Padrões de Herança Monogênica

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PADRÕES DE 
HERANÇAS 
MONOGÊNICAS
Prof. Dr. Rafael Guimarães
Departamento de Genética
Universidade Federal de Pernambuco
www.rafaelguimaraesufpe.wix.com/genetica
DOENÇAS GENÉTICAS
ü Distúrbios Cromossômicos
ü Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)
ü Distúrbios Multifatoriais
ü Distúrbios Mitocondriais
Gregor Mendel - 1865
Estudos com ervilhas
Padrões de Herança Monogênica
Tipo de herança determinada por apenas um gene
Leis de Mendel
RecessivoDominante
Lei da segregação (1° Lei de Mendel)
“Cada caráter é condicionado por um par de fatores (Y e y)
que se separam na formação dos gametas”
Proporção 3:1
Lei da Segregação Independente
“Características definidas por fatores diferentes segregam
independentemente na formação dos gametas”
Proporção 9:3:3:1
Lisa x Rugosa 12:4
Yellow x Green 12:4
GENES EXISTEM EM DIFERENTES
VERSÕES - ALELOS
Alelo Y
codificava sementes amarelas
Alelo y
codificava sementes verdes
ALELOS DIFERENTES PARA DETERMINADO GENE OCUPAM O
MESMO LOCUS EM CROMOSSOMOS HOMÓLOGOS
função biológica– proteínas, RNAs, etc. 
CONCEITOS
LOCUS – posição que um gene ocupa no
cromossomo
Homozigoto – os dois membros do
par de alelos são IGUAIS
Heterozigoto – os dois membros
do par de alelos são DIFERENTES
ALELOS – os genes que ocupam o mesmo
lócus no par de cromossomos
homólogos
GENE – sequência de DNA que produz uma
CONCEITOS
CONSTITUIÇÃO GENÉTICA
bioquímicas e fisiológicas de um indivíduo
determinada pelos genes - MANIFESTAÇÃO
CLÍNICA DO GENÓTIPO.
CARACTERÍSTICAS
DOMINANTES – Manifestação da característica mesmo
quando o gene que a determina se encontra em DOSE
SIMPLES (INDIVÍDUO HETEROZIGOTO)
RECESSIVAS – Manifestação da característica apenas
quando o gene que a determina se encontra em DOSE
DUPLA (INDIVÍDUO HOMOZIGOTO)
GENÓTIPO – conjunto de genes de um indivíduo -
FENÓTIPO – conjunto de CARACTERÍSTICAS físicas,
HERANÇA MONOGÊNICA
O que são 
heranças monogênicas?
São heranças que são controladas e transmitidas por
apenas um gene.
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
AUTOSSÔMICA 
Gene Autossômico 
Cromossomos 
Autossômicos
1 a 22
(humanos)
LIGADA AO SEXO
Gene ligado ao sexo 
Cromossomos 
Sexuais
X e Y
(humanos)
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
AUTOSSÔMICA 
Dominante
Recessiva
LIGADA AO SEXO
Y - Holândrica
X
Dominante
Recessiva
Características Monogênicas Normais Tipo de Herança
Bico de Viúva AD
Capacidade de enrolar a língua AD
Incapacidade de enrolar a língua AR
Cerume no ouvido 
Cera úmida, amarela e pegajosa
Cera seca, cinza e quebradiça
AD
AR (85% Japoneses)
Covinha na face AD
Covinha no queixo AD
Hiperextensibilidade do polegar AD
Lóbulo da orelha livre AD
Lóbulo da orelha aderido AR
Sensibilidade gustativa à feniltiocarbamida AD
Insensibilidade gustativa à feniltiocarbamida AR
Mecha branca no cabelo AD
Presença de pêlos nos cotovelos AD
Presença de sardas AD
Presença de pêlos nas orelhas Ligada ao Y (100% de homens)
AD = Autossômica Dominante; AR = Autossômica Recessiva 
*	Controvérsia
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
Autossômica 
Dominante
Recessiva
X
Dominante
Recessiva
15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS 
HUMANOS
Holândrica (Y)
Ligada ao sexo
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
Autossômica 
Holândrica (Y)
Dominante (55%)
Recessiva (35%)
15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS 
HUMANOS
X
Dominante < 1%
Recessiva (9%)Ligada ao sexo
Símbolos utilizados para a construção
de Heredogramaum heredograma
OBJETIVOS DA CONSTRUÇÃO DO HEREDOGRAMA
ü Permitir a identificação do tipo de herança da
característica em estudo
ü Auxiliar na determinação do diagnóstico/prognóstico
correto
ü Adquirir as informações exatas da história familiar em
relação à característica em estudo
VANTAGENS DA CONSTRUÇÃO DO HEREDOGRAMA
ü Compreensão das relações de parentesco na família
ü Identificação de casos esporádicos ou recorrente
