Bloqueadores neuromusculares, inibidores da acetilcolinesterase e junção neuromusuclar

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Tutoria 8
Problema: 
Paciente do sexo feminino, 60 anos, foi submetida a um procedimento cirúrgico com indicação de anestesia geral. A indução da anestesia ocorreu com o uso de alguns fármacos, incluindo o mivacúrio (0,1 mg/kg) para relaxamento muscular. A recuperação da função neuromuscular é importante durante a recuperação do paciente. Após cerca de 40 minutos da administração de mivacúrio foi observado baixo volume corrente (volume de ar circulado entre inspiração e expiração não forçadas), denotando atraso do retorno da função neuromuscular. Cerca de 1 hora após determinadas abordagens, a paciente não demonstrava resposta motora frente à estímulos. Foi administrado neostigmina (0,025 mg/kg) e atropina (0,007 mg/kg) e, após cerca de 2 horas foi observada recuperação da força muscular com retorno da respiração espontânea, demonstrando recuperação da função neuromuscular. O médico responsável solicitou dosagem de colinesterase plasmática, obtendo-se o valor de 2900 UI (valor de referência: 4650-10500 UI). Em seguida, a paciente teve alta da unidade hospitalar.
Termos desconhecidos: 
Mivacúrio: é um fármaco bloqueador neuromuscular de curta duração não despolarizante.
Neostigmina: é um colinomimético inibindo reversivelmente a enzima acetilcolinesterase. 
Atropina: é um antagonista muscarínico que age nas terminações nervosas parassimpáticas, inibindo-as.
Colinesterase plasmática: colinesterase produzida pelo fígado e que circula no plasma do sangue.
Palavras chaves: 
Função neuromuscular 
Anestesia geral 
Fármacos 
Relaxamento muscular 
Dose 
Colinesterase plasmática 
Objetivos:
Estudar a junção neuromuscular;
Compreender os tipos de bloqueadores neuromusculares, mecanismo de ação, uso clínico, exemplos e efeitos colaterais;
Estudar os inibidores da acetilcolinesterase, mecanismo de ação, uso clínico, exemplos e efeitos colaterais.
Junção neuromuscular
As fibras musculares esqueléticas são inervadas por grandes fibras nervosas mielinizadas que se originam nos grandes neurônios motores nos cornos anteriores da medula espinhal. Cada fibra nervosa, depois de penetrar no feixe muscular, normalmente se ramifica e estimula de três a várias centenas de fibras musculares esqueléticas. 
Junção neuromuscular/mioneural: sinapse química entre o neurônio motor e a fibra muscular. O potencial de ação, iniciado na fibra muscular pelo sinal nervoso, viaja em ambas as direções até as extremidades da fibra muscular. Com exceção de cerca de 2% das fibras musculares, existe apenas uma dessas junções por fibra muscular.
Placa motora: complexo de terminais nervosos ramificados que se invaginam na membrana da fibra muscular/sarcolema. É recoberta por uma ou mais células de Schwann que a isolam dos líquidos circunjacentes. Parte anatômica do processo de liberação da Ach, já que o neurotransmissor chega e estimula. 
Goteira sináptica: membrana invaginada. No seu fundo encontram-se fendas subneurais, numerosas pequenas dobras da membrana muscular que aumentam muito a área de superfície na qual o transmissor sináptico pode agir.
Fenda sináptica: espaço entre o terminal e a membrana da fibra com 20 a 30 nanômetros de largura. 
Unidade motora: um neurônio motor e todas as fibras musculares por ele inervadas. 
A membrana extrajuncional é eletricamente excitada, enquanto a pós juncional é quimicamente excitada.
No terminal axonal há muitas mitocôndrias que fornecem trifosfato de adenosina (ATP), a fonte de energia que é usada para a síntese de um transmissor excitatório, a acetilcolina, que excita a membrana da fibra muscular. A acetilcolina é sintetizada no citoplasma do terminal, mas é absorvida rapidamente por muitas pequenas vesículas sinápticas nos terminais de uma única placa motora. No espaço sináptico há grandes quantidades da enzima acetilcolinesterase, que destrói a aceticolina alguns milissegundos depois que ela foi liberada das vesículas sinápticas.
Na superfície interna da membrana neural estão as barras densas lineares. Nos dois lados de cada barra densa estão partículas proteicas que penetram na membrana neural, são os canais de cálcio controlados por voltagem. 
