2008.1_RESPOSTA IMUNE CELULAR

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Resposta imune celular
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Linfócito T 
 Timo: seleção positiva e seleção negativa; expressão do TCR.
Linfócito T maduro: 
TCR e co-receptores
Mols. co-estimuladoras
CD3, CD28, integrinas
Interação com APC: sinal 1 e sinal 2.
Expressão do receptor de IL-2
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A ausência de sinais ou a deficiência de um dos sinais faz a células T IGNORAR ou tornam-as CÉLULAS ANÉRGICAS
Interação APC: célula T
Apenas sinal co-estimulatório: sem efeito.
Apenas reconhecimento de MHC:Ag: inativação da célula T  anergia (reconhecimento de Ag próprios na superfície dos tecidos com pouc afinidade).
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Figure 8-22 part 1 of 2
Os linf T Ag-específicos sob sinalização autócrina de IL-2 proliferam (EXPANSÃO CLONAL) e ficam sensíveis à sinalização adicional para diferenciarem
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Ativação de linf T muda a expressão de moléculas de superfície
L-selectina – retorno para linfonodos
CD2 e LFA-1 – aumenta a interação com células alvo
VLA-4 – retorno para sítios de inflamação
CD45RO – mais sensível a estimulação por Ag:MHC.
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Citocinas
	Proteínas secretadas por uma variedade de células do sistema imune, medeiam muitas das respostas e funções das células imunes.
 
Proliferação
 	Principal fator de crescimento autócrino é a IL-2. A produção de IL-2 e a expressão do IL-2R ocorrem após o reconhecimento do Ag.
		 expansão clonal 
	1 linf T específico a cada 100.000 linf)
	Reconhecimento do Ag
	1 linf T CD8 específico a cada 10 linf
	1 linf T CD4 específico a cada 100 linf
Resposta funcional de Linf T
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Pleiotropismo
Pleo – grego = mais
redundância
sinergia
antagonismo
Citocinas: propriedades
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Um Sistema Biológico eficiente = Boa Comunicação
Papel das citocinas
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Citocinas: propriedades
Iniciam sua resposta após a ligação a receptores de membrana.
Sinais externos regulam a expressão de receptores: reconhecimento do Ag aumenta a expressão de receptores  durante a resposta imune, os linf Ag-específicos responderão rapidamente à presença da citocina.
Ligação citocina-receptor: mudanças na expressão gênica 
Diferenciação de linfócitos T CD4 em Th1 ou Th2
Ativação de Mo
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Citocinas: modo de atuação
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 Categorias funcionais
Mediadores da resposta imune inata: produzidas por fagócitos mononucleares em reposta à produtos microbianos (LPS, RNAs virais.
Atuam nas células endoteliais e nos leucócitos estimulando as reações inflamatórias aos patógenos.
ENDOTÉLIO: Camada interna dos vasos sangüineos, modulando funções variadas, como inflamação,por exemplo. 
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 Categorias funcionais
Mediadores da resposta imune adaptativa: produzidas por linf T (principalmente) em resposta ao reconhecimento de Ag estranhos.
Regulam o crescimento e diferenciação de linf.
Recrutam, ativam e regulam determinadas células efetoas para elminar Ag.
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Citocinas importantes na resposta imune inata
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TNF alfa
	Principal mediador da reposta inflamatória aguda às bactérias gram negativas e a outros patógenos.
Responsável por muitas das complicações sistêmicas das infecções severas.
Fonte: fagócitos mononucleares ativados (Linf T estimulados, mastócitos)
Principal estímulo: LPS
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Ações biológicas
Células endoteliais expressam mols. 
de adesão: recrutamento de
leucócitos (neutrófilos, monócitos e
linfócitos).
Produção de quimiocinas: aumento
da quimiotaxia e recrutamento.
Produção de IL-1
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Ações biológicas
Se o estímulo para produção de TNF for muito forte, a quantidade de citocina produzida cai na circulação e atua em outros locais como um hormônio  efeito sistêmico.
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Ações biológicas
Febre: aumento de prostaglandinas (aspirina, diminui a febre porque inibe a síntese de prostaglandinas).
Hepatócito: aumenta a síntese de proteínas como fibrinogênio.
Cachexia: supressão do apetite e redução na síntese de lipase.
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Ações biológicas
Grandes quantidade de TNF alfa:
Inibição da contração muscular, queda na pressão sangüínea.
Alterações severas no metabolismo como caída nas concentrações de glicose.
IL-1: função similar ao TNF- alfa, mediador da resposta imune inflamatória.
Produzida pelo fagócito mononuclear ativado;
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Quimiocinas: citocinas que estimulam a movimentação de leucócitos e que
Regulam a migração de leucócitos do sangue para os tecidos.
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IL-12
	Principal mediador da reposta imune inata inicial aos patógenos intracelulares principal indutor da imunidade celular (resposta imune adaptativa).
