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Disciplina: Farmacognosia Professora: Cinara Vidal Pessoa HETEROSÍDEO CIANOGENÉTICO Faculdade Maurício de Nassau Curso de Farmácia Aula 08 Características Gerais: Ocorrência: 80 famílias - (Euphorbiaceae): mandioca (Manihot sp.) As variedades são reunidas em 2 grupos: Única classe de heterosídeos que não possuem emprego terapêutico São conhecidas mais de 150 espécies do gênero Manihot Manihot esculenta Crantz: mais difundida e cultivada • Mandiocas mansas (aipim, macaxeira...); • Mandiocas bravas (mandioca amarga, manupeba...) - dependendo da qte de glicosídeo cianogênicos presente HETEROSÍDEO CIANOGENÉTICO Mandioca Mansa: até 50 ppm de ácido por 100 g de polpa, não faz mal à saúde e pode ser consumida. Faz-se farinha tb Mandioca brava: acima de 50ppm, tem que ser industrializada para poder ser consumida (farinha) – depois de cozida é muito amarga Variedades mandioca Não comercializada em feiras e mercados, só é plantada para fazer farinha e derivados comercializada em feiras e mercados Folhas mais compridas e afuniladas Folhas tem veia verde escuro e uma ‘parte gordinha’ perto da extremidade Para muitos não há diferença morfológica entre elas: mesma planta, mesma espécie, ambas apresentam propriedades tóxicas; Para distinguir uma da outra é preciso ser um especialista Mandioca Mansa: Mandioca brava Variedades mandioca Casca avermelhada Casca marrom e opaca Heterosídeo cianogenético da mandioca: linamarina - princípio tóxico Os tubérculos constituem um bom alimento para o homem e ruminantes; termolábil e volátil Unidades glicídicas ou ose (GLICONA) Unidade não glicídica (AGLICONA) Heterosídeo HETEROSÍDEO CIANOGENÉTICO Características Gerais: Manipueira: líquido rico em HCN, resultante da compressão da massa ralada das raízes para a produção de farinha A Linamarina é encontrada em toda a planta e se concentra: nas folhas e na raiz, especialmente no seu látex casca da raiz contêm de 5 a 10 vezes mais agentes tóxicos do que a polpa. HETEROSÍDEO CIANOGENÉTICO Facilmente sofrem HIDRÓLISE: Aquecimento (calor) Enzimas presentes no próprio vegetal: (B-glicosidase ou Linamarase) Laboratório: ácido, base Substâncias instáveis LINAMARINA Pela ação de ácidos digestivos OBS: A [ ] dos glicosídeos cianogênicos varia nas diferentes espécies de plantas e numa mesma espécie VARIA Dependendo do clima: quente e úmido Tipo de solo: fértil, rico em matéria orgânica, com pH entre 5 e 6 Época do ano Idade da planta Quanto mais nova e de crescimento rápido, maior será o seu teor em glicosídeos cianogênicos- intensa atividade celular CH3-C-OC6H11O5 Principal Característica CH3 CN- Linamarina Liberam o ácido cianídrico ou prússico (HCN); Inibe a atividade da enzima citocromo c oxidase nas mitocôndrias responsável pelo processo da respiração celular Defesa contra organismos nocivos ao vegetal HETEROSÍDEO CIANOGENÉTICO Quando o material vegetal (folhas ou raízes) é dilacerado como, mediante a mastigação O glicosídeo em presença de água é hidrolisado enzimaticamente por ß-glicosidases A hidrólise dos glicosídeos cianogênicos produz glicose e alfa hidroxinitrilas (cianidrina) Esta última, quando catalisada por uma hidroxinitrila liase, tranforma-se em: HCN ( líquido volátil / tóxico, baixo poder de ebulição -26C) COMO OCORRE A LIBERAÇÃO DO HCN C o n s u m o a c id e n ta l d a s v a ri e d a d e s m u it o t ó x ic a s e p ro c e s s a d a s i n a d e q u a d a m e n te Glicose Cianidrina acetonas correspondentes. Glicose Cianidrina Glicona Aglicona Após a liberação de HCN este é rapidamente absorvido no tubo digestivo Cont... e distribuído para os tecidos