ü Detecção da ocorrência de casamentos consanguíneos
ü Reconhecimento do padrão de herança da anomalia
estudada
Coleta de dados deve ser cuidadosa abrangendo
maior número de gerações e de membros da família
Dois tipos
Dominante
Recessiva
Herança AutossômicaHerança Autossômica
Herança Autossômica Dominante
O alelo dominante promove a 
doença
Basta ter o alelo = doente (afetado)
Herança Autossômica Dominante
Características básicas do heredograma
1. Afetados em todas as gerações
2. Homens e mulheres igualmente afetados
3. Indivíduo afetado tem pelo menos um genitor afetado
4. Genitores afetados podem ter filhos não afetados
5. Raro aparecimento de filhos afetados de genitores não afetados
AFETADO NORMAL
AFETADO AFETADO NORMAL NORMAL
50%
AFETADO AFETADO
AFETADO AFETADO NORMAL
Aa Aa
AFETADO
Aa AaAA aa
Outras 
Situações
2˚
AFETADO Normal
AFETADO AFETADO AFETADO
AA aa
AFETADO
Aa AaAa Aa
3˚
75%
100%
Acondroplasia
Distúrbio esquelético de nanismo de membros curtos
inteligência e vida normal
• Incidência 1/10.000
• Gene do fator de crescimento fibroblástico 3 (FGFR3 ) - 4p16
• Casamento entre acondroplásicos - prole gravemente afetada – MORTE
Autossômica Dominante
Doença de Huntington
• Incidência 1/20.000
• Gene da huntingnina (HD) – repetição de trinca CAG – 4p16.3
• Neurodegeneração progressiva
• Manifestação após 40 anos – transmissão para a prole
• Teste genético para os filhos de pais que desenvolveram a doença
Autossômica Dominante
Distrofia Miotônica
Autossômica Dominante
• Incidência 1/8.000
• Gene da DM Proteína Kinase (DMPK) – repetição de trinca CTG – 19q13.3
• Neuromuscular hereditária progressiva de maior prevalência em adultos
• Fraqueza e perda muscular lenta e progressiva
55 anos
• Antecipação – a doença se manifesta cada vez
mais cedo quando transmitida em uma família
48 anos 50 anos 50 anos
40 anos 42 anos 41 anos
Adaptabilidade
Capacidade de um portador de uma
mutação sobreviver até a idade reprodutiva
Adaptabilidade Zero
Adaptabilidade Normal
Mutação não é herdada
Mutação é herdada
Maioria das doenças autossômicas dominantes
as mutações são esporádicas – de novo
Herança Autossômica Recessiva
Texto
O alelo recessivo promove a 
doença
alelos em homozigose = doente 
(afetado)
NORMALNORMAL
NORMAL NORMAL NORMAL AFETADO
25%
Indivíduos normais, 
porém portadores
AFETADO NORMAL (portadora)
PORTADOR PORTADOR AFETADO
aa Aa
AFETADO
Aa aaAa aa
Outras 
Situações
2˚
AFETADO Normal
PORTADOR PORTADOR PORTADOR
aa AA
PORTADOR
Aa AaAa Aa
3˚
50%
0%
Herança Autossômica Recessiva
Características básicas do heredograma
1. Genitores não afetados podem possuir filhos afetados
2. Número aproximadamente igual de homens e mulheres afetados
3. Toda a prole afetada quando ambos os genitores são afetados
4. Geralmente ocorre salto entre as gerações
Fibrose Cística
• Doença pulmonar crônica e Insuficiência pancreática
• Incidência 1/3.000
• 70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (ΔF508) no
cromossomo 7q31
• Morte antes dos 2 anos
Autossômica Recessiva
• Diagnóstico: Triagem neonatal
• Achados Pulmonares e Pancreáticos
• Teste Genético para deleção ΔF508
• Incidência: 1/10.000 – 1/2.900
• Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) –
acúmulo de fenilalanina no sangue
• Lesão sistema nervoso central – retardo mental severo
• Dieta pobre em fenilalanina
• Triagem neonatal – testes genéticos
Autossômica Recessiva
Fenilcetonúria
XERODERMA PIGMENTOSO - 20% dos casos são devido a
casamentos de primos de 1o grau
substancial na probabilidade dos genitores,sendo
parentes, terem herdado um alelo mutante de um
ancestral comum
CONSANGUINIDADE
8 a 10 alelos mutantes para distúrbios autossômicos
recessivos bem conhecidos e facilmente reconhecíveis
dentro das famílias
ENDOGAMIA
ü ISOLADOS GENÉTICOS - grupos pequenos populacionais
nos quais a frequência de alguns genes recessivos raros é
bem diferente da população geral
ü Motivos: barreiras geográficas, religiosas ou de língua nativa.
