Neoplasias: Novo Crescimento Celular

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NEOPLASIAS
Profa. Dra. Alana Pires
Neoplasia
� “Novo Crescimento”: 
�Crescimento autônomo de tecidos que escaparam das 
restrições normais da proliferação celular e exibem 
graus variáveis de fidelidade a seus precursores
� Tumor
� Câncer
� Neoplasia
Neoplasias: aumento relacionada ao 
envelhecimento da população
� Dados epidemiológicos não confirmam “epidemia do câncer”: 
excluindo-se o câncer por fumo, não se registra aumenta da mortalidade 
nos últimos 50 anos
O câncer
no mundo
Determinantes econômicos e sociais
O fator ambiental é mais importante que o fator hereditário para 
as neoplasias mais comuns
Peto 2006. 
Nature
Vol.411 pgs.
390-395
Estudos de
migrantes
Brasil: neoplasias 2012
http://www.inca.gov.br/estimativa/2012/tabelaestados.asp?UF=BR
Ceará: neoplasias 2012
Neoplasias
�Em geral são irreversíveis, e seu crescimento é, na 
maioria das vezes, autônomo
� Originam-se de células que mantêm a capacidade de 
proliferação: neurônios maduros e miócitos não 
produzem tumores
� Tumor expressa graus variáveis de diferenciação
� O estímulo responsável pela proliferação 
descontrolada pode não ser identificável
� Neoplasia surge de mutações em genes que regulam o 
crescimento celular, a apoptose ou a repação do DNA
Características da Neoplasia
�Progressividade - Proliferação celular descontrolada 
excessiva e incoordenada, e de intensidade progressiva
� Perda da diferenciação celular
� Independência- Ausência da resposta aos mecanismos de 
controle -Autonomia de crescimento
� Irreversibilidade - Ausência de dependência da 
continuidade do estímulo.
Alterações do crescimento e da 
diferenciação celular 
� Um homem adulto tem aproximadamente 1018 células no seu corpo, todas 
oriundas de uma única célula original (o zigoto). E durante a vida adulta, 
acredita-se que a renovação celular ocorra numa taxa de 20 x 106+ 
mitoses/segundo.
Controle do ciclo celular:
Checkpoints
Apoptose
� Equilíbrio entre proliferação e diferenciação celular envolve 
comunicação intercelular e expressão equilibrada de vários 
genes: 
� Proto-Oncogenes - Genes da proliferação celular 
� Genes Supressores de tumores – Genes de Controle de 
Qualidade do Ciclo Celular e indutores de apoptose 
(abortamento de mitoses mal processadas...) 
� Genes de Reparo ao DNA - Genes indutores de reparo no 
genoma alterado 
Alterações do crescimento e da 
diferenciação celular 
Proto-oncogenes
� Oncogenes (ou genes cancerígenos) são genes que codificam 
para uma proteína capaz de induzir transformação celular.
� Mas de onde vêm os oncogenes? MUTAÇÕES
� Fatores de crescimento
� Receptores para fatores de crescimento
� Elementos das vias de transdução de sinais
� Fatores nucleares
� Inibição de genes supressores de tumor
� Inibição de genes de reparo ao DNA
Proto-oncogenes
� C-met: expressão de receptores para fatores de crescimento
� Ras: 
� proteína G - Integra ação de fatores de crescimento a alterações 
gênicas no núcleo 
� C-fos: gene de competência 
� progressão da fase G0 → fase S
� Estabilidade do genoma
� Bcl-2: efeito antiapoptótico
Proto-oncogenes
� Gene do retinoblastoma:
� Mutação no gene Rb do cromossomo 13
� Ponto de controle do ciclo celular
� Forte fator hereditário
(dois olhos)
� Não-hereditário 
(um olho)
� ↑ incidência em crianças
Proto-oncogenes
�p53:
� regulador negativo da divisão celular
� Mutações inativadoras do p53 permitem que as 
células com DNA lesado progridam ao longo do 
ciclo celular
� Alteração mais comum nos cânceres humanos
� Durante o desenvolvimento embrionário e na renovação 
diária dos tecidos compostos por células lábeis - ocorre 
proliferação regulada e controlada de células. 
� Regulação do crescimento celular: Controle da taxa de 
multiplicação e sobrevivência das células
� A inibição por contato estabiliza as células em G0 ou 
interfase, permitindo a diferenciação celular. 
