Mecanismos reguladores fome saciedade

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Mecanismos reguladores 
da fome e saciedade 
Luiz Guilherme Kraemer de Aguiar 
FCM - UERJ 
Componentes do balanço energético 
Ingesta 
alimentar 
Gasto 
energético 
Motivação Pré-prandial Alimento 
Saciação Saciedade 
Precoce Tardia 
Fome 
Motivação Pré-prandial 
Fome 
 Fome – animais buscam alimentos 
 Prazer – animais buscam a continuação da refeição 
 Saciação – animais buscam a interrupção da refeição 
 Saciedade – animais buscam adiar a próxima refeição 
 Qq fator que interfira com ou mais destes comandos pode alterar o 
padrão alimentar 
 ↓ saciação – hiperfagia 
 ↓ saciedade - ↑ frequência das refeições 
 
 
 
 
 1 ano de consumo 5% acima do GET = +5kg 
 30 anos de consumo de + 8Kcal/dia acima do GET = + 10kg 
 
Regulação da Fome e Saciedade 
• REGULAÇÃO CENTRAL 
 • SNC 
• REGULAÇÃO PERIFÉRICA 
 • TGI 
• Fígado 
• Pâncreas 
• Tecido Adiposo 
• Sistema Gustatório 
Controle Central da homeostase 
energética 
• Objetivo 1ário: MANUTENÇÃO DO PESO 
Mecanismo sensor 
de estoque energético 
Controle do gasto 
energético 
Sinais 
de nutrientes 
Sinais 
hormonais 
Sinais Neurais 
Insulina e Leptina 
(estoques estáveis) 
SINAIS DE ADIPOSIDADE 
Insulina, CCK, glucagon,PYY, 
GLP-1, grelina, PP, OXM, etc; 
Glicose e aas 
(estoques momentâneos) 
SINAIS DE INGESTA 
ALIMENTAR (SACIEDADE) 
Do TGI para o SNC 
coordenação da ingesta e 
absorção alimentar 
(n. vago → Núcleo do trato solitário) 
Sinais de Saciedade 
Sinais de Adiposidade 
Sinais Periféricos de 
Fome/saciedade 
• 1) Leptina – mais importante (variações são mais dependentes da massa do que 
da ingesta) 
• Produzida pelo TA em proporção direta com a massa total de TA do 
organismo 
• 2) Insulina – exerce uma função intermediária entre o controle da adiposidade e 
o controle da fome (saciedade) 
• 3) Hormônios do TGI 
• Jejum prolongado - ↑ grelina → sinal orexígeno 
• Grelina (hipotálamo) – potencializa sinais orexígenos gerados 
pela ↓ disponibilidade de nutrientes e pelos baixos níveis de 
leptina e insulina 
• Ingesta alimentar 
• ↓ drástica dos níveis de grelina → sinal anorexígeno 
• ↑ CCK, PYY, GLP-1, etc → sinal anorexígeno 
 
Sinais de Adiposidade 
Sinais de Saciedade 
Controle funcional da fome e 
saciedade 
• 1950 – Esterotaxia 
• Lesão no NPV → ↑ ingesta (fome) 
• Estímulos ao NPV → ↓ ingesta (saciedade) 
 
• Lesão no HL → ↓ ingesta (saciedade) 
• Estímulos ao HL → ↑ ingesta (fome) 
• 1º conceito – HL e NPV eram responsáveis primários pela 
regulação da fome e saciedade, respectivamente. 
 
• Conceito atual – neurônios responsivos ao Núcleo Arqueado 
• Neurônios de 2ª ordem 
 
 
SINAIS DE ADIPOSIDADE 
SINAIS DE SACIEDADE 
Núcleo 
Arqueado 
Hipotálamo 
Lateral 
Núcleo 
Paraventricular 
Controle da fome e saciedade 
Kenny PJ. Nat Rev Neurosci. 2011 Oct 20;12(11):638-51. 
Controle do balanço 
energético 
Nasrallah CM, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014 Nov;10(11):650-8. 
NAC e sinais de 
Fome/Saciedade (adiposidade) 
• Leptina 
• Insulina 
• Hormônios do TGI 
• Nutrientes 
NPY/AgRPérgicos 
POMC/CARTérgicos 
JEJUM ou 
Estoques Baixos 
PÓS-PRANDIAL 
ou Grandes Estoques 
↓ relativa 
insulina e leptina 
↑Grelina 
JEJUM ou 
carência de 
nutrientes 
Núcleo 
paraventricular 
 
NPY/AgR 
 
 
POMC/CART 
 
NAC 
+ 
+ 
+ 
↓ nutrientes 
↑ AMP intraneuronal 
+AMPK Transcrição 
gene NPY 
↑ liberação 
NPY 
Núcleo 
Lateral 
Modulação do 
sinal 
↓ relativa 
insulina e leptina 
- - 
- 
- 
↑ CA2+ ↑ secreção NPY 
- 
↓Grelina 
PÓS-PRANDIAL ou 
Grandes estoques de 
nutrientes 
Núcleo 
paraventricular 
 
