊNCIA AOS 
ANTIMICROBIANOS
 Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia
para evitar a ação dos antimicrobianos.
 A ação conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir um
acentuado aumento da resistência.
 Para adquirir resistência, a bactéria deve alterar seu DNA,
material genético, que ocorre de duas formas:
1. indução de mutação no DNA nativo
2. introdução de um DNA estranho - genes de resistência - que podem ser
transferidos entre gêneros ou espécies diferentes de bactérias.
RESISTÊNCIA AOS 
ANTIMICROBIANOS
 A resistência a drogas frequentemente é carreada por
plasmídeos ou por pequenos segmentos de DNA
denominados transposons.
 Pode ser adquirida
também mediante
transformação, resultando
em trocas de DNA
cromossômico, com
subsequente recombinação
interespécies.
RESISTÊNCIA AOS 
ANTIMICROBIANOS
Mutações - transmitidas por mecanismos normais de
reprodução, e as células filhas passam a carregar a
característica genética dos micróbios parentais.
alta taxa de 
reprodução das 
bactérias
curto período de tempo 
para que quase toda a 
população passe a ser 
resistente ao novo 
antibiótico.
CONCEITOS BÁSICOS
resistência
• é a forma que as bactérias encontram para neutralizar o efeito do antibiótico.
Uma bactéria é considerada resistente a determinado antibiótico quando
continua a multiplicar-se na presença de níveis terapêuticos desse
antibiótico.
tolerância
• tolerância aos antimicrobianos é definida como a capacidade da bactéria
mostrar-se sensível à concentração inibitória mínima (CIM) do antibiótico,
porém apresenta-se com maior capacidade de sobreviver na presença da
droga, ou seja, não sofre a ação da concentração bactericida mínima (CBM)
habitual. Em termos práticos, a bactéria é incapaz de multiplicar-se, mas
ainda pode permanecer viável no sítio da infecção.
persistência
• não são resistentes aos antibióticos mas continuam simplesmente a existir
em um estado dormente ou inativo quando expostas ao tratamento
antibacteriano. Estas bactérias mais tarde “despertam” quando esse
tratamento se acaba, recomeçando suas tarefas prejudiciais. Esse
mecanismo ainda não está claro!!
CONCEITOS BÁSICOS
Resistência Natural: decorrente de 
características inerentes à célula 
bacteriana e que já existe antes 
da exposição a um determinado 
antibiótico. Exemplos Anaeróbios: 
aminoglicosídeos; Aeróbios: 
metronidazol; gram +: polimixina; 
gram -: rifampicina.
Resistência adquirida: surge 
quando cepas resistentes 
emergem de populações 
bacterianas originalmente 
sensíveis em geral, após 
exposição. Resulta de uma 
alteração genética.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
1. DESTRUIÇÃO OU INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA
 As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-lactâmico,
destruindo, o local onde os antimicrobianos β-lactâmicos ligam-se às
PBPs bacterianas e através do qual exercem seu efeito.
O anel β-lactâmico (estrutura presente em alguns ATB), é alvo de enzimas 
β-lactamases que hidrolisam seletivamente essa estrutura. 
Antibióticos β-
lactâmicos
agem pela ligação à PBP 
(proteína de ligação à 
penicilina)
membrana 
plasmática 
bacteriana
Síntese de 
peptideoglicanos
e a formação da 
parede celular.
peptideoglicanos e 
a formação da 
parede celular.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
1. DESTRUIÇÃO OU INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA
• São enzimas codificadas em 
cromossomos ou sítios 
extracromossômicos através 
de plasmídeos ou transposons.
Descritas numerosas 
β-lactamases
diferentes. 
• Esses compostos (ácido 
clavulânico, sulbactam, 
tazobactam) foram 
combinados com as penicilinas 
para restaurar sua atividade
Desenvolvidos β-
lactâmicos capazes 
de se ligarem 
irreversivelmente às 
β-lactamases, 
inibindo-as. 
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
1. DESTRUIÇÃO OU INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA
BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS
 Papel das β-lactamases na resistência bacteriana é complexo e
extenso.
 Grande quantidade de enzimas; muitas delas inativam vários
antimicrobianos β-lactâmicos
 Os genes que codificam essas β-lactamases estão sujeitos a mutações
e são transferidos de modo relativamente fácil.
β- lactamases de espectro estendido (ESBL), mediadas por plasmídeos,
inativam as cefalosporinas de terceira geração e os monobactâmicos
como ocorre em cepas de Klebsiella pneumoniae.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
1. DESTRUIÇÃO OU INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA
 Afeta principalmente antibióticos que são produtos naturais: penicilinas
e cefalosporinas.