PROBABILIDADE DE DOIS PORTADORES DE UMA DETERMINADA CONDIÇÃO
RECESSIVA SE REPRODUZIR É TÃO ALTA QUANTO A DE PRIMOS EM 1O GRAU.
DOENÇA DE TAY SACHS
Ø Judeus Ashkenazi (EUA)
Ø Distúrbio neurológico progressivo - cegueira e retardo físico e
mental
Ø 6 meses de vida - fatal na infância
Ø Gene GM2 (gangliosidose)
Ø 100 vezes mais alta nos judeus (1/3.600)
que na população geral (1/360.000)
Dois tipos
Ligada ao X
Ligada ao Y
Herança Ligada ao SexoHerança Ligada ao Sexo
Dominante
Recessiva
Herança Dominante Ligada ao X
Mulher tem dois “Xs” = X.X
Homem tem um “X” = X
Então:
Nos humanos teremos mais 
fêmeas afetados que machos
POR QUE?
Basta ter um “X” com alelo 
dominante = doença (afetado)
Afetado Normal
Normal NormalAfetado Afetado
50%
Entretanto, nenhum macho é 
afetado
Afetado Normal
NormalNormal Afetado Afetado
Letal em algumas doenças- pela ausência de um alelo
normal daquele gene
50%
NORMAL AFETADO
AFETADO AFETADO AFETADO
XY XX
AFETADO
XYXX
Outras 
Situações
2˚
100%
XX XY
Afetado AFETADO
AFETADO AFETADO NORMAL
XY XX
AFETADO
XYXX
2˚
75%
XX XY
Herança Dominante Ligada ao X
Características básicas do heredograma
1. Não ocorre salto em gerações
2. Filhas de homens afetados são sempre afetadas
3. Nenhum filho homem de pai afetado é afetado
4. Padrão de herança entre mulheres é semelhante ao autossômico
Síndrome de Rett
• Mutação no gene MECP2 - Xq28
• Manifestação a partir dos dois anos
• Regressão das habilidades adquiridas
• Incidência: 1/10.000
Dominante ligada ao X
Letal em meninos
Dominante ligada ao X
Incontinência Pigmentar
• Incidência:
• Lesões de pele eritematosas inflamatórias em 
meninas
• Perda de cabelos, problemas visuais, anomalias 
dentárias e convulsões
Letal em meninos
• Mutação no gene no cromossomo Xq28 
Herança Recessiva Ligada ao X
Mulher tem dois “Xs” = X.X
Homem tem um “X” = X
Dois “Xs” com alelo recessivos = doença 
(afetado)
um “X” com alelo recessivo = doença 
(afetado)
Então:
Nos humanos teremos mais homens
afetados que mulheres
POR QUE?
