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Capítulo 28 – Regulação da osmolaridade e da concentração de sódio do líquido extracelular
A osmolaridade, ou [total de solutos] no líquido extracelular é = quantidade de soluto/volume de líquido extracelular. A água extracelular influencia essa determinação e é controlada pela ingestão de líquido e pela excreção renal. 
Os rins excretam o excesso de água pela produção de uma urina diluída
O rim pode excretar uma urina de 50 mOsm/L a 1.200, 1.400 mOsm/L, sem alterações na taxa de excreção de solutos. 
ADH
Esse sistema de feedback atua na excreção renal de água e o seu efetor é o Hormônio Antidiurético (ADH), ou vasopressina. Quando a osmolaridade se eleva, a glândula pituitária posterior secreta mais ADH, aumentando a permeabilidade dos túbulos distais e ductos coletores à água. Há ↑na reabsorção e ↓ no volume urinário. 
Urina Diluída
Quando há excesso de água, o rim pode excretar 20L/dia, a 50mOsm/L. Para isso, mantém a reabsorção de solutos, mas deixa de reabsorver a maior parte da água. 
Isosmótico – Túbulo Proximal.
O filtrado glomerular recém formado tem uma osmolaridade semelhante à do plasma (300 mOsm/L). À medida que ele anda pelo túbulo proximal, água e solutos são reabsorvidos na mesma proporção, mantendo a osmolaridade a 300 mOsm/L. 
Concentrado – Ramo descendente da alça de Henle
Conforme o líquido tubular desce, ele atinge o equilíbrio com o líquido intersticial adjacente à medula, que é bastante hipertônico. 
Diluído – Ramo ascendente da alça de Henle
Especialmente no segmento espesso, há uma reabsorção de Na, K e Cl. Entretanto, essa porção é impermeável à água, mesmo com ADH, tornando o líquido mais diluído. Sua osmolaridade diminui até cerca de 100 mOsm/L.
Mais diluído – Túbulos distais e Coletores (ausência de ADH)
Do túbulo distal ele passa pelo o túbulo convoluto distal final, pelo ducto coletor cortical e ducto coletor, onde há uma reabsorção adicional de NaCl. Sem o ADH, o líquido dilui-se para 50 mOsm/L. 
Os rins conservam Água excretando Urina Concentrada
A água é continuamente perdida pelos pulmões, pelo trato gastrointestinal, pela pele e pelos rins. A alta concentração da urina (1.200 a 1400) minimiza a ingestão de líquida necessária para manter a homeostasia. O volume urinário obrigatório, portanto, é de 0,5L/dia = (600mOsm/dia)/(1200mOsm/L).
Desidratação após beber água do mar: a [água salgada] é de 1200 mOsm/L. Como a capacidade máxima de NaCl que pode ser excretada é 600mOsm/L (os outros 600 são da uréia), seria preciso mais de 2 litros de volume urinário para eliminar 1L de água do mar ingerida. 
Urina Concentrada
Alto nível de ADH - ↑ permeabilidade dos túbulos e ↑ reabsorção
Alta osmolaridade do líquido intersticial medular renal – gradiente osmótico para reabsorção de água. 
Mecanismo contracorrente
Depende da disposição anatômica das alças de henle e dos vasa recta (capilares peritubulares especializados na medula renal), que se encontram paralelamente. Cerca de 25% dos néfrons são justaglomerulares (com alça e vasa recta). Os ductos coletores também conduzem a urina através da medula renal hiperosmótica. 
A osmolaridade do líquido intersticial medular é cerca de 1.200/1.400 mOsm/L (resto do corpo é 300). Fatores que contribuem para a ↑[solutos] na medula renal:
Transporte ativo de Na e co-transporte de K e Cl (ramo espesso da alça de henle ( interstício)
Transporte ativo de íons (ductos coletores ( interstício)
Difusão facilitada de uréia (ductos coletores medulares internos ( interstício)
Difusão de pouca água (túbulos medulares ( interstício)
Características especiais da Alça de Henle
	Co-transporte 1Na-1K-2Cl (ramo ascendente espesso). O K recircula pela membrana apical e o Cl, pela basolateral. Isso gera uma corrente virtual transepitelial deixando o lúmen tubular +, o que move o Na para o interstício. Esses não são acompanhados pela água (região impermeável). Além disso, ainda há reabsorção de NaCl no ramo ascendente delgado. Já ramo descendente é permeável à água, e a ↑osmolaridade do líquido tubular.