Quando o potencial de ação se propaga para o terminal, esses canais se abrem e permitem que os íons cálcio se difundam do espaço sináptico para o interior do terminal nervoso. 
O influxo de cálcio faz com que as vesículas liberem a acetilcolina do seu interior, essa que se difunde pela fenda sináptica e se liga aos receptores colinérgicos nicotínicos na placa motora, que são constituídos de cinco cadeias protéicas (2 alfa, 1 beta, 1 delta e 1 épsilon) com o canal iônico formado no centro desse círculo de proteínas. 
As unidades alfas se ligam às moléculas de acetilcolina (ACh) e se ambos os sítios forem ocupados pela ACh ocorre a abertura do canal um influxo de íons sódio e cálcio e a saída de íons potássio, gerando um potencial na placa.
O potencial de ação se propaga na membrana muscular e nos túbulos T liberando cálcio para o retículo sarcoplasmático, permitindo a interação actina-miosina e a contração muscular. 
A ACh é rapidamente hidrolisada em acetato e colina pela acetilcolinesterase e os canais iônicos se fecham, cessando o potencial e causando o relaxamento da musculatura.
O influxo de íons sódio para a fibra muscular quando os canais colinérgicos se abrem causa variação do potencial elétrico no interior da fibra, no local da placa motora, para aumentar na direção positiva, por 50 a 75 milivolts, criando o potencial da placa motora em que o aumento súbito no potencial da membrana nervosa de mais de 20 a 30 milivolts é normalmente suficiente para iniciar a abertura de mais e mais canais de sódio, iniciando assim um potencial de ação na membrana da fibra muscular.
Os potenciais da placa motora A e C são muito fracos para desencadear um potencial de ação; porém, produzem fracas alterações locais de voltagem na placa motora. O potencial da placa motora B é de amplitude maior e faz com que número suficiente de canais de sódio se abra, de forma que o efeito autorregenerativo de mais e mais íons sódio fluindo para o interior da fibra inicie um potencial de ação.
Ordinariamente, cada impulso que chega à junção neuromuscular provoca potencial da placa motora de amplitude três vezes maior que o necessário para estimular a fibra muscular. Portanto, a junção neuromuscular normal tem alto fator de segurança.
O mecanismo da acetilcolina, na placa motora, representa um sistema de amplificação que permite que um fraco impulso nervoso estimule uma grande fibra muscular. Isto é, a quantidade de corrente elétrica gerada pela fibra nervosa não é suficiente para produzir um impulso na fibra muscular, visto que a fibra nervosa tem área da seção reta de apenas um décimo ou menos da fibra muscular. Ao contrário, a acetilcolina secretada faz com que a fibra muscular gere seu próprio impulso. Dessa forma, cada impulso nervoso, na verdade, pára na placa motora e, em seu lugar, começa um impulso inteiramente novo no músculo.
Fadiga da junção neuromuscular: se diminui tanto o número de vesículas de acetilcolina que os impulsos não são mais transmitidos à fibra muscular. Ocorre com a estimulação da fibra nervosa com freqüências maiores que 100 vezes por segundo, por vários minutos, com frequência.
Miastenia grave: é uma doença autoimune onde são produzidos anticorpos que destroem os canais nicotínicos da acetilcolina. A pessoa apresenta paralisia. Tratamento usa-se um inibidor de acetilcolinesterase, para que aumente a quantidade de acetilcolina presente na fenda sináptica que irá compensar a falta de receptores observados na miastenia grave.
Síntese e degradação da acetilcolina
Produzida na porção terminal dos axônios dos neurônios neurotransmissores. Tem-se as moléculas de acetil (proveniente do acetil-coA) e de colina. Por ação da enzima colina acetil transferase, sintetiza-se a Ach. A acetilcolina precisa ir até a fenda pré-sináptica para ser liberada.Ela é extremamente hidrossolúvel e não consegue atravessar as membranas. Para que ela seja liberada na fenda sináptica, ela precisa ser incorporada dentro de uma vesícula. A vesícula migra até a membrana do axônio para liberar a Ach na fenda sináptica e o cálcio faz essa mobilização. A vesícula se funde e libera Ach. 
Se a Ach continuar na fenda sináptica, uma hora a resposta tem que parar de ser provocada. Para que isso aconteça, a acetilcolinesterase quebra a Ach em grupamentos acetil e grupamentos colina. Para que se produza mais Ach, a colina é levada de volta pro axônio terminal por um transportador de colina. 
