ED Farmacocinética corrigido

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UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ
FARMACOLOGIA 1 – MEDICINA
SEMINÁRIO I – FARMACOCINÉTICA
Analise as vias de administração, de acordo com a figura abaixo, discuta a difusão das drogas pelas barreiras biológicas e compare as vantagens e desvantagens da aplicação de medicamentos pelas vias:
 Intratecal
Meio						Meio
Externo		Interstício		Interno		 		 Vias
											Especiais
Oral		 Mucosa
Retal
Pulmonar
SC/IM
IP
Tópica							Distribuição
IV/IA		 Pele	
						Sangue				 SNC
Obs: SC – Subcutânea; IM – Intramuscular; IP – Intraperitoneal; IV - Intravenoso
 IA - Intraarterial	
Resp: A difusão das drogas pode ser por transporte passivo (sem gasto de energia), ou por transporte ativo (com gasto de energia). O transporte passivo por difusão simples ocorre desde que o fármaco seja uma substância hidrofóbica, isto é, lipossolúvel, para atravessar a matriz lipídica das membranas celulares. O transporte, por ser passivo, vai ocorrer sempre no sentido do gradiente eletroquímico (químico: do meio hipertônico para o meio hipotônico; elétrico: atração por diferença de carga elétrica). As moléculas podem também ser transportadas por difusão passiva facilicitada, ou seja: o transporte da substância do meio externo para o interno da célula tem o auxílio de um canal aquoso ou de proteína transportadora. Isso ocorre quando o fármaco é uma substância pouco hidrofóbica, e o transporte está a favor do sentido do gradiente eletroquímico. No transporte ativo, fármacos hidrossolúveis, e de baixo peso molecular, podem ser absorvidos transportados contra o gradiente eletroquímico por uma proteína carreadora específica que tem atividade ATPásica.	
Em relação as vias de administração, cada via terá características específicas que a torna vantajosa em algumas situações, e desvantajosa em outras. São divididas em 2 grandes grupos: enterais (oral, sublingual e retal – utilizam o trato GI) e parenterais (intravenosa, intramuscular, subcutânea – não utilizam o trato GI). A via oral tem a vantagem de ser fácil, prática, conveniente para o paciente e, sobretudo, reversível. Também possibilita a autoadministração, sem a necessidade de internação. Porém, permite, também, a automedicação que pode levar prejuízos à saúde. O tempo de absorção por via oral normalmente é lento, com o pico de concentração sanguínea ocorrendo em torno de uma hora. A absorção dependerá do grau de lipossolubilidade do fármaco: quanto mais lipossolúveis mais rapidamente será absorvido. O fármaco administrado por essa via, sofre fenômeno de primeira passagem, ou seja: a droga é absorvida no jejuno-íleo para o plexo mesentérico, e este afere para o sistema porta-hepático. Parte da droga, então, sofre biotransformação antes de atingir a circulação sistêmica. 
Na via sublingual a absorção é rápida, por ser uma região ricamente vascularizada, desde que o fármaco seja bastante lipossolúvel. É muito útil em urgências e emergências cardíacas. A grande vantagem da via sublingual é que o fármaco não sofre efeito de primeira passagem, sendo absorvido pelo plexo sublingual, caindo na veia cava superior. O fármaco atinge rapidamente o coração. A desvantagem é não poder ser utilizada para grandes doses de medicamentos, devido a área absortiva do fármaco ser bastante restrita. O fármaco também precisa ser muito lipossolúvel. Na via retal a absorção é mais rápida e maior em relação a via de administração oral (porque sofre menos efeito de primeira passagem). É útil em pacientes comatosos, em crianças pequenas, idosos e qualquer outra pessoa com dificuldade de engolir a medicação. Conveniente porque possibilita a automedicação. No entanto, a absorção é irregular, pois pode haver interação do medicamento com fezes, que pode prejudicar a absorção. Quanto ao efeito de primeira passagem, a porção do fármaco absorvida no plexo hemorroidário superior cai no sistema porta hepático e, portanto, sofre efeito de primeira passagem no fígado. A maior parte do fármaco é normalmente absorvida pelos plexos hemorroidários intermediário, e inferior, e cai diretamente na veia cava inferior, sem passar pelo fígado e sem sofrer a eliminação pré-sistêmica. As principais desvantagens da via retal são: constrangimento algumas pessoas e o uso constante poder provocar lesões na mucosa anal. 
Na via endovenosa o fármaco é administrado diretamente no vaso sanguíneo (biodisponibilidade 100%). É uma via rápida, indicada para situações de emergência, e possibilita a administração de grandes volumes de medicamentos. Os fármacos podem ser administrados em infusão lenta e por infusão rápida “in bolus”. A administração de medicamentos por via intravenosa deve ser feita com assepsia, para evitar introduzir na circulação sistêmica bactérias e outros micro-organismos. Requer um mínimo de treinamento técnico, e às vezes o fármaco só pode ser administrado em ambiente hospitalar. Não deve ser administrada substância em veículo oleoso, ou em suspensão devido ao risco de embolias. Outra vantagem: podem ser administradas substâncias cujo veículo apresente pH ligeiramente diferente do sangue (pH = 7.4).
Na via intramuscular a absorção é boa, exceto para drogas muito lipossolúveis (absorção irregular). Permite introdução de medicamentos dissolvidos em soluções oleosas. As desvantagens são: não podem ser administrada soluções com pH diferente do tecido (podem produzir necrose); não podem ser administrados soluções em grandes volumes, e; algumas injeções são dolorosas (podem ser administradas junto a um anestésico local). 
As vantagens da via subcutânea: absorção boa; permite introdução de medicamentos dissolvidos em soluções oleosas, e; algumas substâncias podem ser admistradas através de emplastros (“pellets”), que promovem liberação lenta. Desvantagens: soluções com pH diferente do tecido podem produzir necrose; não podem ser administrados grandes volumes.
Uma substância X foi administrada inicialmente aos indivíduos A e B na dose de 500 mg sob a forma de solução por via oral. No outro dia, o indivíduo A recebeu a mesma droga na dose de 50 mg por via venosa, tendo sido observadas as seguintes curvas de concentração plasmática (Fig. 1). Pergunta-se:
Por que a diferença observada em A? Justifique.
Resp: A biodisponibilidade (F) é determinada pela área sob a curva (ASC ou AUC). Na via venosa a F = 100% (F = 1), pois o fármaco alcança a circulação sistêmica diretamente. Na via oral, F é menor que 100% (alguns fármacos possuem F oral próxima de 1, mas a maioria fica bem abaixo) porque a biodisponibilidade é afetada por fatores do fármaco (lipossolubilidade, grau de ionização, tamanho da partícula), da formulação (comprimido, cápsula, gotas, suspensão) e do paciente (tempo de esvaziamento gástrico, trânsito intestinal, interação com alimentos, fluxo sanguíneo mesentérico, efeito de primeira passagem).
Por que a diferença entre A e B na dose oral? Justifique.
Resp: porque há diferenças individuais que afetam a biodisponibilidade. O paciente A absorveu maior quantidade de fármaco (ASC de A > ASC de B). Podemos inferir que o paciente B poderia ter seu trânsito intestinal acelerado, ou o esvaziamento gástrico lento, ou ingeriu o fármaco com certos alimentos (que precipitaram parte do fármaco) ou possui maior “efeito de primeira passagem” (a eliminação pré-sistêmica poderá ser maior no tabagista, no etilista social, ou em pacientes que fazem uso de outros indutores enzimáticos).
		 A ev	
					A vo
							B vo
Analise o gráfico abaixo e responda: quais os cuidados que devem cercar a administração venosa? Por quê? Analisando o gráfico abaixo quais os dois métodos possíveis no caso de uma infusão venosa? Quais suas diferenças? Em quanto tempo se alcança a concentração de equilíbrio plasmática nos dois métodos? Qual é a T1/2?
		 10		.	.	.	 50 min
Resp: Os cuidados são devidos ao fato de uma vez administrado, o fármaco não pode ser removido (cuidado comdose, a solução precisa ser apirogênica, estéril etc). Curva superior: dose de ataque, via venosa, associada a doses de manutenção (administração venosa contínua ou dripping). Curva inferior: apenas dose de manutenção (dripping). No primeiro caso, a Css (concentração no stead state) é alcançada imediatamente e mantida. No segundo caso, a Css é obtida após 5 T1/2s (alguns autores falam que a Css é obtida entre a 4ª e a 5ª T1/2. Podemos convencionar em 5 T1/2). Então, como o Css foi obtido em 50 min na curva inferior, podemos inferir que 5 T1/2 = 50 min, logo 1 T1/2 = 10 min.
Dado o gráfico abaixo que descreve a distribuição de uma droga X por um compartimento, identifique as fases do processo e calcule a meia-vida beta. Sabendo que foi administrada 100 mg da substância por via im, calcule o Vd.
		g/ml pasma
	 