Fonte: DCs ativas e MOs
Estímulos: LPS, vírus
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Ações biológicas
Estimula a secreção de IFN-g
Aumenta a atividade citotóxica
Destruição da célula infectada
Ativação de MOs: destruição de
patógenos intracelulares
RI
Inata
RI
adaptativa
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Interferons do tipo I
Citocinas envolvidas na resposta imune inata inicial contra infecções virais.
Interferon: capacidade de interferir com a replicação viral (IFN-alfa, IFN-beta)
Fonte: DCs, fagócitos mononucleares
Estímulo: ác. nucléico viral (ligação com receptores intracelulares  sinalização celular para a produção de IFN do tipo I).
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Ações biológicas
Interferons do tipo I
Expressão de enzimas
que bloqueiam a
replicação viral
Estado anti-viral
Lise da célula
 infectada
Expressão de 
Moléculas que
Aumentam a 
Susceptibilidade à lise
celular: MHC classe I
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IL-10
MOs ativados e células reguladoras
Regulação por feedback negativo: é produzida por MOs E inibe as funções dos macrófagos.
Função biológica: inibir as funções do MO ativado: 	produção de IL-12 por MOs e DCs
		expressão de mols. Co-estimuladoras e 	MHC classe II por MOs e DCs
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Citocinas importantes na resposta imune adaptativa
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IL-2
Ativação do Linf T:
Reconhecimento do Ag
+ co-estimulação
Secreção de IL-2
Expressão da cadeia alfa
do receptor de IL-2
Formação do receptor
de ALTA afinidade para IL-2
Proliferação de linf T
 induzida por IL-2
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Expansão clonal
Difernciação em 
células efetoras e células de memória
Desenvolvimento de células reguladoras?
Proliferação de células NK
e aumento da atividade citotóxica
Ações biológicas
Linf T CD4+
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Mudança no
Isotipo de anticorpos
Diferenciação e expansão de linf T CD4+ Th2
INIBIÇÃO DA diferenciação e expansão de linf T CD4+ Th1
Ações biológicas
Linf T CD4+ Th2
Mastócitos ativados
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Ativação de MO:
aumento da atividade microbicida
Linf T CD4+ Th1
e T CD8+
Ações biológicas
Aumento da expressão de MHC: apresentação de Ag
Diferenciação em 
Linf t CD4+ Th1
Mudança de isotipo (Anticorpos)
Opsonização e fixação do complemento
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Mecanismos efetores da imunidade mediada por células
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As fases de diferenciação terminal dos linfócitos
(Dinâmica da Resposta Imune Adaptativa)
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NÃO ATIVAD0
ATIVADO 
” 
LINFÓCITOS T 
Células Efetoras
(Th1, Th2, CTL)
Células com potencial para serem efetoras
(CD4+, CD8+)
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As principais populações de Linfócitos T são as Células T CD4+ e Células T CD8+
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Os três principais tipos de células T Efetoras
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M, NKT, NK, CÉLULAS DENDRÍTICAS
 M, MASTÓCITOS, NKT, CÉLULAS DENDRÍTICAS
Células ativadas durante a fase inicial da Resposta imune secretam citocinas que propicia a formação de linf T CD4 
Th1 ou Th2
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Os estágios de ativação das células T CD4+
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Ativação do linf T
Diferenciação inicial
Amplificação
Subtipos Th1 e Th2
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Papel da IL-12 e do IFN-g na diferenciação de linf Th1 e na imunidade mediada por células
Ativação de MOs
 Eliminação do patógeno
Estímulo para transcrição do gene de IL-12
APC com Ag
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Ativação de MO
(aumento da capcidade microbicida)
Opsonização e fagocitose
Ativação de 
Neutrófilos
(aumento da 
destruição de patógenos)
Funções efetoras de Th1
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A produção de IFN-g leva à ativação de macrófagos.
Como os macrófagos eliminam os patógenos intracelulares?
Secreção de citocinas e
quimiocinas
Aumento na expressão de MHC e mols. co-estimuladoras
Destruição do
patógeno
ATIVAÇÃO DO
MO
RESPOSTA DO 
MO ATIVADO
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Funções efetoras de Th2
Produção de anticorpos
Neutralizantes
Produção
de IgE
SUPRESSÃOda ativação do MO
Ativação de
eosinófilos
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Linf. T CD8+ reconhecem Ag + co-estimulatórias
Nas APCs 
Diferenciação de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos)
Diferenciação de linf. T CD8
Linf. T CD4+ 
produzem citocinas
que estimulam a diferenciação 
de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos)
Linf. T CD4+ 
aumentam a habilidade de APCs de estimularem a diferenciação 
de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos)
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Reconhecimento do Ag
Ativação do linf. T citolítico
Liberação de grânulos
desligamento
Célula alvo
 morre
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Apoptose da 
Célula alvo
Apoptose da 
Célula alvo
Granzimas: entram na célula pelos poros de perforina  ativação da apoptose
FasL no linf. T citolítico interage com Fas na célula alvo
Destruição mediada por Fas-FasL
Exocitose de 
Grânulos 
Entrada de granzimas 
Ativação da
Apoptose na 
Célula alvo
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