através da corrente sanguínea Os sinais de intoxicação aparecem logo após 15min ou mesmo durante a ingestão relativamente grande da planta (animais) Ruminantes - mais frequentemente atingidos morte em poucas horas Cont... A intoxicação em humanos, de modo geral, não ocorre de forma tão rápida e intensa; Para o consumo: é realizado um prévio tratamento da mandioca para reduzir o teor de substâncias cianogênicas. E em pequenas quantidades: ocorre o mecanismo de desintoxicação do organismo, catalisado pela rodonase enzima que transforma o cianeto em tiocianato, substância atóxica que é eliminado pela urina e saliva E COMO OCORRE A INIBIÇÃO DA RESPIRAÇÃO CELULAR CN - afinidade íons metálicos Inativação do citocromo –oxidase (Fe +3 ) – último transportador de e- responsável pela transferência final de elétrons ao O2 Interrupção processo oxidativo respiratório celular Detecção diminuição do O2 intracelular Estimulação do SNC perda da consciência, convulsões, morte por anóxia Inibição transporte de e- M e c a n is m o d e a ç ã o b io ló g ic a O cianeto tem grande afinidade pelo Fe+3, mas não pelo Fe+2. Ele se liga ao íon férrico (Fe+3) da citocromo c oxidase impedindo que volte ao estado ferroso, bloqueando toda a cadeia respiratória. O cianeto não se liga à hemoglobina normal porque nela há Fe+2, , portanto a ação tóxica do cianeto (e do HCN) não se deve à interação com a hemoglobina. Toxicidade: Doses elevadas- intoxicações acidentais em humanos Distúrbios gastrintestinais náuseas, vômitos, cólicas e diarréia; Manifestações neurológicas: sonolência, torpor, coma, seguida de convulsões Alterações respiratórias: acumulo de secreções, asfixia, cianose Alterações do ritmo cardíaco: hipotensão, podem ser seguidos Morte (Casos agudos) O consumo acidental pode culminar em: A dose letal única de cianeto para o homem é em torno de 1mg/kg de peso Intoxicações agudas; Intoxicações crônicas; Doses tóxicas são ingeridas em curto período de tempo – sintomas mais rápidos podendo levar a morte manifestação a longo prazo - só irão aparecer depois de muito tempo de uso, efeito cumulativo Ingestão continuada de doses subletais, (Dieta por alimento processado inadequadamente) Função da tireóide coordenação motora – paralisia irreversível Consumo de qte relativamente grande da planta Ação farmacológica e emprego terapêutico: Pequenas doses Doses pequenas Béquico Sedativo Espasmolítico Antitumoral As células humanas normais têm enzima rodanase e conseguem se defender do cianeto, mas células cancerosas não possuem rodanase e são atacadas pelo cianeto. (cianeto ataca células cancerosas) DETOXIFICAÇÃO RALAÇÃO, TRITURAÇÃO, AQUECIMENTO Remoção de resíduo de CN- Ruptura das células - Liberação das enzimas (hidrólise GC) - volatilização não deve ultrapassar 65°C, mas também não deve estar abaixo de 30°C após 96 horas pode ser adm. ao animal Ralação Trituração DETOXIFICAÇÃO PRENSAGEM COZIMENTO; FERMENTAÇÃO; DESIDRATAÇÃO (SECAGEM) Glicosídeos são solúveis em água , porém são arrastadas com a água existente no material cianídrico outras maneiras de detoxificação PROCESSO DE OBTENÇÃO DA FARINHA DE MANDIOCA Mandioca Lavagem Descascamento Ralação das raízes Prensagem da raspa ralada (sacos nylon – prensa mecânica) Esfarelamento da raspa ralada Torração Peneiragem da farinha Acondicionamento da farinha Armazenamento Objetivo: Reverter a ligação do cianeto (CN- ) com o ferro trivalente (Fe +3) da citocromo-oxidase nas mitocôndrias. Tratamento da intoxicação por cianetos: Devem ser tomadas rapidamente 1- inalação de nitrito de amila: por 3 segundos a cada 2 min e respiração artificial (desuso) 2-A seguir é recomendado adm. Nitrito de sódio em doses de 300mg (10 mL de sol. a 3%) por acesso IV durante 3-5min Tratamento da intoxicação por cianetos: Logo em seguida... 