Alterações nos sistemas regulatórios resultam em distúrbios 
ora do crescimento ora da diferenciação celular ou os dois 
ao mesmo tempo.
Alterações do crescimento e da 
diferenciação celular 
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Os genes ficam 
descontrolados, quer na 
divisão celular quer na 
diferenciação
•Se ocorrer a apoptose não há problemas;
•Mas se a apoptose diminuir , as células 
começam a dividir-se descontroladamente e 
formam os tumores.
Alterações do crescimento e da 
diferenciação celular
Divisão descontrolada
Alterações do crescimento e da 
diferenciação celular
Alterações do crescimento e da 
diferenciação celular
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Evolução de um cancro no 
Intestino
Crescimento e/ou desordens celulares 
não-neoplásicos (adaptação)
Neoplasia
� Metaplasia: Conversão reversível de 
um tipo de célula noutro; alteração do 
epitélio ciliado
pseudoestratificado respiratório por 
irritação do
fumo do cigarro – redução da função 
mucolítica e de limpeza
� Displasia (a): Menos reversível; 
alteração do tamanho, forma celular 
(pleomorfismo) e arquitetura do 
tecido–lesão pré-cancerosa(bronquite 
crónica)
� Neoplasia (b): alteração irreversível do 
padrão de crescimento celular com 
rotura de função que pode conduzir à
morte
Estímulo X inibição
É necessário ocorrer várias mutações, envolvendo os genes supressores de 
tumores, os oncogenes e os genes do reparo do DNA celular para que o 
Câncer ocorra. 
Mutações nos genes
Mutações nos genes
Estrutura do tumor
� Tecido neoplásico:
� Tumor benigno: células de tamanho, forma e arranjo 
arquitectural normal; 
� Tumor maligno: células pleomórficas (vários tamanhos e 
formas), em configuração desordenada (exame de 
Papanicolau); 
� Células anaplásicas: reverso da diferenciação com aumento 
da capacidade reprodutiva e redução da especialização 
funcional
Tumor: lesão expansiva ou intumescimento localizado
Tipos de Tumores
Anaplasia
Estrutura do tumor
�Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as 
células tumorais – tumores densos. 
� Os tumores malignos variam na capacidade de 
estimular os fibroblastos para produção dos 
componentes estromais. 
�Estroma vascular – Angiogênese: Ao crescer o tumor 
precisa de mais nutrientes, formando-se novos vasos por 
ação de fatores de crescimento endoteliais
Mecanismo da angiogênese
Mecanismo da angiogênese
Neoplasias benignas x malignas
Benigno
� Sem risco de morte
� Crescimento lento (expansão)
� Com cápsula 
� Mitoses 
� Diferenciados
� Sem atipias
� Não recidivam
� Sem metástases
Maligno
� Risco de morte
� Crescimento rápido (infiltração)
� Geralmente sem cápsula
� Mitoses Frequentes (atípicas)
� Indiferenciados
� Com atipias
� Recidivam
� Com metástase
Tumor: lesão expansiva ou intumescimento localizado
Neoplasias benignas x malignas
lipoma benigno na superficie serosa 
do intestino. Tem as características 
de neoplasia benigna: bem 
delimitado, crescimento lento, não 
invasivo, e reproduz o tecido de 
origem (gordura). 
A neoplasia mais comum é o nevo 
(pinta pigmentada) da pele, e a maioria 
das pessoas tem muitos, podemos ver 
neste peitoral. 
Benigno
Benigno
Complicações das neoplasias benignas
�Complicações acidentais
� Ruptura de tumores (hemangiomas, cistadenomas
papilíferos de ovário); 
� Obstrução do lume de órgãos tubulares; 
� Ulcerações, hemorragias, infecções secundárias; 
� Neoplasias pedunculadas (lipoma de mesentério, 
p.ex.) podem estrangular alças intestinais. 
Neoplasias benignas
Adenomas 
hipofisários
Insulinomas
Feocromocitomas
Cistos ovarianos
Neoplasias benignas podem ter evolução fatal
Neoplasias malignas
� Relação semelhante à dos parasitos com o organismo hospedeiro
Características e Propriedades das CélulasNeoplásicas
� Características bioquímicas� Células neoplásicas simplificada -com 
enzimas mais pobres, mais água e glicólise elevada (⇓ pH) ⇑ síntese 
protéica (divisão celular), sintetizam Fatores de crescimento. 
