Bactéria - Princípios da Antibioticoterapia com foco na Odontologia e Resistência microbiana

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Princípios da Antibioticoterapia com foco na odontologia & Resistência microbiana:
· Antimicrobianos - mecanismo de ação:
· Histórico
Penicilina – 1° antibiótico, fungo penicílio inibia o crescimento da bactéria
- Antimicrobianos para bactérias/ antibacteriana: inclui antibióticos (antimicrobianos produzidos de maneira natural, ex: penicilina) e quimioterápicos (produzidos sinteticamente) 
*A partir de antimicrobianos naturais os laboratórios induzem modificações nas moléculas produzindo os antimicrobianos sintéticos.
· Ação dos antimicrobianos
- Bactericida – ação de morte = redução brusca de células vivas/ viáveis e estabilidade de células totais (células morrem, mas a célula continua na cultura, sendo contada no número de células totais)
- Bacteriostático – ação estática = impede o crescimento da bactéria, estabilização no número de células totais e viáveis
- Bacteriolítico – ação lítica = declínio brusco de células viáveis e totais, porque a célula sofreu lise (não tem a célula integra para ser contada)
· Uso clínico dos antimicrobianos:
· Terapêutico: o paciente está com a doença, usado no tratamento
· Profilático: o paciente não tem a doença, usado na prevenção
*Profilaxia mais discutida na odontologia: Profilaxia para endocardite bacteriana:
- Mais provável resulte na exposição frequente aleatória associada a atividades diárias do que causada em procedimentos odontológicos
- Previne um número reduzido
- Risco de eventos adversos do uso
- Manutenção da saúde e da higiene bucal pode reduzir a incidência de bacteriemia, sendo mais importante que a profilaxia antibiótica.
· Prescrição de antimicrobianos: deve ser embasada e engloba a natureza infecciosa da doença, suspeita clínica e condição do paciente
Não uso: infecção localizada, sem evidências de disseminação, sem presença de sinais sistêmicos
Prescrição: manifestação sistêmicas da infecção: linfadenite, celulite, trismo, febre, taquicardia, inapetência
· Check list para a prescrição de antibacterianos:
1- Existe infecção? (Febre sozinha não define)
2- Trata-se de uma infecção bacteriano? (Por que prescrever antimicrobiano se o agente etiológico é um vírus?)
2.1- Há indicação clínica para prescrição? (Descrita a cima)
3- Qual fármaco escolher?
3.1- O fármaco deve atuar frente ao microrganismo suspeito – devemos saber o agente etiológico da infecção e a eficiência tendo em vista a resistência de microrganismo a um fármaco
3.2- O fármaco deve atingir o foco infeccioso – deve considerar os abcessos, que dificulta a presença do antimicrobiano e dele atingir adequadamente o microrganismo
3.3- Qual via de administração empregar?
3.4- Qual tratamento empregado? (Dose e tempo) – devemos considerar a idade, peso e condição de resposta e fisiológica do paciente
Regra: Uso de antibiótico com cautela
· Toxicidade seletiva – antimicrobiano deve ser o mais tóxico possível para o microrganismo e menos tóxico possível para o ser humano.
- Alvos para ação do antimicrobiano:
· Parede bacteriana - representa uma alta toxicidade seletiva uma vez que seres humanos não possuem essa
· Ribossomos bacterianos - ribossomos são diferentes: bacterianos 70S, humanos 80S
· Enzimas envolvidas no metabolismo do folato – humano não possui
· Enzimas envolvidas na replicação do DNA – enzimas um pouco diferentes da bactéria para as do ser humana
· Espectro de ação: Quanto tipos diferentes de microrganismos o antimicrobiano possui ação.
Exemplo: Tetraciclina – largo espectro de ação
 Vancomicina – baixo espectro de ação
· Antimicrobiano ideal:
Deve possuir ação antibacteriana seletiva, não produzir efeitos adversos graves, não induzir resistência bacteriana, ser bactericida, ser eficaz via oral e parenteral (facilidade de administração) e ser capaz de atingir o sítio de infecção.