Família de receptores
Ionotrópico/nicotínicos
Neurotransmissor se liga a um sítio de ligação específico que promove a mudança de conformação e a passagem da molécula. Agem na placa motora (gânglios simpáticos e parassimpáticos).
Metabotrópico/muscarínicos
Neurotransmissor se liga ao sítio ativo do receptor e ativa a proteína G, deslocando a subunidade alfa e ativando 2º mensageiros, fato que culmina na abertura ou fechamento de canais iônicos específicos, excitando ou inibindo as células. Agem nas junções neuroefetoras parassimpáticas. 
Antagonistas colinérgicos:
Curare: é o veneno utilizado na ponta das flechas dos índios, nome dado a vários compostos obtidos principalmente a partir de plantas. Ele bloqueia o receptor nicotínico e impede a ligação da acetilcolina, não havendo contração muscular.
Atropina: é um estimulante do sistema nervoso parassimpático e age inibindo a atividade do neurotransmissor acetilcolina.
Agonistas colinérgicos/colinomiméticos:
Nicotina: ativa somente receptores nicotínicos.
Muscarina: promove a estimulação parassimpática. Mimetiza as ações da ACh em músculo liso, cardíaco e glândulas (+ potente).
Substâncias que afetam a liberação ou a degradação da acetilcolina:
Toxina botulínica: vai clivar as proteínas SNARE, essas que são cruciais para a fusão das vesículas de neurotransmissores na membrana e para a consequente liberação de acetilcolina. Portanto, sem acetilcolina não há contração, ocasionando o efeito desejado do botox. 
Substâncias que diminuem a síntese de acetilcolina
Hemicolínio: inibe o transporte de colina e a consequente formação de acetilcolina.
Bloqueadores neuromusculares
São utilizados em anestesia para prejudicar a transmissão neuromuscular e proporcionar relaxamento da musculatura esquelética. Permitem a realização da entubação orotraqueal, facilitam a ventilação e promovem condições operatórias ótimas, mas não promovem analgesia nem sedação. Atuam primordialmente no receptor nicotínico pós-juncional da junção neuromuscular. São compostos amônios quaternários estruturalmente semelhantes à acetilcolina e podem ser divididos em agonistas/despolarizantes ou antagonistas/não despolarizantes.
Bloqueadores não despolarizantes
Causam paralisia motora.
São antagonistas competitivos.
Competem com a acetilcolina (Ach) por também se ligar às subunidades dos receptores nicotínicos, impedindo a despolarização da placa motora.
Também inibem a liberação de Ach durante a estimulação repetitiva do nervo motor por bloquearem autorreceptores pré-sinápticos facilitadores, causando o fenômeno da fadiga tetânica.
Uso clínico: anestesias para produzirem relaxamento muscular.
Para reverter a ação desses fármacos no pós operatório usa-se um inibidor de colinesterase, como a neostigmina.
Bloqueadores benzilisoquinolínicos consistem em compostos de dois gruamentos amônios quaternários ligados entre si por uma cadeia de grupo metil. Tem como exemplos a tubocurarina, o mivacúrio, o cistracúrio, e o atracúrio. 
Bloqueadores aminoesteroides são aqueles que possuem pelo menos um grupamento amônio quaternário ligado a um anel esteróide. Tem como exemplos o pancurônio, o vecurônio e o rocurônio. 
Efeitos adversos: queda na pressão arterial. Nos compostos benzilisoquinolínicos ocorre a liberação de histamina, mas nos compostos aminoesteroides a tendência é não ocorrer liberação de histamina. 
A ação desses compostos pode ocorrer durante minutos até horas.
São pouco absorvidos e rapidamente eliminados, por serem compostos quaternários de amônio.
Bloqueador se liga ao receptor nicotínico na junção neuromuscular e impede a ligação da Ach
Assim, não ocorre a despolarização da membrana
Consequentemente não há contração do músculo esquelético
Ocorre o relaxamento muscularm
Bloqueadores despolarizantes
Ligam-se aos receptores nicotínicos e atuam como a ACh, despolarizando a junção. 
Como não são metabolizados pela enzima acetilcolinesterase, persistirem em concentrações elevadas na fenda sináptica, ligada ao receptor por um tempo relativamente maior e causando uma estimulação constante no receptor.
Atuam como agonistas.
Relaxamento muscular máximo alcançado dentro de 1-2 minutos após ser administrada a droga.