Afetado Normal
Normal NormalNormal
(portadora)
Normal
(portadora)
0%
Normal
(portadora) Normal
Normal Normal Normal
(portadora)
Afetado
25%
Entretanto, nenhum mulher é afetada
Herança Recessiva Ligada ao X
Características básicas do heredograma
1. Mulheres portadoras (raramente são afetadas)
2. Incidência maior em homens – filhos homens de mães portadoras podem ser
afetados
3. Homens afetados transmitem alelo para filhas (mulheres portadoras)
Distrofias MuscularesDuchenne
(DMD)
Becker
(DMB)
• Gene DMD no Xp21
• Proteína distrofina
• Deleções 2,3 Mb - 1% cromossomo X
• Doença degenerativa 
• Incidência - 1/10.000 DMD
- 1/20.000 DMB
• Idade início - 3/5 anos DMD
- 11 anos 
DMB 
•DMD letal em homens
Deleções DMB alteram a sequência de aa de apenas uma 
parte da proteína
Recessiva ligada ao X
Daltonismo
• Distúrbio envolvendo os cones que são um dos principais tipos de célula da 
retina
• 4% a 5% dos homens 
• Genes no cromossomo Xq28 
Recessiva ligada ao X
Hemofilia A
• Episódios recorrentes de sangramento espontâneos ou devido a traumas
• Atividade deficiente do fator VIII de coagulação sanguínea
• 1/5.000 homens e 1/2.500 mulheres portadoras (50% nível fator VIII)
Deleção – 5% casos – ausência total fator VIII
Mutações ponto e Inserções
Inversões – raros - casos mais graves
• Mutações gene fator VIII – Xq28
Recessiva ligada ao X
Adrenoleucodistrofia
• 1/10.000
• Mutações gene– Xq28
• Destruição do SNC + Glândulas Suprarenais
• Neonatal – normal
Infantil – manifestação dos 4 anos - 10 anos
• Após o desenvolvimento da doença – sobrevida de 2 a 3 anos
Terapia – Óleo de Lorenzo - ácido erúcico e ácido oléico – antes do 
início dos síntomas.
Xq28
Hemofilia A
Daltonismo
Incontinência pigmentar
Síndrome de Rett
Adrenoleucodistrofia
Herança Holândrica
Cromossomo Y
• Hemizigose
• Homens transmitem para 100% dos filhos
Hipertricose Auricular
Herança Holândrica
Características básicas do heredograma
1. Incidência somente em homens
2. Homens afetados transmitem alelo para todos os filhos homens que também
serão afetados
Herança Mitocondrial (materna)
VARIABILIDADE DAS MANIFESTAÇÕES
FENOTÍPICAS
PENETRÂNCIA EXPRESSIVIDADE
• O indivíduo heterozigoto para uma condição
dominante, não manifesta a doença, o que o exclui
do grupo de afetados do heredograma
PENETRÂNCIA
• Probabilidade de expressão fenotípica de um gene –
< 100% - penetrância é reduzida
• Doenças autossômicas dominantes
• É a gravidade da expressão do fenótipo – mais
brando a mais grave
• Expressividade variável – gravidade da doença difere
entre pessoas com o mesmo genótipo, podendo ser
mesmo dentro de uma família
EXPRESSIVIDADE
ØNEUROFIBROMATOSE TIPO 1 – autossômica dominante com
penetrância reduzida e expressividade variável
• Incidência 1/3.000 a 1/5.000
• Gene da neurofibromina (NF1) – 100 diferentes mutações
– 17q11.2
• 50% casos são mutações novas
FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES
DE HEREDOGRAMA
• 1. Idade de inicio da doença – doenças se
desenvolvem desde nascimento até idade
pós-reprodutiva
DOENÇA DE HUNTINGTONFIBROSE CÍSTICA FENILCETONÚRIA
• 2. Heterogeneidade alélica – mutações
diferentes em um mesmo lócus - doenças
clinicamente diferentes
DISTROFIAS MUSCULARES DE DUCHENE E BECKER
• 3. Heterogeneidade de locus – mutações
em loci diferentes – mesma doença
RETINITE PIGMENTOSA : Distrofia progressiva da retina -
destruição das células da retina – perda gradual da visão
– cegueira incurável
• Progressão diferente em cada caso – em torno 40 aos
50 anos – transmissão prole
• Infância – cegueira precoce
• Herança : - distúrbios ligados ao X
- autossômicas dominantes ou recessiva
• 4. Imprinting Genômico e Dissomia Uniparental
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
•Hipotonia
•Atraso psicomotor
•obesidade
•Mãos e pés pequenos
•Baixa estatura
•Atraso mental moderado
SÍNDROME ANGELMAN
• Atraso psicomotor
•Paroxismos de riso
•Descoordenação muscular
•Atraso mental profundo
CO-DOMINÂNCIA
PADRÃO ATÍPICO DE HERANÇA
• Heterozigoto manifesta um quadro intermediário
em relação aos homozigotos
Anemia Falciforme
• distúrbio da hemoglobina – alelo da β globina
• Hemáceas: HbA (normal) e HbS (falcêmico)
• Heterozigotos (HbA/HbS) tem hemáceas falcêmicas e
normais – anemia mais branda que o homozigoto
(HbS/HbS)
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