· Antimicrobiano de escolha: considera o paciente também
Deve ser o mais ativo, o menos tóxico para o paciente, o de melhor custo e dependente de local da infecção e estado do paciente em relação a doença.
· Mecanismo de ação dos antimicrobianos:
1- Interferência na síntese de parede celular
- Boa toxicidade seletiva
- Parede celular constituída por camada de peptideoglicanos 
- Síntese da parede celular: N- Acetil murâmicos produzem na célula se ligam nos N-acetilglicosamina e são carreadas para o exterior da célula por um carreador transmembrana, moléculas se unem formando polímero de peptideoglicanos e esses se unem pelas ligações cruzadas pelo pentapeptídeo dos N-acetil murâmico.
- Qualquer etapa da síntese pode sofrer interferência pelos antimicrobianos de inibição da síntese da parede celular, assim diferentes microbianos atuam em diferentes pontos da síntese.
· Beta-lactâmicos (tem em comum um anel beta-lactâmicos, componente ativo): antimicrobiano que interfere na síntese
*Tipos:
~Penicilinas naturais
~Penicilinas semi-sintéticas:
1. Resistente a ação das beta-lactamase (enzima produzida por bactérias que quebram o anel beta-lactâmico)
2. De amplo espectro, exemplo: ampicilina e amoxilina
~Associação de beta-lactâmico (antimicrobiano) e inibidor da beta-lactamase (coadjuvantes)
~Cefalosporinas: 
1° Geração- natural/ antibiótico
Outras gerações são semi-sintéticas, a fim de ampliar o espectro
~Monobactâmicos: exemplo- Aztreonam, uso restrito a nível hospitalar
~Carbapenêmicos: uso restrito a nível hospitalar
· Glicopeptídeos (antimicrobiano que interfere na síntese da parede celular)
- Açúcar associado a grupo de aminoácidos
-Moléculas grandes – apresentam dificuldade de atravessar a membrana externa da bactéria para atuar na parede, no caso das bactérias gram-negativas (sendo essas resistentes)
- Restritos ao gram-positivos
· Cicloserina:
- Uso tópico na forma de pomadas, gel, porque possuem baixa toxicidade
-Bactericida
· Bacitracina
- Uso tópico na forma de pomadas, gel, porque possuem baixa toxicidade
-Bactericida
2- Interferência nas funções da membrana 
· Polimixinas (colistinina, polimixina B)
- Bactericida
- Ação de morte bacteriolítica: o antimicrobiano induz a formação de poros na membrana, e a célula se rompe por lise
- Restrito a bactérias gram-negativos pela facilidade de interação com membranas por ser anfipático
- Uso clínico restrito, altamente tóxicos (nefrotóxicos)
3- Interferência na síntese proteica
- Várias classes de antimicrobianos atuam em diferentes etapas da síntese proteica.
- Antimicrobianos possuem ação bacteriostática (as bactérias não dependem da síntese proteica 
- Pode ter ação bactericida (dose dependente) em alta dose, exemplo: classe macrolídeos.
4- Interferência no metabolismo de ácidos nucléicos-DNA:
-Classes: Quinolonas (efetiva em bactérias gram-negativas), rifampicina e metronidazol (muito utilizado na periodontia)
5- Interferência em reações enzimáticas (análogos estruturais):
- Trimetoprim e sulfonamidas – interferem na síntese do folato (importante para a síntese de DNA e RNA) humanos absorvem da dieta
Sulfametozaxol interfere na conversão de PABA em ácido didrofólico
Trimetropim impede que o ácido didrofólico que pode ter sobrado se converta em ácido tetraidrofólico (juntamente com precursores de proteínas DNA e RNA formaria o DNA e RNA)
-Bacteriostáticos
-Amplo espectro
-Alta toxicidade (porque os humanos não possuem essa rota metabólica)
· Resistência microbiana:
· A resistência ocorre porque as bactérias são expostas no ambiente a diferentes drogas antimicrobianos (acabam selecionando bactérias resistentes) na agropecuária que se utilizam em animas para que esses engordem, embora matem a maioria das bactérias algumas conseguem sobreviver e se multiplicar ficando cada vez mais resistente a qualquer medicamento, essa multirresistência aumenta pelas trocas genéticas, podendo matar muitas pessoas
· Na saúde acontece pela utilização inadequada e quantidade utilizada, também acabam selecionando bactérias resistentes
· Capacidade da bactéria de evitar a ação inibitória ou letal do antibacteriano.