 10
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	 5
	
	
	
	
	
	
	
	 3
	
	
	
	
	
	
	
	 2
	
	
	
	
	
	
	
				 
60			 120			min
Resp: Na verdade, o modelo é o de dois compartimentos, com duas fases: Fase Alfa (distribuição, curva mais acentuada) e fase beta (eliminação). O Vd é dado em litros/kg. A fórmula é Vd = Dose/Co (Co = concentração plasmática inicial, isto é, concentração plasmática no tempo “zero”). Para determinar a Co, precisamos ir no gráfico e com uma régua traçarmos a curva beta (porque a Co é no tempo zero de eliminação, isto é, quanto de fármaco tinha no sangue antes dele ser eliminado). No gráfico, com boa vontade, achamos Co = 5 mcg/ml. Então:
Vd = 100 mg / 5 mcg/ml	Vd = 100.000 mcg / 5 mcg/mL	Vd = 20.000 ml	vd = 20 litros
Na verdade, como a unidade de Vd é em litros por kg, precisaríamos saber o peso do paciente que foi usado neste experimento e dividir os 20 litros pelo peso dele. Assim, obteríamos o Vd do fármaco.
Por exemplo, se o cara pesasse 70kg, ficaria:	
Vd = 20 litros em 70kg	Vd = 20L/70kg
Vd = 0,286 L/kg
O gráfico abaixo expressa a variação da concentração plasmática de uma droga em duas situações: a) indivíduo normal; b) indivíduo com insuficiência renal (creatinina de 3,0 mg/dL). Explique o fenômeno observado discutindo sua importância terapêutica. O que deve ser feito para manter a concentração de equilíbrio dentro dos valores normais?
			
						b
					a		
Resp: Nos dois casos, a absorção e a distribuição estão iguais. A insuficiência renal (e creatinina = 3 significa insuficiência renal avançada, bem grave) altera o clearance renal e, portanto, aumenta a T1/2 de eliminação do fármaco. Para manter a Css, precisamos reduzir a dose de manutenção. Do contrário, o fármaco pode se acumular no organismo, alcançando níveis tóxicos.