NPY/AgR 
 
 
POMC/CART 
 
NAC 
- 
- 
- 
↑ nutrientes 
↓ AMP e CA2+ intraneuronal 
Nos NPY/AgRPérgicos 
-AMPK 
Inibe 
transcrição 
gene e 
liberação NPY 
Núcleo 
Lateral 
Modulação do 
sinal 
↑ relativos 
insulina e leptina 
e hormônios do 
TGI 
+ + 
+ 
- 
PÓS-PRANDIAL ou 
Grandes estoques de 
nutrientes 
POMC (α-MSH) 
e CART 
Integração entre sinais hormonais e carreados por 
nutrientes 
GLICOSE 
 
NPY/AgR 
 
 
POMC/CART 
 
- - - + + + 
Aminoácidos 
 ATP:AMP intraneuronal 
AMPK 
mTOR e S6K 
↑ Leptina e Insulina 
- 
+ 
+ 
VIA COMUM ENTRE 
NUTRIENTES E 
HORMÔNIOS NA 
REGULAÇÃO DA 
SACIEDADE 
HIPOTÁLAMO LATERAL 
• 2 subpopulações neuronais: 
• 1) Produtores de orexina/MCH 
• Ativados no jejum 
• Regulam a fome 
• Estabelecem conexão entre fome, prazer e vigília 
• Orexina – principal neurotransmissor responsável pelo estado de 
vigília durante o jejum 
• MCH – regula indução da fome e estresse 
BUSCA E 
OBTENÇÃO do 
ALIMENTO 
PRESERVAÇÃO DA ESPÉCIE 
NÚCLEO PARAVENTRICULAR 
 2 subpopulações neuronais: 
 Produtores de CRH e de TRH 
 Inibidos no jejum 
 Níveis elevam-se gradativa/ após a ingesta 
 Promovem a saciedade 
 Elevam a termogênese 
 TRH tem função predominante 
 Conexão entre sinais de adiposidade com sinais de 
controle endócrino, em particular tireóide e adrenal 
Controle do gasto energético em 
HUMANOS 
 
• Mais autônomo e sofre menor interferência de conexões corticais 
• Maior parte do GE é dependente da motivação para movimentar-se (sinais 
gerados no HL→ centros corticais (influência cognitiva) 
• Termogênese em tecidos periféricos 
Hormônios 
(pp/ tireoideanos) 
Sinais neurais 
Simpáticos e parassimpáticos 
UCPs 
TA Marrom/Bege 
Funções: 
 
.Temperamento 
.Processamento de memória 
.Sono 
.Cognição 
Funções: 
 
.Recompensa (motivação) 
.Prazer, euforia 
.Função motora fina 
.Compulsão 
.Preservação 
Motivação Pré-prandial Alimento 
Saciação Saciedade 
Precoce Tardia 
CÓRTEX ÓRBITO-FRONTAL 
NAC 
Hipot. 
Lateral 
Núcleo 
paraventricular 
Gosto 
Aparência 
Odor 
Textura 
CÓRTEX INSULAR 
Prazer/Recompensa 
Fome 
Sinais 
fisiológicos 
Decisão 
Tronco cerebral 
Sabor e conteúdo 
energético 
HIPOTÁLAMO 
SPR Endocanabinóides 
Dopamina 
Opióides 
↑ expressão de peptídeos orexígenos, bloqueando a 
sinalização de peptídeos relacionados à saciedade 
 
“Desliga” no hipotálamo o sistema homeostático 
de regulação da saciedade 
Aumento no consumo e piora 
qualitativa 
 EUA no ano de 2000 consumia-se +12% 
kcal/dia (~300kcal/dia) que em 1985 com 
piora qualitativa. 
• 300kcal 
• 46% grãos (maioria refinados) 
• 24% adição de gorduras 
• 23% adição de açúcares 
• 6% frutas e vegetais 
• ↓ 1% carnes e laticínios 
 
 
Hábitos alimentares atuais 
 Sociedades com hábitos ocidentais: 
 Alimentos processados 
 Alta densidade energética 
 Ricos em lipídeos e carboidratos 
 EUA 
 nos últimos 100 anos 
 Consumo de gordura  67% 
 Consumo de açúcar  64% 
 Consumo de verduras e legumas  26% 
 Consumo de fibras  18% 
 
 Intervenção no padrão alimentar + bem sucedida ocorre na infância 
 Criança e Propaganda 
 10.000 anúncios/ano sobre alimentos (90% fast food, cereais instantâneos 
açucarados, refrigerantes ou doces/balas) 
 
 
 