Passos para a formação de um interstício medular renal hiperosmótico
A alça de henle é preenchida por um líquido de [] = 300 mOsm/L.
A bomba ativa do ramo ascendente espesso na alça de henle é acionada. Isso ↓[tubular] e ↑[interstício]. Ela estabelece um gradiente de concentração de 200 mOsm/L (a difusão paracelular de íons de volta para o túbulo contrabalança o transporte de íons para fora, quando o gradiente atinge 200)
O rápido equilíbrio osmótico atingido entre o líquido tubular do ramo descendente da alça de henle e o líquido intersticial, devido a osmose para fora do ramo. Assim, a osmolaridade intersticial é mantida a 400 mOsm/L.
Fluxo adicional de líquido do túbulo proximal para a alça de henle, fazendo com que o líquido hiperosmótico flua para o ramo ascendente. 
Assim, mais íons serão bombeados para o interstício até os 200 mOsm/L do gradiente, elevando a osmolaridade do líquido intersticial para 500 mOsm/L. 
O líquido do ramo descendente, novamente, atinge o equilíbrio com o líquido intersticial medular hiperosmótico. Ele flui para o ramo ascendente.
Isso ocorre repetidas vezes e há uma adição crescente de solutos à medula, muito mais do que de água.
Esse processo gradativamente retém solutos na medula e eleva a osmolaridade do líquido intersticial para 1.200/1.400 mOsm/L.
Assim, a reabsorção repetida de cloreto de sódio pelo ramos ascendente espesso e o influxo contínuo de novo cloreto de sódio do túbulo proximal para a alça de henle, recebem o nome: multiplicador de contra-corrente.
Túbulo Distal e Ductos Coletores
Quando o líquido vai para o túbulo convoluto distal (córtex), o líquido é diluído para 100 mOsm/L. Esse segmento inicial do túbulo distal promove transporte ativo de NaCl para fora, mas é impermeável à água. A quantidade de água reabsorvida no túbulo coletor cortical depende do ADH. O fato dessa água ser reabsorvida no córtex, auxilia a manter uma alta osmolaridade no líquido intersticial medular, mesmo que haja uma pequena reabsorção hídrica adicional ao longo dos ductos coletores medulares. Essa é rapidamente reabsorvida pelos vasa recta. Com ↑ADH, a osmolaridade no final desses ductos, é a mesma do interstício medular, por volta de 1.200 mOsm/L. 
Contribuição da Uréia
A uréia contribui com 40-50% da osmolaridade do interstício medular. A uréia é reabsorvida passivamente pelo túbulo, quando há um déficit de água e ↑[ADH]. Assim, quando o líquido tubular está nos túbulos distais e coletores corticais, pouca uréia é absorvida, já que são impermeáveis à uréia. Com ↑ADH, a água é reabsorvida e a concentração da uréia aumenta. Quando o líquido chega nos ductos coletores medulares, há uma reabsorção maior de água, aumentando a [uréia]. Isso permite que ela se difunda para o interstício medular renal, por meio de transportadores de uréia (o UT-AI é ativado pelo ADH). O ramo espesso também é impermeável à uréia. 
Recirculação da Uréia: 20-50% da uréia filtrada é excretada. Isso depende da [no plasma] e da TFG. Quando há ↓TFG, há um ↑[uréia] no plasma. No túbulo proximal, 40-50% é reabsorvida. E ↑concentração porque não é tão permeável quanto a água e há uma secreção nos segmentos delgados da alça de henle. Isso ocorre porque uma parte da uréia que se passa para o interstício se difunde para as porções delgadas. Nesse caso, a uréia pode circular várias vezes antes de ser excretada. Cada volta aumenta a [uréia]. Essa recirculação é um mecanismo adicional para a medula renal hiperosmótica, além de ser essencial quando há escassez de água no meio externo. (↓ADH, ↑excreção de uréia)
Troca por Contracorrente nos Vasa Recta
Características do fluxo sanguíneo medular renal:
Fluxo sanguíneo medular é baixo (menos de 5% do renal). Suficiente para suprir as necessidades metabólicas dos tecidos e minimiza a perda de soluto do interstício medular. 