� Adesividade� perda devido a modificações na membrana plasmática, 
diminuição de moléculas de adesãoe estruturas juncionais.
� Motilidade� considerável devido a < adesividade e perda de inibição por 
contato.
� Funções celulares� perda da diferenciação (irreversibilidade) leva a 
perda das funções específicas, Imortais
Detalhe do tecido neoplásico maligno. Verificar as células neoplásicas
malígnas, com núcleos pleomórficos, hipercromáticos e apresentando 
aumento da relação núcleo/citoplasma
Neoplasias malignas
Pleomorfismo e atipias
www.cancerresearch.org/melanomabook.html
Mamografia
Adenocarcinoma da mama 
infiltrando a pele 
Nomenclatura
Sim
Sequência adenoma-carcinoma
(estômago e cólon)
Tumores benignos tornam-se malignos?
Não
Neoplasias: invasão tumoral
� Atrofia por pressão: o tumor ao expandir-se aumenta a pressão 
sobre as células adjacentes que se atrofiam e morrem; 
� Perda de adesão intercelular para libertação do tumor primitivo 
� Motilidade celular em direção aos vasos após separação das 
outras células e degradação do estroma envolvente; 
� Receptores para MEC e MB que favorecem a degradação 
enzimática destas membranas; 
� Quimiotaxia: estimulada por metabólitos das células normais, 
produtos de degradação da MEC e MB e fatores de motilidade
autócrinos
Adesividade celular
Fases da invasão tumoral
Neoplasias: metástase
� Metástases por via embólica
� Após penetração na veia ou vaso linfático as células 
neoplásicas ligam-se através dos seus hidratos de carbono de 
superfície a um receptor específico das células endoteliais 
chamado selectina, ativam a formação de êmbolos que as 
protegem e viajam até um local de fácil saída, invadindo a 
partir daí um local secundário.
� Vasos sanguíneos 
� Da veia o êmbolo passa ao coração e deste ao pulmão que 
invade por ação de enzimas e de fatores de motilidade;
� O fígado torna-se um local secundário por invasão pela veia 
porta a partir do estômago e dos intestinos 
Neoplasias: metástase
�Metástases por cavidades (exemplos): 
� O adenocarcinoma do pâncreas move-se para o 
extremo inferior da cavidade pélvica e desenvolve-
se no reto;
� O neuroblastoma do bulbo raquidiano move-se 
para o espaço subaracnoideo
Metástase
·
Fases da metastatização
Metástases típicas de alguns tumores 
primários selecionado 
Disseminação em cavidades
Disseminação em cavidades
Neoplasias: velocidade de crescimento
Varia de um mês a um ano
Efeitos dos tumores
� Pressão local sobre os vasos sanguíneos
� reduz a irrigação; 
� Destruição do parênquima com libertação de enzimas que 
destroem os tecidos (MEC e MB); 
� Ligação de estruturas com restrição dos movimentos 
(respiratórios ou peristálticos); 
� Obstrução e compressão de passagens importantes (vasos, 
brônquios, esófago, ureteres, uretra, aqueduto cerebral, ducto 
biliar, etc.);
� Associados à infecção: 
� Supressão geral do sistema imunitário e da produção de 
neutrófilos e mastócitos pela medula óssea; 
� Danos na função de barreira
Efeitos dos tumores
Efeitos dos tumores
Efeitos dos tumores
� Anemia 
� Dano direto nos vasos com sangramento(ex. carcinomas 
GI) 
� Baixa de produção de glóbulos vermelhos e plaquetas pela 
medula óssea (supressores tumorais, radioterapia, 
quimioterapia) e de fatores de coagulação pelo fígado;
� Hemólise autoimune por indução tumoral (leucemia, 
linfomas). 