· Importância epidemiológica da resistência:
- Maior morbidade/mortalidade
-Menos opções terapêuticas – bactériasmultirresistentes
- Maior custo (antimicrobianos mais caros, precaução de contato, adequação de área física – isolamento no hospital-, maior permanência no hospital
- Ocorrência de sustos
· Como acontece a resistência microbiana?
- Seleção de algumas células resistentes
Comunidade bacteriana que está causando a infecção, várias células, mas algumas são diferentes geneticamente por mutação, recombinação, ou variabilidade entre outros, quando entra em contato com antimicrobiano as células sensíveis a esse morrem e as células que possuem fatores de resistências, essas crescem e colonizam o indivíduo (menor quantidade de células sensíveis). Células resistente podem fornecer a resistência a outra bactéria de forma horizontal, além da forma vertical (crescimento).
- Seleção por mutação: na multiplicação celular houve algum erro na replicação genética –mutação, célula foi selecionada e se multiplica.
*tem níveis de resistências diferentes, altos e baixos
- Todo fator limitante para a maioria é uma oportunidade para a minoria
- Antimicrobiano mata células sensíveis a menor parte que é resistente permanece viva, essa parte se multiplica e cresce em número. Um segundo antimicrobiano mata as células sensíveis, e permanece a menor parte que são de células resistentes = superbactérias (resistentes ao 1° e 2° antimicrobiano utilizado)
· Tipos de resistência bacteriana:
· Resistência intrínseca - característica própria da espécie que acarreta a resistência, a bactéria não faz nada para se tornar
- Micoplasmas (desprovidos de parede celular) – resistente a penicilina (interfere na parede celular)
- Bacilos gram-negativos são intrinsicamente resistentes (por terem a membrana externa) ao antimicrobiano glicopeptídeos
- Anaeróbios x Aminoglicosídeos
- Enterococos x Cefalosporinas
· Resistência adquirida – alteração/ variabilidade genética nas bactérias, podendo ser por recombinação ou mutação de genes já existentes, pode ocorrer no cromossomo ou plasmídeo -> resistência adquirida cromossômica (transmissão vertical dos genes) ou plasmidial (transmissão horizontal)
· Classificação de resistência de acordo com a expressão e transferência na célula
· Localização
- Cromossômica - estabilidade genética, expressão com frequência constitutiva (sem vai ser produzida na célula)
-Extracromossômica – plasmídeo facilmente mobilizado, transferência de uma célula bacteriana a outra (horizontal)
- Transposon – transferência de material genético entre cromossomo e plasmídeo ou entre células (horizontal e vertical)
· Transferência 
- Conjugação
- Transdução
- Transformação
· Expressão
- Constitutiva: bactéria tem a informação genética e sempre expressa essa em proteína ou enzima que realiza a resistência
- Indutiva: bactéria tem a informação genética e expressa essa em proteína ou enzima que realiza a resistência quando é induzida a partir do contato com antimicrobiano, e somente assim expressa
- Constitutiva/ Indutiva: bactéria produz constitutivamente a resistência, mas produz em quantidade baixa e não impacta assim a energia da célula, quando entra em contato com antimicrobiano, aumenta a expressão de proteínas que acarretam a resistência
· Mecanismos gerais de resistência:
1- Inativação das drogas - bactérias produzem enzimas que inativam a droga
Exemplo: beta-lactâmicos inativados pela beta-lactamase (enzima produzida por bactérias que quebram o anel beta-lactâmico), aminoglicosídeos, cloranfenico 
2- Alteração da permeabilidade da membrana celular e efluxo da droga – impede a droga de entrar na célula ou deixa entrar e o coloca para fora novamente, a droga não realiza a ação antimicrobiana