Vasa recta são trocadores por contracorrente,minimizando a exaustão dos solutos no interstício: o sangue sai da medula pelos vasa recta, que são permeáveis a soluto, exceto as ptns. Conforme ele desce para o interior da medula, perde água e ganha solutos do interstício, tornando-se mais concentrado (1.200). Na subida, a água retorna e ele perde soluto para o interstício, retornando à sua concentração. A forma em U dos vasa recta permite esse intercâmbio contracorrente. Ou seja, eles não geram hiperosmolaridade, mas evitam a dissipação. Porém, o U não impede a ultrafiltração de líquido e solutos para o sangue, através das Phid e Pcoloid.
↑ Fluxo (por vasodilatadores) removem os solutos da medula. Um ↑ da pressão também podem aumentar o fluxo, lavando o interstício. 
Quantificação:
Depuração osmolar (Cosm) = volume de plasma depurado/min = Osmolaridade da urina X Taxa de fluxo urinário, divididos pela osmolaridade plasmática. 
Depuração da água livre (CH20) = diferença entre a excreção de água e a depuração osmolar = V- Cosm
É a taxa na qual a água livre de solutos é excretada pelos rins. Quando é +, há excreção excessiva de água. Já quando é -, ocorre remoção do excesso de solutos pelo rim. 
Distúrbios de Concentração urinária: secreção inadequada do ADH, mecanismo de contracorrente inadequado, ou incapacidade do túbulo distal, do túbulo coletor e dos ductos coletores em responder ao ADH. 
Controle da Osmolaridade e da Concentração de Sódio do Líquido Extracelular
O sódio é o íon mais abundante no compartimento extracelular. Como ele e seus ânions correspondem a 94% dos solutos desse local, a osmolaridade plasmática é Posm = 2,1 x concentração plasmática de sódio. A glicose e a uréia contribuem com 3 a 5% dos osmóis totais. Porém, como a uréia se difunde facilmente, ela exerce uma pressão osmótica pouco efetiva. Portanto, o sódio e seus ânions associados são determinantes do movimento do líquido pelas membranas. Dois sistemas estão envolvidos na regulação da [sódio] e da osmolaridade do líquido extracelular:
Sistema de Feedback Osmorreceptor-ADH
Quando a osmolaridade ([Na] plasmática) aumenta em virtude do déficit de água, ativa-se esse sistema:
↑osmolaridade extracelular ( murchamento de neurônios (células osmorreceptoras), localizados no hipotálamo anterior, próximo aos núcleos supra-ópticos.
O murchamento estimula o envio de sinais para os neurônios dos núcleos supra-ópticos. Esses retransmitem para a hipófise posterior, por meio do pedículo da glândula hipófise.
Esses potenciais estimulam a liberação de ADH, armazenado em grânulos secretórios (ou vesículas) nas terminações nervosas.
ADH na corrente sanguínea ( rins. Promove aumento da permeabilidade à água. 
Aumento da reabsorção hídrica, diluindo os solutos do líquido e corrigindo a [extracelular]. 
Síntese de ADH
	O hipotálamo possui dois tipos de grandes neurônios que sintetizam ADH: células dos núcleos supra-ópticos (5/6) e dos núcleos paraventriculares do hipotálamo (1/6). Ambos possuem prolongamentos axonais para a hipófise posterior. Após sintetizado é transportado para suas extremidades, na glândula hipófise posterior. Quando o potencial chega, altera a permeabilidade, aumentando a entrada de Ca. O ADH é liberado em resposta ao incremento da entrada de Ca. Ele é conduzido pela circulação capilar, da hipófise posterior, para a circulação sistêmica. A secreção é rápida.
	A região ântero-ventral do terceiro ventrículo (AV3V) possui na sua parte superior o órgão subfornical, e na parte inferior, o órgão vasculoso da lâmina terminal. Entre eles, há o núcleo pré-óptico mediano, que conecta-se com os dois e com os núcleos supra-óptico, além de centros de controle da P.sanguínea na medula cerebral. Os dois órgãos tem vascularização sem a barreira hematoencefálica típica, impedindo a difusão dos íons do sangue ao tecido cerebral. Isso permite a passagem de íons do sangue para o interstício. Assim, os osmorreceptores respondem às alterações da osmolaridade. 