� Dor tumoral
� Invasão de ossos (fraturas) e nervos;
� Obstrução com distensão de órgãos ocos;
� Invasão da medula espinal com compressão – glioma e 
meningioma
Efeitos dos tumores
�Caquexia: impacto cumulativo dos vários efeitos do 
tumor 
� Fraqueza, febre, palidez (infecção e anemia) 
� Perda de peso, anorexia (utilização de proteína 
muscular como fonte energética, deficiente 
absorção, TNF-α, IL-1, dor, ansiedade, depressão)
� Estágio terminal 
Efeitos locais e sistêmicos dos tumores
Graduação de uma neoplasia
�Graduação da malignidade: microscopicamente 
considerando o grau de diferenciação e o 
pleomorfismo dos oncócitos, a invasividade, o 
infiltrado inflamatório na proximidade e o índice 
mitótico e apoptótico da neoplasia
�
Polipo colon
Infiltrativa
Características neoplásicas morfológicas
Apresentações morfológicas
Cisto
Pólipos
Nódulo
Úlcera
Características neoplásicas morfológicas
Estagiamento de uma neoplasia
� Estabelece o grau de desenvolvimento e disseminação de um 
câncer no doente para orientar as medidas terapêuticas e 
estabelecer seu prognóstico.
� Baseia-se em dados clínicos, achados de exames por imagem 
(Raio X, tomografia,etc) e em exploração cirúrgica
� "TNM" da União Internacional Contra o Câncer. 
� "T" significa as qualidades do Tumor primário (diâmetro da 
massa, invasão e infiltração nos tecidos vizinhos). 
� "N" significa linfoNodos e indica o comprometimento ou não 
dos linfonodos regionais. 
� "M" significa Metástases em outros órgãos. 
Imunidade contra neoplasias
� Teoria da Imunovigilância:
� Tumores sólidos removidos cirurgicamente são 
frequentemente caracterizados por um infiltrado celular 
heterogéneo de fagócitos mononucleares linfócitos, 
plasmócitos e mastócitos sugere uma resposta 
imunológica específica.
� Em indivíduos portadores de tumor encontram-se 
imunoglobulinas com capacidade antitumoral e 
linfócitos T citotóxicos, sensibilizados para o mesmo
Imunidade contra neoplasia
� LOCAL DO TUMOR: células T, monocitos/macrófagos e células 
NK 
� Imunidade adquirida:
� Linfócitos T 
� MHC Classe I - recorrer às células citotóxicas TCD8+
� Antígenos virais
� MHC Classe II - recorrer às células helper TCD4+
� A resposta do SI pode ser de 2 tipos:
CELULAR HUMORALCELULAR HUMORAL
Imunidade contra neoplasias
Imunidade contra neoplasias
� Imunidade adquirida: 
� Células T - virais
� Antígenos tumorais:
� TSA (“Tumor specific antigens”) - únicos à célula tumoral
e possuem os chamados neo-epítopos, capazes de 
reconhecimento pelas CTLs.
� Proteínas codificadas por oncogenes virais
� TATAs (“Tumor associated transplantation antigens”) -
aqueles também encontrados em células normais
� Aparecem normalmente em cél. germinativas 
masculinas
� Proteínas fortemente expressas em comparação com 
cél.normais
Tumores e 
imunidade 
inata
� Células NK e 
reconhecimento do 
MHC: 
� Alguns tumores não 
expressam MHC 
Classe I - SI não pode 
recorrer às células 
citotóxicas TCD8+
� Ficam susceptíveis ao 
ataque das células NK
Mecanismos Tumorais
de Escape ao SI
1- fraca imunogenicidade tumoral
2- modulação da expressão antigênica HLA
3- imunossupressão tumoral
a) Liberação de Antígenos tumorais
b) Liberação de TGF-β
c) Anticorpos não citotóxicos
d) Alteração estrutural e funcional do TCR
e) Promoção de anergia
Mecanismos Tumorais
de Escape ao SI
� fatores genéticos
� imunidade natural
� imunidade adaptativa
destruidestruiçção ão tumoraltumoral
� produtos tumorais
� fatores genéticos
� modulação antigénica
� cinética tumoral
� disfunção imune
� tolerância local
� tolerância sistêmica
� fatores bloqueadores
crescimento crescimento tumoraltumoral
X
O que causa o câncer?
�Fatores carcinógenos: Físicos
�Radiações ionizantes (potentes mutagênicos): 
� Sobreviventes de Hiroshima e de Nagasaki, 
residentes do deserto de Mojave, e os "radiologistas 
pioneiros" → Leucemia mielóide, câncer cutâneo
� Radiação Ultravioleta → neoplasias cutâneas 
(melanomase carcinomas epidermóides).