Bloqueio fase I: a droga despolariza o receptor nicotínico de maneira desorganizada, criando uma pequena fasciculação/contração (essa é indesejada por causar a mialgia pós-operatória), mas causa uma dessensibilização desses receptores/perda da excitabilidade elétrica, impedindo o trânsito de íons.
Bloqueio fase II é resultante da ação persistente dos BNM despolarizantes (altas doses, infusão contínua ou doses repetidas). Neste caso, o bloqueio despolarizante tem características de bloqueio adespolarizante. Os canais de sódio dessensibilizam e se fecham, causando o relaxamento espástico.
A succinilcolina é o único BNM despolarizante disponível para uso clínico atualmente.
Succinilcolina:
Mecanismo de ação: agente despolarizante de início de ação rápido e duração ultracurta, sendo rapidamente hidrolisada pela colinesterase plasmática. Estruturalmente, trata-se de duas moléculas de ACh ligadas entre si, que agem como um agonista do receptor nicotínico. A succinilcolina se liga às duas subunidades alfa do receptor, mimetizando a ACh, e resulta em despolarização da membrana. Dose=1 a 1,5mg/Kg intravenoso.
Efeitos colaterais: pode causar bradicardia em crianças, taquicardia, hipercalemia (risco em queimados, paraplégicos, politraumatizados, insuficiência renal), mialgias e hipertensão ocular e cerebral. Pode causar hipertermia maligna. A succinilcolina é responsável por 50% das reações anafiláticas aos BNMs.
Uso clínico: é o BNM com início de ação mais rápido e previsível. Isso, aliado à sua curta duração de ação, significa que essa é a droga de escolha para anestesia quando é utilizada uma indução em sequência rápida (ISR) em pacientes sob risco de aspiração, ou quando a intubação orotraqueal rápida é necessária em uma situação emergencial. É também indicada quando a recuperação do bloqueio neuromuscular pode ser necessária. 
Dessensibilização 
O receptor colinérgico neste estado é chamado dessensibilizado, pois não está disponível para participar do processo normal de transmissão neuromuscular. Vários fármacos podem deslocar o receptor do estado normal para a situação de dessensibilização: halotano, polimixina B, cocaína, etanol, tiopental, pentobarbital, acetilcolina, succinilcolina, neostigmina, lidocaína, clorpromazina, verapamil. 
Inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos
São agentes que inibem a ação da enzima acetilcolinesterase na junção neuromuscular. Essa inibição enzimática leva à redução da degradação da ACh e potencializa sua ação. São utilizados em anestesia para reverter os efeitos dos BNMs adespolarizantes. A reversão do bloqueio neuromuscular adespolarizante é feita habitualmente ao final da cirurgia e não deve ser realizada antes que algum grau de resolução espontânea do bloqueio tenha ocorrido. 
Existem dois tipos de colinesterases: acetilcolinesterases e as pseudocolinesterases (butirilcolinesterases). A acetilcolinesterase é uma enzima ancorada à membrana plasmática, principalmente nos terminais axônios dos neurônios, na junção neuromuscular e no sistema nervoso central. As pseucolinesterases são solúveis, estão dispersas no sangue. Têm a função primordialde impedir que os níveis de acetilcolina se elevem na circulação. Pois vários tecidos são sensibilizados pela acetilcolina e, se a acetilcolina estiver em níveis elevados pode ocorrer uma hipersinalização. 
A administração precoce de anticolinesterásicos pode ser inefetiva devido à alta taxa de ocupação de receptores pelos BNMs. Anticolinesterásicos aumentam o bloqueio de fase I causado por BNMs despolarizantes, logo não há utilidade para anticolinesterásicos na reversão do bloqueio por succinilcolina. 
Anticolinesterásicos causam aumento da concentração de ACh que resulta na potenciação dos seus efeitos em receptores muscarínicos. Isso pode resultar em bradicardia, miose, aumento da peristalse, náusea, broncoespasmo, aumento de secreções bonquiais, sudorese e salivação. Por essa razão, um antimuscarínico tal como glicopirrolato ou atropina deve ser administrado concomitantemente ao anticolinesterásico para minimizar seus efeitos colaterais. 
Anticolinesterásicos de ação curta
O único fármaco importante desse tipo é o edrofônio, um composto de amônio quaternário que se liga apenas ao sítio aniônico da enzima. A ligação iônica formada é facilmente reversível, e a ação do fármaco é muito breve. É utilizado principalmente com finalidades diagnósticas, visto que a melhora da força muscular observada com o uso de um anticolinesterásico é característica da miastenia gravis, mas não ocorre quando a fraqueza muscular é resultante de outras causas.
