Citocinas: Mediadores da Resposta Imunológica

Prévia do material em texto

Citocinas 
Conceitos 
 Citocinas são mediadores proteicos que auxiliam na regulação das respostas 
imunológicas 
 Substâncias secretadas pelas células do SI que têm como função mediar as funções 
deste sistema, servindo também como um mecanismo de comunicação entre as células. 
▪ Comunicação celular 
▪ Crescimento e diferenciação de 
linfócitos 
▪ Ativação das células efetoras 
▪ Desenvolvimento de células 
hematopoiéticas 
Propriedades gerais das citocinas 
▪ A secreção das citocinas é um evento rápido e autolimitado 
▪ As ações das citocinas são frequentemente pleiotrópicas e redundantes 
▪ Podem influenciar a síntese de outras citocinas 
▪ Agem sobre outras citocinas podendo ser: antagonistas e sinergistas 
▪ Para agir ligam-se a receptores específicos na membrana das células -alvo 
▪ As citocinas frequentemente influenciam a síntese e as ações de outras citocinas 
▪ Ação local ou sistêmica. 
o Autócrina – mesma célula 
o Parácrina – célula próxima 
o Endócrina- circulação 
▪ Iniciam suas ações pela ligação a receptores de membrana específicos nas células 
alvo 
▪ A mesma citocina pode ter diferentes ações em diferentes tipos celulares. 
▪ Diferentes citocinas podem possuir um mesmo efeito sobre determinado tipo celular 
▪ Duas ou mais citocinas podem agir em conjunto para induzir determinada função nas 
células 
▪ Duas ou mais citocinas podem possuir efeitos contrários entre si em determinado tipo 
celular 
▪ São mediadores proteicos produzidos na vigência de respostas imunes, tanto inata 
como adaptativa. 
▪ Todas as citocinas se ligam a receptores específicos, porém a certos receptores 
podem se ligar mais do que um tipo de citocina. 
▪ Os efeitos desencadeados pelas citocinas, na maioria das vezes, dependem do 
processo de transcrição de moléculas de mRNA para posterior tradução em 
proteínas. 
Categorias de citocinas 
▪ Mediadores e reguladores da imunidade inata 
▪ Mediadores e reguladores da imunidade adquirida 
▪ Estimuladores da Hematopoiese 
Citocinas em ação 
 Macrófagos produzem citocinas e quimiocinas que possuem ação local e sistêmica. 
As citocinas IL-1β, TNF-α e IL-6 possuem ação local e sistêmica. Entre os efeitos locais 
destacam-se as alterações em nível vascular, com a ativação das células endoteliais e o 
aumento da permeabilidade vascular. Entre os efeitos sistêmicos vale destacar a indução 
da febre. A quimiocina CXCL8 está envolvida com o processo de quimiotaxia, criando um 
gradiente de concentração sinalizando para que demais leucócitos possam chegar até o 
exato local da infecção. A IL-12 pode levar à diferenciação de células T CD4+ para o 
fenótipo TH 1. 
 Citocinas produzida por macrófagos na vigência de um processo infeccioso, podem 
atuar distante do local onde foram produzidas. Neste exemplo, a citocina IL-6, produzida 
por macrófagos no local da infecção, atua no fígado levando ao aumento da produção de 
proteínas de fase aguda. Estas proteínas auxiliam na eliminação do agente infeccioso por 
meios distintos, como a apsonização e a ativação do sistema complemento. 
 Macrófagos teciduais podem internalizar os patógenos e tentar destruir estes 
micróbios. Em paralelo, os macrófagos produzem citocinas que terão efeitos locais e efeitos 
sistêmicos. 
 As quimiocinas , como a CXCL8, atuam sinalizando para que mais leucócitos chegam 
ao local da infecção para combater os patógenos que foram introduzidos a partir do corte 
que estamos utilizando como exemplo. Porém, as citocinas têm efeitos sistêmicos, ou seja, 
podem atuar em locais distantes daqueles nos quais foram produzidas. Entre os efeitos 
sistêmicos está a indução de febre e o aumento da produção de proteínas de fase aguda 
pelo fígado. 
Sinalização intracelular 
 uma vez que um ligante se liga ao seu receptor específico na superfície celular, ocorre 
alterações na porção intracelular do referido receptor. Estas alterações permitem que 
proteínas quinases associadas à atividade do receptor se tornem ativadas, levando à 
fosforilação de proteínas no citosol. 
Diferenciação de linfócitos TCD4++ 
 Diferentemente do que se observa nas células T CD8+, as células T CD4+ podem se 
diferenciar em subpopulações distintas, as quais possuem métodos de atuação 
diferenciados em distintas patologias. As subpopulações que podem ser formadas a partir 
de uma célula T CD4+ virgem são as células TH1, TH2, TH17, TFH e Treg. 
