BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

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BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
São utilizados especificamente. Tem efeito de bloquear os músculos, ou seja, bloquear a função muscular causando paralisia muscular. Podem ser relacionados a “relaxantes musculares”, mas não são iguais. Esse grupo causa uma paralisia muscular que é importante para procedimentos cirúrgicos e entubação traqueal, seu uso é praticamente ambulatorial. 
Espamoslíticos = relaxantes musculares
Esses bloqueadores atuam em nível da placa motora, no músculo. Os espasmolíticos atuam no nível do SNC, atravessam a barreira hemotoencefáfila e atuam nas terminações nervosas que regulam a dor e até o processo muscular. 
Uma pessoa sofreu um acidente e tem uma fratura expostas. Na emergência ela precisa ser operada, mas antes ela precisa ser entubada rapidamente. Qual bloqueador neuromuscular vai ser utilizado? E se fosse uma queimadura, a opção de bloqueador seria a mesma?
1) succinilcolina ou rocurônio / 2) rocurônio
Os bloqueadores só são usados para controlar convulsões quando o epilético não responder a ação de anti-convulcionantes normais.
Os bloqueadores não tem efeito no SNC, ou seja, não causam perda de consciência (não tem efeito de sedação), pois são fármacos que não atravessam a barreira hematoencefalica porque são mais hidrossolúveis do que lipossoluveis. Também por isso são administrados por via intravenosa ou intramuscular, e não oral.
Actina e Miosina + Potencial de Ação = contração muscular
Neurônio pré-sináptico que vai para a fenda da placa motora e libera acetilcolina no músculo, que para ser liberada necessita de potencial de ação, que surge a partir da despolarização. Esta depende da abertura e fechamento de canais (abertura dos canais de sódio, ou seja, influxo de sódio, efluxo de cálcio, saída de potássio, ou seja, deve haver um redirecionamento nas concentrações desses íons, para gerar esse potencial de ação e liberar a acetilcolina). 	
Essa acetilcolina liberada vai se ligar a receptores nicotínos presentes na placa motora (duas moléculas de acetil-CoA para se ligar a um receptor). Essa ligação gera uma modificação na conformação desse receptor, gerando abertura dele, que funciona como um canal de sódio. Abertura dos canais de sódio – fluxo de sódio para placa motora – potencial de ação na placa motora – liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático – atuação da actina e miosina pra contração e relaxamento muscular.
Como essa contração/relaxamento muscular é um processo rápido e dinâmico, a acetil-CoA é rapidamente degradada pela enzima acetilcolinaesterase, que fica na fenda sináptica, e o canal voltam a se fechar. Então uma outra leva de acetil-CoA é liberada, e reinicia-se todo o processo.
O bloqueador muscular vai, portanto, agir nos receptores nicotínicos para impedir a ação da acetilcolina na placa motora.
O receptor nicotínico é um canal de sódio, que tem as subunidades alfa (2), gama (1), beta-1 (1) e delta (1). Isso faz com que sejam altamente específicos.
épsilon – mais comum no embrião. Durante a formação do feto a quantidade de receptores nicotincos épsilon são maiores. Nos adultos é mais comum gama.
As moléculas dos fármacos devem ser parecidas com a acetilcolina. Todos possuem região semelhante à acetilcolina com nitrogênio quartenário.
O MECANISMO DE AÇÃO:
Dois grupos de bloqueadores neuromusculares:
- Grupo dos despolarizantes: causam despolarização. Succinilcolina. Se liga ao receptor, induz abertura do canal e efluxo de sódio (fase 1), mas ela fica muito tempo ligada ao receptor: resulta na dessensibilização do receptor (fase 2). O músculo fica em um estado de hiperpolarização. Isso ocorre porque a succionilcolina não é degradada pela acetilcolinaesterase, apenas pela presente no plasma, daí a demora para sua degradação. As pequenas contrações musculares da fase 1 são chamadas de fascilações. 
- Grupo dos não-despolarizantes: não causa despolarização da placa do músculo. A maioria, exceto succionilcolina. Logo, o receptor nicotínico não se abre na ligação com o fármaco. São antagonistas competitivos.
Obs: Quando tem excesso de bloqueadores pode haver bloqueio não só do sitio que atua, mas também entupir a abertura do canal.
Monitoração do funcionamento através de estímulos geralmente em músculos periféricos (ex: pé, mão...).
FARMACOCINÉTICA:
-Via parenteral (porque são muito hidrossolúveis): intramuscular/intravenosa.	
- Rapída distribuição, o volume de distribuição é razoável.	
-A duração do bloqueio: meia-vida curta, meia-vida intermediária e meia-vida longa. Essa diferença está relacionada com a forma em que são metabolizados e/ou eliminados.	
	- MEIA-VIDA LONGA: dependem muito de uma eliminação renal (cerca de 80%). Têm uma duração 	maior do que 35 minutos. Ex: - pancurônio; - tubocurarina.	
-> Os índios usavam o extrato de uma planta para caçar animais, pois esse extrato causava paralisia nos animais. Essa detubopurarina foi a primeira a ser descoberta e atualmente é pouco utilizado. 	
	- MEIA VIDA INTERMEDIÁRIA: Depende do metabolismo hepático + renal. 20-35 minutos geralmente. Ex: 4 principais -> 	
				- atracúrio: metabolismo espontâneo, quando metabolizado 					pelo fígado pode formar um metabolito que em excesso pode 					gerar convulsão; 	
				- cezatracúrio: metabolismo espontâneo;	
				- rocurônio e vecurônio: metabólitos (3-/17-hidroxi).	