3- Alteração dos alvos de ação – Droga entra, mas não consegue mais atuar, bactérias alteram enzimas e esses antimicrobianos não mais efetivos
4- Alteração nas vias metabólicas e em reações enzimáticas – bactérias podem alterar as rotas para conseguir o ácido fólico ou ter uma outra enzima ou uma outra rota que permite a conversão de PABA em ácido didrofólico e esse em ácido tetraidrofólico, fazendo com que o antimicrobiano (como Sulfametozaxol e Trimetropim) não seja mais efetivo 
· Disseminação da resistência a drogas
- Transdução: bacteriófago injeta o gene por exemplo da tetraciclina, podendo esse gene ser funcional na transdução de cromossomo ou plasmídeo. Durante a replicação do gene a bactéria pode sofrer uma mutação associado ao gene de resistência 
- Conjugação: gene da resistência pode ser transferido para outra célula 
- Transformação: fragmentos de um DNA no ambiente, de uma outra bactéria morta são adsorvidas por uma bactéria e faz parte do genoma, promovendo a variabilidade genética podendo ou não expressar
· Resistência aos Betalactâmicos:
*Para um antimicrobiano podem ter vários tipos de mecanismo de resistências associados
- Modificação de proteínas
-Impermeabilidade da membrana celular
- Produção de beta-lactamase
· Inibidores de beta-lactamase
- Somente eficaz na resistência beta-lactamase
· Terapêutica antibacteriana: direciona de acordo com a susceptibilidade da bactéria agente da doença infecciosa
- Bactéria resistente: é aquela capaz de crescer in vitro em presença da concentração média que a droga atinge no sangue do hospedeiro durante o tratamento quando administrada por via oral. A célula no teste do laboratório foi resistente para uma concentração da droga que é observada no soro do paciente
- Bactéria sensível: não cresce em condição laboratorial na qual dosagem que o antimicrobiano chega no soro do paciente
* Antimicrobiano vai ser efetivo para terapêutico quando a bactéria no laboratório for sensível
*Quando a bactéria cresce na condição laboratorial, sendo essa resistente ao antimicrobiano, e esse não é efetivo
OBS: * Concentração inibitória mínima (MIC) – menor concentração da droga que inibe o crescimento daquela bactéria específica– para falar que ela é sensível
Diferentes concentrações da droga em contato com a cultura bacteriana, e observar a menor concentração da droga que não teve crescimento bacteriano
? Concentração bactericida mínima (MBC) - menor concentração da droga que 
· Testes de sensibilidade aos antibacterianos – Kirby-Bauer mais utilizado
- Diferentes concentrações de antimicrobianos, incuba até o crescimento bacteriano e avalia a presença ou inibição do halos de inibição do crescimento, mede-se o diâmetro desses halos, e compara-se na tabela de acordo com o MIC de determinada bactéria e o tamanho do halo e determina se a bactéria é resistente, intermediária ou susceptível
· Testes de sensibilidade aos antibacterianos – E-teste
Uma tira é impregnada com várias concentrações de um antimicrobiano, pelo tamanho de zona de inibição formada já é possível determinar o MIC e assim determina se a bactéria é ou não resistente aquela concentração
· Custos da resistência a drogas
- Dobra o tempo de internação
-Exige arsenal terapêutico mais caro (última geração)
-Dobra a mortalidade e morbidade
· Responsabilidade dos dentistas:
- Prescrevem antibióticos de largo espectro (por causa da característica da microbiota bucal) 
- Terapia normalmente é empírica (Antibiograma não precede a prescrição)
- Maior parte a prescrição é desnecessária de antibióticos
*Acaba havendo seleção de linhagens resistentes e consequentemente transferência de genes resistentes entre as bactérias