3- Administração de 12,5 g de hipossulfito de sódio ou tiossulfato de sódio (50mL da solução a 25%) ou (25 ml de solução a 50%) durante 10 min. Repete-se metade da dose após 30-60 min se necessário. 4- Hidroxocobalamina ( vit. B12 injetável): dose máx adulto é de aprox. 5 g IV. Ainda não está aprovada no Brasil, que possui apenas uma versão similar, porém menos concentrada Espuma de poliuretano No Brasil, segundo a folha de São Paulo, o medicamento (comercializado pelo nome rubranova) é de difícil acesso por que o laboratório que importava o sal parou de fazê-lo, e o país não o produz. Nas farmácias, o sal também não é vendido. Curiosidade!!! Adm. Nitritos : oxida (Fe +2 ) Hb – (Fe+3 ) metehb - não funcional transp. O2 – compete CN - - Resp. celular Adm. Tiossulfato de sódio ou hipossulfito de sódio 25%: reage CN- - tiocianato (SCN- ) - menos tóxico e excretado na urina MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTÍDOTOS Adm. Hidroxicobalamina (precurssor da vit B12): complexa com o CN - formando cianocobalamina- atóxica e excretada na urina. Teste de identificação Reação de Guignard: Fitas papel filtro Tampa o vidro ( fitas suspensas ) Aquecimento (30°C a 35°C) 5 a 10 min Presença de HCN Isopurpurato de sódio Tritura parte planta (vidro ) Reag: picrato de sódio (Carbonato de Na + ácido pícrico) Cor: amarela Cor: vermelho -castanho Teste de identificação Reação de Guignard: Presença de HCN - Isopurpurato de sódio - cor: vermelho - castanho Resultado Exemplo de drogas cianogênicas Phaseolus multiflorus W.L (feijão trepador) Prunus persica (L.) Batsch (amêndoa do caroço de pêssego ) Bambusa vulgaris Schrad. (caule jovem , broto de bambu) Malus domestica Borkhausen (sementes de maças) Sorghum bicolor L. Moench (sementes, folhas jovens do sorgo) Manihot sp. (mandioca) Exemplo de drogas cianogênicas Linum usitatissimum L. (broto, sementes de linhaça) Prunus domestica L. (amêndoa do caroço da ameixa ) Prunus armeniaca L. (amêndoa do caroço do damasco) Amygdalus communis var. amara DC. (semente e folhas jovens amêndoa- amarga ) Phaseolus lunatus L. (feijão-lima ) Passiflora sp. (folhas do maracujá) Disciplina: Farmacognosia Professora: Cinara Vidal Pessoa Heterosídeo cumarínicos Faculdade Católica Rainha do Sertão Curso de Farmácia Aula 09 Heterosídeo cumarínico Características gerais: • É escasso o número de heterosídeos cumarínicos isolados; • O que se encontra na natureza praticamente • característica polar Cumarina odor altamente agradável- baunilha, característica apolar lactona do ác. cis-o-hidróxi - cinâmico Podem ser originados a partir dos heterosídeos cumarínicos (são inodoros, característica polar) Amplamente distribuídas nos vegetais, fungos e bactérias Heterosídeo cumarírico hidrolisado ácido trans-cinâmico Resulta no ácido o-cumarínico ou ác. cis- o-hidroxinâmico por lactonização Forma a cumarina oxidação Cumarina (1,2 benzopirona) Het. cumarínico Ác. trans- o-hidroxinâmico Ác. cis- o-hidroxinâmico Cumarina (1,2 benzopirona) Lactona HETEROSÍDEO CUMARÍNICO : Het. cumarínico Aglicona (ác-trans-o-hidroxinâmico) Unidades não glicídicas ou aglicona Unidade glicídica ou ose Heterosídeo + C6H10O6 Glicona (açúcar) HETEROSÍDEO CUMARÍNICO : Cumarina • Aglicona fundamental: ácido cumárico ou trans-o-hidroxicinâmico • Cumarina: não é aglicona porque não estava ligada diretamente a unidades glicídicas. Resulta da lactonização do ác. cis-o-hidroxicinâmico ou ácido cumarínico formado durante a hidrólise do heterosídeo cumarínico. Het. cumarínico