Carcinógenos físicos
� As radiações seriam oncogênicas pelos seguintes 
mecanismos: 
� Indução de alterações genéticas que ocasionem perda 
do controle da reprodução celular; 
� Aceleração do envelhecimento celular com aumento de 
mutações espontâneas e predisposição à transformação 
maligna; 
� Ativação de vírus oncogênicos latentes. 
� Traumatismos (próteses mal adaptadas, pancadas e 
fraturas ósseas freqüentes) x Carcinomas e sarcomas
O que causa o câncer?
� Fatores carcinógenos: Químicos
� Principal: fumaça de cigarro → associado a 40 a 50 % do 
total das neoplasias diagnosticadas (95% dos carcinomas 
broncogênicos, carcinomas de cavidade oral, do esôfago, das 
vias aéreas superiores, etc...); 
� Fuligem de chaminés x carcinomas epidermóides de escroto 
(POTTS); 
� Aflatoxinas x Carcinoma hepáticor; 
� Aminas aromáticas (derivados da anilinas) x carcinomas de 
vias urinárias (principalmente na bexiga); 
O que causa o câncer?
� Fatores carcinógenos: Químicos
� Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (derivados da combustão 
incompleta do carvão mineral, petróleo, tabaco, etc...) x Leucemias, 
neoplasias cutâneas e hemangiossarcomas hepáticos; 
� Metais (As x Carcinomas pulmonares e cutâneos; Cr, Br, Ni e U x 
carcinomas pulmonares); . 
� Hormônios (estrógenos x adenomas hepáticos e carcinomas endometriais). 
� A estimulação hormonal contínua pode ser um fator importante na 
oncogênese
� Citotóxicos imunodepressores (Alquilantes, ciclofosfamidas, gás de 
mostarda nitrogenada, etc...). 
Carcinógenos químicos
Atacam o DNA – causam danos no DNA – não corrigidos – erros 
genéticos -MUTAÇÕES
O papel dos cancerígenos químicos na oncogênese se baseia nas 
seguintes teorias: 
� Ajuda na seleção de clones de células iniciadas; 
� Supressão de enzimas chave no controle do crescimento 
celular; 
� Danos diretos ao DNA (ou ao RNA com subsequente
transcrição ao DNA); 
� Ativação de vírus oncogênicos latentes.
Carcinoma epidermóide em boca. Dentre as neoplasias malignas em 
boca, o carcinoma epidermóide é o mais freqüente, sendo bastante 
prevalente na população brasileira. Sua presença atualmente tem sido 
correlacionada a hábitos de uso de fumo e álcool.
O que causa o câncer?
� Fatores carcinógenos: biológicos
� Vírus
� Papilomavirus humanos (HPVs) 
� Infectam primariamente o epitélio escamoso humano
� Causam verrugas e são responsáveis por um grande 
número de doenças tanto benignas quanto malignas. 
� Verrugas das mãos, dos pés e da região anogenital, também 
chamadas condiloma acuminado
� Doenças raras como as papilomatoses respiratórias 
recorrentes (verrugas da laringe) e epidermodisplasias
verrugiformes têm sido amplamente reconhecidas e 
relacionadas à infecção por HPV
Carcinógenos biológicos
� Vírus de Epstein-Barr-da Mononucleose infecciosaassociado ao 
Linfoma de Burkitt
� Vírus da hepatite B- associado ao carcinoma hepatocelular
vírus da hepatite C – associado ao carcinoma hepatocelular e 
linfomas B esplênicos, 
� HTLV-1/Human T-Cell Leukemia Vírus associado a leucemia de 
células T. 
Outros agentes biológicos:
� Schistosoma haematobium- (Esquistossomose vesical) –associado 
ao carcinoma de células escamosas da bexiga.
� Helycobacter pylori - linfoma MALT e carcinoma gástrico
� Fatores genéticos:
� Discutível. 
� Mulheres cujas mães tiveram Ca de mama apresentam 3 
vezes mais risco de terem a mesma patologia que outras 
mulheres sem história materna da neoplasia. 
� Ocorrência de neoplasias (ex.: neoplasias endócrinas 
múltiplas, retinoblastoma) hereditárias e mesmo de lesões 
pré - malignas de transmissão hereditária (Xeroderma
pigmentoso e polipose múltipla de cólon).