	- MEIA-VIDA CURTA: Metabolizado pela acetilcolinaesterase plasmática em até 20 minutos. Ex: - succinilcolina, 8 minutos (lentidão da metabolização pode ser resultado de uma alteração na enzima e maior duração da ação bloqueadora do fármaco); mivracúrio, 20 minutos.
QUAIS SÃO OS BLOQUEADORES DE INICIO MAIS RÁPIDO?
SUCCIONILCOLINA (despolarizante): no máximo 1 ou 2 minutos para levar a paralisia muscular!!
ROCURÔNIO (não-despolarizante): no máximo 1 ou 2 minutos para levar a paralisia muscular!!	
OS OUTROS DEMORAM MAIS DE 5 MINUTOS;
ESSES SERVEM PARA ENTUBAR RÁPIDO OS PACIENTES;
EM CIRURGIAS LONGAS PODE-SE TROCAR PARA OS DE MEIA-VIDA LONGA.
Os bloqueadores neuromusculares tem associação medicamentosa com anestésicos, que potencializam o efeito dos bloqueadores. Dependendo do anestésico, o efeito de potenciação pode ser maior ou não.
QUEM PARALISA PRIMEIRO? MÚSCULO PEQUENO OU GRANDE?
- PEQUENOS!! Porque tem menor área com menor quantidade de receptores nicotínicos. O diafragma é o mais difícil de paralisar. E na hora de voltar ao normal, os grandes voltam mais rapidamente.
Na aplicação da tubocurarina, no inicio há fraqueza motora, e os músculos ficam flácidos e não excitáveis.
Na aplicação da succionilcolina a diferença é que é possível ver fasciculações, tendo mialgias pós-cirúrgicas.
EFEITOS COLATERAIS
Não há muitos efeitos colaterais, e os que ocorrem são muito raros. 	
- Algum deles pode induzir a liberação de histamina pelos mastócitos (vasodilatação -> hipotensão). Mivracúrio e tubocurarina (moderadamente).	
- efeitos em receptores muscarínicos cardíacos: pancurônio (bloqueia -> taquicardia); succinilcolina (estimula -> arritmias cardíacas). 
EFETIOS COLATERAIS DA SUCCINILCOLINA: 
-> arritmias cardíacas; 	
-> hiperpotassemia (causa efluxo de potássio): ruim para quem tem lesão nervosa ou queimadura, pois a membrana do músculo fica lesada e há maior liberação de potássio; 
->elevação da pressão intraocular; elevação da pressão intragástrica: ruim para diabéticos, disfunção esofágica, obesidade, pois seu esvaziamento gástrico já é lento, e com o aumento da pressão pode haver regurgitação e aspiração do conteúdo gástrico; -> mialgias (devido às fasciculações).
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
- Entre anestésicos, potencializa sua ação.
HIPERTERMIA MALIGNA – aumento da temperatura corporal devido à associação da SUCCINILCOLINA com HALOTANO. Gera taquicardia, hipertensão e rigidez muscular que pode levar ao óbito. Ocorre em pessoas que tenham mutações no receptor de cálcio (RYR1) na placa motora do músculo, que acaba liberando cálcio em excesso diante dessa associação de fármacos, o que vai causar esse aumento de temperatura. Dantrolene é um espasmolíticoque trata essa condição.
- Antibióticos, anestésicos locais e anti-arritimicos podem potencializar o efeito dos bloqueadores. 
Aminoglicosídeos (antibióticos): diminuem o nível de acetilcolina, logo, diminui a competição pelos receptores. Ex: betamicina.
Anestésicos locais: bloqueia canal iônico.
Anti-arritímicos: bloqueia canal de sódio.
MIASTENIA GRAVIS – doença automine que produz autoanticorpos que bloqueiam os receptores nicotínicos. A pessoa tem menor quantidade de receptores nicotínicos e por isso a dose do bloqueador deve ser DIMINUÍDA
IDOSO - devido a baixa do metabolismo, a taxa deve ser DIMINUÍDA.
QUEIMADURA GRAVE E DOENÇA DO NEURONIO MOTOR - são mais resistentes e por isso a dose deve ser maior, pois: 1) No caso de Q.G. há um aumento de receptores nicotínicos extra-juncionais; 2) Os receptores ficam dessensibilizados.
PARA PARALIZAR O EFEITO BLOQUEADOR:
- Devem-se aumentar os níveis de acetilcolina através da inibição da acetilcolina esterase presente na fenda. Inibidores: neostignina, perigostignina. Logo, administra-se esses inibidores que resulta no aumento dos níveis de acetilcolina para competir com os bloqueadores.
Geralmente se usa com antagonistas muscarínicos (atropina), a fim de evitar os efeitos colaterais (ex: taquicardia). 
- SUGAMADEX: molécula de dextrina que atua apenas no rocuronio e vecuronio. +rápido (8 min). 
- NEOSTIGNINA: aprox. 60 minutos
O rocurônio é o mais utilizado no Brasil pois:
- início rápido	
- menor quantidade de efeitos colaterais	
- revertido mais rapidamente (sugamadex)	
- NÃO é recomendado para pessoas com insuficiência hepática.