Young e Nestle, 2002; Birsch e Fischer, 1998; Horgen et al., 2001 
Piora qualitativa na dieta 
• Consumo exagerado de dieta ricas em açúcar 
refinado e gorduras tem alta palatabilidade, baixo 
poder sacietógeno e alta densidade energética. 
Além de serem de fácil absorção e digestão. 
Desequilíbrio energético 
Excesso de carboidratos (balanço positivo) ↓ oxidação de gorduras 
Disfunção hipotalâmica – surgimentoda hipótese 
Schimdt MI. Rev Saude Pub. 2009;43:74-82 
Hiperinsulinêmicos 
e Hiperleptinêmicos 
Resistência hipotalâmica 
à leptina e insulina ??? 
Sinalização da Leptina/Insulina nos neurônios 
POMC/CARTérgicos 
Transcrição de genes do α-MSH e CART 
PI3K 
Insulin 
Disfunção hipotalâmica 
• Injeção de leptina intra-hipotalâmica 
 
↓ ingesta alimentar 
Animais magros 
50% 10-20% 
Animais obesos 
Resistência à leptina 
Mecanismos envolvidos na resistência hipotalâmica à leptina e 
insulina 
• Papel chave da inflamação 
hipotalâmica 
• Geração da inflamação ?? 
• Ácidos graxos de cadeia longa 
• Maior potência inflamatória 
• Esteárico (C18:0) 
• Araquídico (C20:0) 
• Behênico (C22:0) 
 
• Ácidos graxos insaturados 
• Papel anti-inflamatório 
• Oleico (C18:1) 
• Linoleico (C18:2) 
• Até momento: 
• Inflamação hipotalâmica foi gerada pelo 
ambiente com ativação das vias SOCS3, 
JNK, IKK e PTPB1 e consequente, 
resistências à leptina e insulina 
Citocina-R 
Sistema endocanabinóide 
• Anandamida e 2-Ag (2-araquidonoil-glicerol) – endocanabinóides endógenos 
sintetizados a partir do ac. Aracdônico da MC. 
• Moduladores da atividade neuronal por supressão retrógrada. 
• Receptores – CB1 e CB2 
• CB1 – pp/ cérebro (hipotálamo, TC e reg. mesolímbica) 
• periferia – TGI, T.adiposo, fígado, músculo, tireóide e pâncreas. 
• Agonismo do CB1 = função anabólica 
• ↑ apetite / ganho ponderal / lipogênese / ↓ SI 
Tronco Cerebral 
NAC 
POMC 
CART 
NPY 
AgRP 
ANANDAMIDA 
CB1 
2-AG 
+ 
Endocanabinóides 
Bloqueio 
sinal de naúsea 
e de saciedade 
via aferente vagal 
- 
Reg. Mesolímbica 
(centro de Prazer/recompensa) 
↑ motivação para 
procura e consumo de 
alimentos. ↑ palatabilidade 
CB1 
CB1 
Periferia 
↑ absorção nutrientes 
↑ Lipogênese 
↓ Captação de glicose no músculo 
Leptina ↓ EC 
Grelina ↑ EC 
Glicocorticóide 
CCK 
Dopamina 
Hipótese da hiperativação do 
SEC 
Dietas hiperlipídicas ↑ substratos para formação de anandamida 
e 2-AG 
Hiperativação do SEC 
Hiperfagia 
Antagonismo do CB1 
•↓ Apetite 
•↓ peso corporal 
•Melhora Si 
•↑ Adiponectina 
•Melhora perfil lipídico 
Hipótese da hiperativação do 
SEC 
Dietas hiperlipídicas ↑ substratos para formação de anandamida 
e 2-AG 
Hiperativação do SEC 
Hiperfagia 
Antagonismo do CB1 
•↓ Apetite 
•↓ peso corporal 
•Melhora Si 
•↑ Adiponectina 
•Melhora perfil lipídico 
Regulação Periférica do Balanço 
energético 
Locais de Regulação Periférica 
 
• Sistema gustatório 
• TGI 
• Fígado 
• Veia Porta 
• Pâncreas 
• Tecido Adiposo 
Tronco cerebral 
Sabor e conteúdo 
energético 
Sist. Gustatório 
Neurônios 
Motores 
Controle Motor 
da alimentação 
 
Boca, musculatura lisa do 
canal alimentar e de órgãos 
abdominais Trato Gastrointestinal 
Sibutramina: mecanismo de 
ação 
Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep;11(9):675-91. 
Topiramato: mecanismo de 
ação (?) 
Bell CG, et al. Nat Rev Genet. 2005 Mar;6(3):221-34. 
Fentermina: mecanismo de 
ação 
Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep;11(9):675-91. 
Bupropiona + naltrexona: 
mecanismo de ação 
Billes SK, et al. Pharmacol Res. 2014 Jun;84:1-11. 
Lorcaserina 
Garfield AS, et al. J Physiol. 2009 Jan 15;587(Pt 1):49-60. 
Liraglutida (análogo do GLP-1): 
mecanismo de ação 
Secher A, et al. J Clin Invest. 2014 Oct;124(10):4473-88.