Aglicona (ác-trans-o-hidroxinâmico) (1,2 benzopirona) Cumarina (1,2 benzopirona) Het. cumarínico Ác. trans- o-hidroxinâmico Ác. cis- o-hidroxinâmico Cumarina (1,2 benzopirona) Lactona A palavra cumarina originou-se da planta cumaru (Dipteryx odorata), CURIOSIDADE !! Suas sementes contem grande quantidade de cumarina (1 a 3%). encontrada no norte do Brasil; Conhecido também por fava-tonka As cumarinas podem ser encontradas em todas as partes de uma planta Cumarina - foi amplamente usada como aromatizante em alimentos industrializados pelo seu odor característico Devido à sua hepatotoxicidade (ratos) FDA (Food and Drug Administration) - considera seu uso em alimentos como adulteração Porém continua sendo amplamente utilizado nas indústrias de produtos de limpeza e cosméticos (como fixador de perfumes). Odor acentuado, estabilidade e baixo custo USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS NA ÁREA DE MEDICAMENTOS Destacam-se os derivados da 4-hidróxi-cumarina Com a descoberta da ação anticoagulante do dicumarol primeiro fármaco anticoagulante adm. por via oral Constituiu o modelo para o desenvolvimento de importantes anticoagulantes, como a varfarina estes foram descobertos durante a investigação de uma doença hemorrágica no gado alimentado com trevo-de- cheiro-amarelo fermentado (Melilotus officinalis Lam.) Nunca usar plantas que contenham cumarina mofadas: CUMARINA DICUMAROL “MOFO” PROVOCA GRAVE HEMORRAGIA POR IMPEDIR A COAGULAÇÃO DO SANGUE NA ÁREA DE MEDICAMENTOS O ostol (7 metóxi-8- 3-metilpent-2-enil cumarina) Substância isolada da planta (Angelica pubescens Maxim) Foram apontadas atividades tais como: hipotensora, inibidora da agregação plaquetária, relaxante dos músculos lisos e cardíacos NA ÁREA DE MEDICAMENTOS Para a escoparona (6,7- dimetóxi-cumarina) Isolada da planta chinesa(Artemisia scoparia) Foram apontadas atividades tais como: Imunossupressora, relaxante vascular, hipolipidêmica e hipotensora NA ÁREA DE MEDICAMENTOS Escopoletina: Substância isolada de alguns extratos vegetais de espécie de Viburnum Foi apontada atividade como: antiespasmódica NA ÁREA DE MEDICAMENTOS Cumarinas em conseqüência de sua atividade vasodilatadora podem ser usadas no tratamento de impotência masculina As cumarinas osthol, imperatorinia, xantotoxina e isopimpinelina em conjunto são responsáveis por essa ação Essas substâncias foram isoladas de frutos de Cnidium monnieri (L) Cusson, planta chinesa usada na impotência masculina. USOS Broncodilatador, expectorante, antiinflamatório Protetor solar Vasodilatadora Inseticida Indústria de produtos de limpeza anticoagulante Perfumaria – usado em cosmético FURANOCUMARINAS: Derivado da cumarina FURANOCUMARINAS compostos fotossenssibilizantes, não funcionam como protetor solar porque absorvem fortemente energia na radiação ultravioleta, sendo altamente reativas. Causam fitofotodermatite caracterizada por erupções bolhosas, hiperpigmentação, eritema e formação de vesículas. FURANOCUMARINAS: A REAÇÃO DE FOTOTOXICIDADE DEPENDE: [ ] de compostos cumaríncos no vegetal hipersensibilidade individual. Estão presentes nos frutos cítricos (sumo e cascas). Limão, laranja, tangerina... FURANOCUMARINAS: Emprego terapêutico Utilizadas desde épocas remotas para tratamento Psoríase vitiligo hanseníase eczemas Doença infecciosa - Bacilo Mycobacterium leprae – danos nervos e pele Dermatite - qualquer tipo de inflamação da pele FURANOCUMARINAS: Fotoquimioterapia Uso tópico ou oral Acompanhado por exposição controlada à radiação UV Como forma de induzir a repigmentação da pele FURANOCUMARINAS: Fotoquimioterapia FURANOCUMARINAS METOXSALENO (8-metóxi-psoraleno) – mais