O que causa o câncer?
O que causa o câncer?
� Fatores imunológicos: 
� A deficiência imunológica parece aumentar a incidência 
de neoplasias. 
� ↓ no número de linfócitos T Killer, ocorre também 
diminuição da vigilância imunológica facilitando a 
sobrevida de células com neo-antígenos. 
� Evidências deste fato: 
� AIDS x Sarcoma de KAPOSI, 
� Stress e corticoidoterapia x disseminação de uma 
neoplasia. 
� Relativo sucesso da imunoterapia em alguns tipos de 
câncer.
O que causa o câncer?
� Hábitos e costumes:
� Hepatoma nos bantús africanos / alimentação com farinha mofada 
/ aflatoxinas;
� Não existência de carcinoma peniano em judeus / circuncisão
� Carcinoma mamário nos países desenvolvidos / não 
amamentação;
� Carcinoma esofagiano nos gaúchos / chimarrão;
� Carcinoma broncogenico, de boca, de estomago/Tabagismo
� Carcinoma uterino nos países subdesenvolvidos / falta de higiene 
íntima;
� Carcinomas gástricos e intestinais / defumados e 
enlatados.Linfoma / radiologista e químicos;
� Carcinoma de escroto nos limpadores de chaminé / Percival Potts.
� Carcinoma Epidermoide/Países tropicais e pele pouco 
pigmentada
O que causa o câncer?
� Fatores alimentares:
� Associação com o desenvolvimento do câncer, principalmente 
câncer de mama, cólon (intestino grosso) reto, próstata, esôfago e 
estômago.
� Alimentos ricos em gorduras: carnes vermelhas, frituras, molhos 
com maionese, leite integral e derivados, bacon, presuntos, 
salsichas, lingüiças, mortadelas
� Consumidos regularmente durante longos períodos de tempo, 
parecem fornecer o tipo de ambiente que uma célula cancerosa 
necessita para crescer, se multiplicar e se disseminar. 
Fatores alimentares
�Nitritos e nitratos usados para conservar alguns tipos 
de alimentos, como picles, salsichas e outros 
embutidos e alguns tipos de enlatados.
� Se transformam em nitrosaminas no estômago, que 
têm ação carcinogênica potente, são responsáveis 
pelos altos índices de câncer de estômago 
�Defumados e churrascos são impregnados pelo 
alcatrão proveniente da fumaça do carvão, o mesmo 
encontrado na fumaça do cigarro e que tem ação 
carcinogênica conhecida 
Fatores alimentares
�Tipo de preparo do alimento também influencia no 
risco de câncer:
� Sal associado a câncer de estômago → aumentar o 
uso de temperos como azeite, alho, cebola e salsa. 
� Fritar, grelhar ou preparar carnes na brasa a 
temperaturas muito elevadas, podem ser criados 
compostos que aumentam o risco de câncer de 
estômago e coloretal → métodos de cozimento que 
usam baixas temperaturas como vapor, fervura, 
pochê, ensopado, guisado, cozido ou assado
Fatores alimentares
� Alimentação pobre em fibras, com altos teores de gorduras e altos 
níveis calóricos (hambúrguer, batata frita, bacon etc.) → maior 
risco para o desenvolvimento de câncer de cólon e de reto
� Sem a ingestão de fibras, o ritmo intestinal desacelera, 
favorecendo uma exposição mais demorada da mucosa aos 
agentes cancerígenos encontrados no conteúdo intestinal. 
� Cânceres de mama e próstata: ingestão de gordura pode alterar 
os níveis de hormônio no sangue, aumentando o risco da doença
� Grãos e cereais: se armazenados em locais inadequados e úmidos, 
esses alimentos podem ser contaminados pelo fungo Aspergillus
flavus, o qual produz a aflatoxina, substância cancerígena. Essa 
toxina está relacionada ao desenvolvimento de câncer de fígado.
Sexo, hereditariedade, posição geográfica, fatores 
imunológicos
� Epidemia de Câncer?
O numero de novos casos de câncer a cada ano aumenta 
significativamente, mas em boa parte isso se deve ao fato de que a 
população em geral está envelhecendo, e por conseguinte se torna 
mais propensa. 
O que causa o câncer?