 As citocinas que se encontram no meio em que ocorre a ativação de linfócitos 
influencia na diferenciação das células T. A linha superior apresenta citocinas que podem 
levar à diferenciação das células T CD4+. Logo abaixo das setas estão os fatores de 
transcrição encontrados nas diferentes subpopulações de células T diferenciadas. Abaixo 
dos desenhos das células estão as citocinas que os linfócitos T diferenciados produzem. 
Na linha inferior estão as diferentes subpopulações diferenciadas dos linfócitos T CD4+. 
Citocinas da resposta imune inata 
(TNF, IL-1,Quimiocinas,IL-12, IFN tipo, IL-10, IL-6, IL-15 e IL-18) 
TNF-α ( Tumor necrosis factor) 
▪ Principal mediador da resposta inflamatória aguda 
▪ Fonte celular: fagócitos mononucleares ativados, NK e mastócitos em resposta a 
antígenos bacterianos (LPS) 
▪ Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o sítio da infecção 
▪ Induz a expressão de moléculas de adesão pelas células do endotélio vascular, 
permitindo a migração de células para os tecidos 
▪ Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimoicinas 
▪ Induz a produção de IL-1 por fagócitos mononucleares 
▪ Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações 
patológicas severas 
o Induz o aumento da temperatura corporal no hipotálamo 
o Aumenta a síntese da proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos 
(proteínas de fase aguda) 
o Altas quantidades: perda do tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, 
hipoglicemia 
 
IL-1 (Interleucina 1) 
▪ Age em conjunto com a TNF na imunidade natural e na inflamação 
▪ Principal fonte celular: fagócitos mononucleares ativados, neutrófilos, células 
epiteliais e endoteliais, linfócitos 
▪ IL-1α e IL-1β 
▪ Ações biológicas: mediador da inflamação local, induz febre, síntese de proteínas 
plasmáticas de fase aguda, produção de neutrófilos e plaquetas. 
▪ Efeitos endoteliais 
o Adesão de leucócitos 
o Sintese de PG12 
o Atividade pro-coagulante 
o IL-1, IL-8, IL-6 e PDGF 
o Atividade anticoagulante 
▪ Efeitos sintemicos 
o Febre 
o Sono 
o Proteína de fase aguda 
o Apetite 
o Efeitos hemodinâmicos 
o Neutrofilia 
▪ Efeitos Leucócitos 
o Secreção de citocinas (iL-1, IL-6) 
▪ Efeito fibroblastos 
o Proliferação 
o Síntese de colágeno 
o Colagenase 
o Protease 
o Síntese de PG
Quimiocinas 
▪ Citocinas quimiotáticas 
▪ Mediadores proteicos que atuam na sinalização das respostas imunológicas 
▪ As quimiocinas recrutam as células de defesa do hospedeiro para os locais da 
infecção 
▪ Regulam o tráfego de linfócitos e outros leucócitos através dos tecidos linfóides 
periféricos 
▪ Promovem a linfopoiese e a angiogênese 
▪ Estão envolvidas no desenvolvimento de diversos órgãos não linfóides. 
▪ As quimiocinas inflamatórias são aquelas da qual sua produção e secreção é 
decorrente da ativação celular por um agente agressor. Suas funções estão 
relacionadas ao tráfego de leucócitos para os locais de infecção, bem como a 
ativação e diferenciação destes leucócitos 
▪ Já as citocinas homeostáticas são de produção constitutiva, tendo como sua 
principal função o transito de células nos órgãos do sistema imunológico. 
▪ Quimiotaxia é o processo no qual um gradiente de concentração de 
quimiocinas sinaliza para que um determinado tipo celular trafegue até o ponto 
exato no qual se faz necessária sua atuação. 
▪ A atuação das quimiocinas depende de sua ligação a receptores expressos na 
superfície celular. 
IL-12 (Interleucina 12) 
▪ Principalmediador da RI inata a MO intracelulares e a ponte entre o SI inato e 
adquirido 
▪ Produzido pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta a 
identificação de Ag de MO, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares 
▪ Estimula a produção de IFN-γ 
▪ Induz a diferenciação de linf TCD4+ para tornar-se Th1 
▪ Potencializa as funções citotóxicas de LTc e NK } Redução da produção de IgE pela 
supressão de IL4. 
Interferons tipo 1 
▪ IFNs tipo 1 são uma grande família de citocinas estruturalmente relacionadas que 
medeiam a RI natural e inicial a infecções víricas 
▪ Dois tipos principais: INF-α e IFN-β 
▪ Produzidos por fagócitos mononucleares (INF-α) e por fibroblastos (IFN-β) 
▪ Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC do tipo I na 
própria célula que o produziu e nas células vizinhas 
IL-10 (Interleucina 10) 
▪ Produzida por macrófagos ativados 
▪ Função principal: inibir a atividade dos próprios macrófagos (feedback negativo) 
▪ Inibe a produção de IL-12 e TNF 
▪ Inibe a expressão de co-estimuladores e de MHC Classe II nos macrófagos 
▪ Citocina reguladora da RI 
Outras citocinas de importância 
▪ IL-6: produzida por mcf’s, edotélio e fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a 
produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de crescimento e estímulo de 
linf. B 
▪ IL-15: produzida por mcf’s, é homóloga a IL-12, promove a proliferação de NK, 
servindo de fator de crescimento para linf. TCD8 
▪ IL-18: produzida por mcf’s, é análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos linf. 