utilizada TRIOXISALENO (trimetilpsoraleno) – também empregada PSORALENOS FURANOCUMARINAS: Fotoquimioteraia TERAPIA PUVA PSORALENOS (METOXALENO ou TRIOXISALENO ) + LUZ UVA Ingestão dose única de 20 a 40mg seguida de irradiação da pele com luz UVA ou luz solar após 2h Os resultados esperados são geralmente obtidos após 20 sessões Tratamento: deve ser conduzido com precaução e acompanhado por especialistas – potencial carcinogênico, envelhecimento Outros efeitos: bolhas, eritema, prurido, dor de cabeça FURANOCUMARINAS: Fotoquimioteraia TERAPIA PUVA PSORALENOS (METOXALENO ou TRIOXISALENO ) + LUZ UVA PROIBIDO O USO EM Crianças, gestantes, pessoas com insuficiência renal e cardíaca TOXICIDADE CUMARINAS: . Hepatotóxica principalmente se administrado em altas doses ou por períodos prolongados O tratamento não deve exceder 30 dias. Podendo ser repetido, se necessário, após uma pausa de 15 dias. TOXICIDADE CUMARINAS: . Anticoagulante (4-hidróxi-cumarina) pode aumentar o tempo de coagulação, principalmente em pacientes que já apresentam anormalidades nas células do sangue REAÇÃO DE IDENTIFICAÇÃO: Reagente: solução etanólica de KOH (hidróxido de potássio) a 5% e observação sob radiação UV – 366nm. Resultado positivo: emissão de florescência esverdeada ou azulada. REAÇÃO DE IDENTIFICAÇÃO: REAÇÃO POSITIVA: Fluorescência azul-esverdeada. 1. A fluorescência ocorre porque a base (KOH) rompe o anel lactônico da cumarina; 2. formando o ác. cis-o-hidroxicinâmico; 3. sob incidência da radiação UV (366 nm); 4. se converte em ác. trans- o-hidroxinâmico - mais estável, liberando energia na forma de fluorescência azul ou esverdeada. OBSERVAÇÃO ác. trans- o-hidroxinâmico Métodos laboratoriais Material vegetal triturado Acetato de etila Extrato Digestão 5min. Filtrar Teste de identificação Extrato (tubo de ensaio) Aplicar 01 gota de extrato em um pedaço de papel de filtro Em seguida ao lado aplicar 01 gota de solução padrão de cumarina Observar o papel de filtro sob radiação UV (366nm) gota extrato chambá gota sol. padrão Teste de identificação Aplicar a cada uma das manchas no papel, 01 gota de solução de KOH 5% Observar o papel de filtro sob radiação UV (366nm) gota extrato chambá gota sol. padrão Sol KOH Sol KOH Teste de identificação Papel de filtro sob radiação UV (366nm) Emissão de fluorescência EXEMPLOS DE DROGAS CUMARÍNICAS: • Guaco (Mikania glomerata Spreng) • Chambá (Justicia pectoralis Leon) • Cumaru (Amburana cearensis) Tratamento de problemas respiratório: Bronquite, Tosse Asma EXEMPLOS DE DROGAS CUMARÍNICAS: • Guaco: -Nome científico: Mikania glomerata Spreng. -Família: Compositae; -Parte usada: Folhas; -Ocorrência: trepadeira herbácea, perene, silvestre no sul do país. No CE só existe cultivada. - Princípios ativos: composição química mal definida. Cumarinas (odor parece nas folhas secas ou durante a fervura) e Iso-campferol - Propriedades terapêuticas: broncodilatador, expectorante, antiinflamatório. EXEMPLOS DE DROGAS CUMARÍNICAS: • Chambá: -Nome científico: Justicia pectoralis Leon. -Família: Acanthaceae; -Parte usada: Parte aérea; -Ocorrência: região tropical - Princípios ativos: composição mal definida. Cumarina e seu derivado umbeliferona - Propriedades terapêuticas: broncodilatador, expectorante, antiinflamatório. EXEMPLOS DE DROGAS CUMARÍNICAS: • Cumaru: -Nome científico: Amburana cearensis -Família: Fabaceae; -Parte usada: Entrecasca; -Ocorrência: região tropical - Princípios ativos: composição mal definida. Cumarinas e flavonóides. -Propriedades terapêuticas: broncodilatador, expectorante, antiinflamatório. Bons estudos!!!
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