Reflexos Cardiovasculares
Respondem à ↓P.Sang. ou no Vol.Art. Incluem os reflexos barorreceptores arteriais e os reflexos cardiopulmonares. Eles originam-se em zonas de alta pressão (arco aórtico ou seio carotídeo) e de baixa pressão (átrios cardíacos). Os estímulos aferentes (nervo vago e glossofaríngeo ( trato solidário) são retransmitidos para os núcleos hipotalâmicos. Assim, além do aumento da osmolaridade, a diminuição da P.S. ou do V.A. causam aumento no ADH. Porém, ele é mais sensível a pequenas alterações na osmolaridade. Apenas em casos de quedas intensas do volume circulante, os reflexos cardiovasculares desempenham um papel mais importante na estimulação do ADH. (Outros estímulos ao ADH são feitos por drogas, hormônios, náusea, nicotina e morfina. Já o álcool, inibe sua liberação). 
Mecanismo da Sede
O consumo de líquido é regulado pelo mecanismo da sede. A área ao longo da parede ântero-ventral do terceiro ventrículo estimula a sede. Ântero-lateralmente no núcleo pré-óptico há uma área da sede imediata. Todas essas partes são o centro da sede. Atuam como osmorreceptores. O órgão vasculoso da lâmina terminal (abaixo da superfície ventricular) participa da mediação da resposta. Estímulos para a sede:
↑ Osmolaridade – (no líquido cefalorraquidiano) promove a desidratação intracelular nos centros da sede.
↓ Volume Sanguíneo – impulso neutro proveniente dos barorreceptores arteriais sistêmicos e cardiopulmonares na circulação. 
↓ Pressão sanguínea – ”
↑ Angiotensina – atua sobre o órgão subfornical e sobre o órgão vasculoso da lâmina terminal. Eles estão fora da barreira hematoencefálica e a angiotensina difundem-se pelos tecidos. É estimulada por hipovolemia e baixa pressão sanguínea.
Ressecamento da boca – causam sensação de sede.
Se a sensação de sede não fosse temporariamente aliviada , o indivíduo continuaria a beber cada vez mais, levando à hiperidratação e a diluição excessiva dos líquidos corpóreos. 
Diminuição da sede: ↓Osmolaridade, ↑Vol. Sng, ↑P.S, ↓angiotensina II, distensão gástrica
Limiar para a Ingestão de Água
Os rins devem continuar a excretar pelo menos uma certa quantidade de líquido, mesmo desidratado, para livrar o corpo do excesso de solutos. Quando a [sódio] aumenta apenas 2mEq/L o mecanismo de sede é ativado. Esse é o limiar para a ingestão de água. 
Respostas Integradas dos mecanismos
Ambos os mecanismos atuam paralelamente. Quando eles estão funcionando, o aumento no consumo de Na em até 6x tem um pequeno efeito na concentração. Quando um falha, o outro ainda consegue controlar a situação, com uma eficácia razoável, desde que haja uma ingestão suficiente de líquido. Se ambos falharem, haverá um controle precário, já que não há outro mecanismo de feedback capaz de regular de maneira adequada a osmolaridade.
Angiotensina e Aldosterona
Quando a ingestão de Na é baixa, ↑nível desses hormônios estimula a reabsorção desse íon. Porém, eles ↑ também a reabsorção de água, ↑volume do líquido extracelular. Isso significa que ↑quantidade de Na no líquido, mas há um pequeno efeito sobre a [Na]. Além disso, quando o mecanismo da sede e do ADH estão funcionais, uma tendência ao ↑[Na] plasmática é compensada pela ↑consumo de água. Ou seja, o sistema do ADH e da sede sobrepõe-se aos sistemas da angiotensina II e da aldosterona.
Estímulos ao consumo do sal
Estímulos que aumentam o apetite do sal: redução na concentração de sódio no líquido extracelular, ou queda na pressão e no volume sanguíneos, associada à insuficiência circulatória. Os mesmos que estimulam a sede, já que alguns centros similares na região AV3V cometem tanto o apetite pelo sal quanto pela sede.