 Grupos de antibióticos totalmente sintéticos, como as fluoroquinolonas,
apresentam menor probabilidade de serem afetados dessa maneira,
embora possam ser neutralizados de outras formas.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
1. DESTRUIÇÃO OU INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA
 Algumas bactérias altamente adaptáveis chegaram a desenvolver
resistência contra combinações de antibióticos que incluem o ácido
clavulânico (inibidor de β-lactamases).
 Streptococcus pneumoniae, também desenvolveu resistência aos
antibióticos β-lactâmicos.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
2. PREVENÇÃO DA ENTRADA NO SÍTIO-ALVO DENTRO DO MICRÓBIO 
(alteração da permeabilidade)
 A permeabilidade da membrana celular é essencial para que o
antibiótico tenha o efeito desejado, quer seja bactericida quer
bacteriostático.
 Alguns mutantes bacterianos modificaram a abertura das porinas de
forma que os antibióticos são incapazes de entrar no espaço
periplasmático.
A permeabilidade dessa membrana reside na
presença das porinas, que estabelecem canais
específicos pelos quais as substâncias podem
passar para o espaço periplasmático e, em
seguida, para o interior da célula. Qualquer
diminuição na função ou quantidade de porinas
levará à resistência da bactéria ao antibiótico,
baixando o nível de antibiótico no interior da
bactéria.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
2. PREVENÇÃO DA ENTRADA NO SÍTIO-ALVO DENTRO DO MICRÓBIO 
(alteração da permeabilidade)
Bactérias gram-negativas são relativamente mais resistentes a antibióticos
devido à natureza de suas paredes celulares, que restringem a absorção
de moléculas e seu movimento por aberturas denominadas porinas.
A permeabilidade 
limitada constitui 
uma propriedade 
da membrana 
celular externa de 
lipopolissacarídeo 
das bactérias 
Gram-negativas. 
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
2. PREVENÇÃO DA ENTRADA NO SÍTIO-ALVO DENTRO DO MICRÓBIO
(alteração da permeabilidade)
A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intrínseca dos 
bacilos Gram-negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e 
vancomicina e pela resistência de Pseudomonas aeruginosa ao 
trimetoprim. 
Uma alteração na porina específica da membrana celular externa de P. 
aeruginosa, pela qual o imipenem geralmente sedifunde, pode excluir o 
antimicrobiano de seu alvo, tornando P. aeruginosa resistente ao 
imipenem.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
3. ALTERAÇÕES NO SÍTIO-ALVO DA DROGA
 Alteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de modo
a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida.
 As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto
resistente ao antibiótico, substituindo o alvo original.
 Pequenas modificações no sítio podem neutralizar os efeitos dos
antibióticos sem que ocorram alterações significativas nas funções
celulares.
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
3. ALTERAÇÕES NO SÍTIO-ALVO DA DROGA
Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e estafilococos coagulase-negativos
adquiriram o gene cromossômico Mec A e produzem uma proteína de ligação da
penicilina (PBP ou PLP) resistente aos β-lactâmicos, que é suficiente para manter a
integridade da parede celular durante o crescimento, quando outras PBPs
essenciais são inativadas por antibimicrobianos β-lactâmicos.
Cepas de MRSA se tornaram resistentes porque desenvolveram uma PBP adicional,
modificada. Os antibióticos continuam a inibir a ação da PBP normal. Contudo, a
PBP adicional presente nas células mutantes, embora se ligue fracamente ao
antibiótico, permite a síntese de uma parede celular adequada à sobrevivência do
MRSA (Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina ou meticilina)
MECANISMOS BIOQUÍMICO DE 
RESISTÊNCIA
4. EFLUXO RÁPIDO (EJEÇÃO) DO ANTIBIÓTICO
 Bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o
extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a
determinados antimicrobianos.
 Certas proteínas na membrana plasmática de bactérias gram-negativas
agem como bombas que expelem os antibióticos, impedindo que
alcancem uma concentração efetiva.
 Mecanismo originalmente observado na tetraciclina, mas também é
responsável pela resistência a praticamente todas as principais classes
de antibióticos.
 As bactérias normalmente apresentam muitas dessas bombas de efluxo
para eliminar substâncias tóxicas.
PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA
Prevenção 
da 
resistência
Cumprir 
todo o 
tratamento 
prescrito
Evitar ATB de amplo 
espectro de ação sem 
indicação, o que ajuda 
a diminuir as chances 
de que um antibiótico 
gere inadvertidamente 
resistência dentro da 
microbiota normal do 
paciente.
Evitar 
prescrições 
desnecessárias 
e garantir que a 
escolha e a 
dosagem dos 
antimicrobianos 
sejam 
apropriadas à 
situação. 
Não usar 
um 
antibiótico 
prescrito 
para outra 
pessoa.
Não utilizar 
sobras de 
antibióticos 
para tratar 
uma nova 
doença.