T e NK, indutor da imunidade mediada por células 
 
 
Citocinas da resposta imune adquirida 
(IL-2, IL-4, IL-5, IFNγ, TGF-β) 
IL-2 (Interleucina 2) 
▪ Produzida pelos Linfócitos T CD4, em menor extensão pelos T CD8 
▪ Sua síntese é induzida pela apresentação de Ag e por co-estimuladores 
▪ Responsável pela expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno que está 
sendo apresentado (mitose) 
▪ Promovem a proliferação e diferenciação células NK 
▪ Proliferação e expansão de linf B 
IL-4 (Interleucina 4) 
▪ Produzida pela subpopulaçãoTh2, mastócitos e basófilos 
▪ Induz o Linf. B a produzir IgE 
▪ Estimula Linf. T CD4+ a se diferenciarem na subpopulação Th2 
▪ Serve como fator de crescimento autócrino para Th2 
▪ Antagoniza os efeiitos do IFN-γ nos macrófagos 
▪ É a citocina de “assinatura” do subgrupo Th2 
IL-5 (Interleucina 5) 
▪ Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th2 e mastócitos 
▪ Ativa e estimula o crescimento de eosinófilos, envolvida na imunidade contra 
helmintos 
▪ Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA 
IFN-γ (Interferon gamma ) 
▪ Produzida pelos Linf. T CD4+ subpopulação Th1, Linf. T CD8 e NK 
▪ Linfócitos secretam IFN-γ em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12 
▪ NK secreta IFN-γ em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em 
resposta à estimulação por IL-12 
▪ PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE 
CELULAR 
▪ Aumento da fagocitose, a produção de óxido nítrico, e reativos intermediários do 
oxigênio 
o Estimula a expressão de MHC I e II, e dos coestimuladores 
o Promove a diferenciação de Lin. TCD4 em Th1 efetores e inibe Th2 
o Induz a produção de Acs fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos 
o Ativa neutrófilos e aumenta a ação citotóxica de NK 
TGF-β (Fator de Crescimento e Transformção-β) 
▪ Produzida principalmente por Linf. T ativado e por macrófagos estimulados 
▪ Os Linf. T que produzem TGF-β, sintetizam também IL-10 e IL-4, os quais agem 
sinergicamente 
▪ Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a ativação de macrófagos – 
CITOCINA REGULADORA 
▪ Induz a produção de IgA por Linf. B 
IL-13 (Interleucina 13) 
▪ É secretada pelos linfócitos Th2, TCD8+ e NK 
▪ Análoga a IL-4 
▪ Age sobre macrófagos , inibindo sua ativação e fagocitose, sendo antagônica ao IFN-
γ 
▪ Estimula a produção de muco pelascélulas epiteliais pulmonares; 
▪ Induz a troca de classe da IgEnas células B; 
Desenvolvimento e funções das subpopulações de Linfócitos Auxiliares Th1 e Th2 
▪ Quando os linfócitos T são ativados, na apresentação de Ags por APCs, recebem 
diversos estímulos 
▪ As citocinas produzidas por essas subpopulações determinam suas funções efetoras, 
e também participam do desenvolvimento e da ativação de mais células para sua 
própria subpopulação 
▪ A via de diferenciação Th1 é a resposta aos Microrganismos que infectam ou ativam 
mcf’s e aos que ativam NK. É ativada por MO intracelulares, vírus e protozoários. É 
induzida por IL-12 
▪ A via de diferenciação Th2 ocorre em resposta a helmintos e alérgenos, que causam 
estimulação crônica de LT, com pouca ativação de mcf’s. É induzida por IL-4. 
Participa de respostas mediadas por IgE e pelos eosinófilos e mastócitos. 
Citocinas hematopoiéticas 
(IL-7, IL-3, Fatorde célula- tronco, GM-CSF, Epo) 
Citocinas hematopoiéticas 
▪ IL-7: secretada pelas células estromais da MO, estimula a sobrevivência e a 
expansão dos precursores da linhagem linfóide 
▪ IL-3: produzida por LTh, atuam sobre os progenitores imaturos da medula, 
promovendo a expansão das células 
▪ GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos): produzida por Linf T 
ativados, mcf’s, células endoteliais e estromais da MO, que atua sobre os 
progenitores para aumentar a produção de leucócitos, principalmente quando da 
necessidade de repô-los em processos infecciosos e quando da depleção destes 
em quimioterapias.