Anticolinesterásicos de duração intermediária
Estes englobam a neostigmina (prosligmina) e a piridostigmina, que são compostos de amônio quaternário de importância clínica. Todos esses fármacos são carbamoil-ésteres e possuem grupos básicos que se ligam ao sítio aniônico. A transferência do grupo carbamil para o grupo hidroxilada serina do sítio esterásico ocorre da mesma forma que com a ACh, porém a enzima carbamilada sofre hidrólise muito mais lentamente, levando minutos em vez de segundos. 
Anticolinesterásicos irreversíveis
São compostos pentavalentes de fósforo, capazes de fosforilar a enzima, tornando-a inativa por meio da formação de um complexo fósforo/enzima bastante estável e de hidrólise lenta. A recuperação enzimática é lenta e depende da síntese de novas moléculas da enzima. 
Compostos organofosforados como DIFLOS e PARATION apresentam elevada lipossolubilidade, sendo rapidamente absorvidos pela pele e pelas mucosas apresentando como efeitos: potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular, sinais clínicos como bradicardia, hipotensão, aumento das secreções, broncoconstrição, hipermotilidade do trato gastrointestinal e redução da pressão intraocular; fasciculações musculares e neurotoxicidade por desmielinização dos nervos periféricos, resultando em gradual fraqueza e perda sensitiva. Em casos de intoxicação por organosfosforados, o fármaco utilizado para regenerar a enzima acetilcolinesterase é a pralidoxima
Exemplos: 
Neostigmina
Mecanismo de ação: provoca inibição reversível da acetilcolinesterase por antagonismo competitivo, inibindo a degradação da acetilcolina, facilitando, assim, a transmissão de impulsos na união neuromuscular. É um composto amônio quaternário que se liga reversivelmente ao sítio esterásico da acetilcolinesterase, tornando-a inativa por aproximadamente 30 minutos. Sua ação ocorre após 3 minutos com pico aos 8 minutos. Dose = 0,04 mg/Kg endovenosa.
Efeitos colaterais: bradicardia e hipotensão (que podem ser prevenidas pela atropina), salivação, aumento de secreções e da motilidade intestinal. 
Uso clínico: tratamento da miastenia grave. A neostigmina parenteral é indicada no tratamento da retenção urinária pós-operatória não obstrutiva; também pode ser indicada como antídoto da tubocurarina e de outros bloqueadores neuromusculares não despolarizantes.
Edrofônio: 
Esse anticolinesterásico forma uma ligação iônica no sítio aniônico da enzima. A ligação é reversível e de curta duração, da ordem de poucos minutos. 
Piridostigmina:
Esse agente tem início de ação mais lento que a neostigmina e sua duração é de várias horas. É utilizado mais frequentemente como tratamento para miastenia gravis. 
Fisostigmina:
Assim como a neostigmina e a piridostigmina, a fisostigmina age reversivelmente no sítio esterásico da acetilcolinesterase. Como é mais lipossolúvel que os demais agentes, pode ser absorvida pelo trato gastrintestinal e atravessa a barreira hemato-encefálica. 
A reversão farmacológica dos BNMs adespolarizantes é feita com a utilização dos anticolinesterásicos, cuja função é aumentar a concentração da ACh na junção neuromuscular através da inibição da acetilcolinesterase. Alguns fatores interferem na velocidade de reversão do bloqueio, tais como: 
Grau do bloqueio: quanto mais profundo o bloqueio, maior o tempo para a reversão. 
Tipo de antagonista: a neostigmine é mais eficaz 
Tipo de BNM: bloqueadores de ação mais curta são revertidos de modo mais fácil 
 Idade: crianças necessitam de menores doses 
 Temperatura: hipotermia dificulta a reversão 
Distúrbios ácido-base e hidroeletrolíticos: acidose respiratória impede a reversão completa do bloqueio principalmente com PCO2 acima de 50 mmHg. Hipocalcemia e hipermagnesemia potencializam o bloqueio.
 Interação com drogas: agentes inalatórios potencializam o bloqueio. Antibióticos aminoglicosídeos interferem na reversão e prolongam os efeitos dos bloqueadores. Anestésicos locais também potencializam os efeitos dos BNMs.