Fármacos analgésicos

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Fármacos analgésicos
A dor é efeito secundário, incapacitante, de muitas condições médicas, e o controle da dor é uma das prioridades terapêuticas mais importantes.
Neste capítulo, abordamos os mecanismos neurais responsáveis pelos diferentes tipos de dor e os vários fármacos que são usados para reduzi-la.
Os fármacos analgésicos "clássicos", notadamente os opiáceos e os antiinflamatórios não-esteroidais, têm suas origens em produtos naturais que foram usados por séculos. 
As substâncias originais, análogas da morfina e da aspirina estão ainda em amplo uso, mas foram desenvolvidas muitas substâncias sintéticas que agem pelos mesmos mecanismos. Os analgésicos opiáceos são descritos neste capítulo. A seguir, consideramos várias classes de outros fármacos, como os antidepressivos (p. ex.: amitriptilina) e os fármacos antiepiléticos (p. ex.: carbamazepina), cuja experiência clínica mostrou serem efetivos em certos tipos de dor. Finalmente, olhando para o futuro, muitos alvos de novos fármacos potenciais emergiram durante os anos 90 quando avançou nosso conhecimento dos mecanismos neurais subjacentes à dor. 
MECANISMOS NEURAIS DA DOR 
A dor é experiência subjetiva difícil de definir de modo exato, mesmo se pensando que todos sabemos o que ela significa. Tipicamente é resposta direta a um evento desfavorável, associado a dano tecidual, como lesão, inflamação ou câncer, mas a dor severa pode surgir de modo independente de qualquer causa predisponente óbvia(p. ex.: neuralgia do trigêmio) ou persistir por longo tempo, após a lesão precipitante ter sido curada (p. ex.: dor de membro fantasma). Ela também pode ocorrer como conseqüência de lesão cerebral ou nervosa (p. ex.: após derrame ou infecção herpética). As condições da dor do último tipo, não diretamente ligada à injúria tecidual, são muito comuns e constituem a causa principal de incapacidade e angústia; em geral elas respondem bem menos aos fármacos analgésicos convencionais do que nas condições em que a causa imediata é clara. Nestes casos, necessitamos pensar a dor em termos de função neural perturbada, comparável à esquizofrenia ou epilepsia, em vez de simplesmente como uma resposta "normal" à lesão tecidual. Portanto, é útil distinguir dois componentes, um ou ambos podendo estar envolvidos nos estados dolorosos patológicos: (i) o neurônio aferente nociceptivo periférico, que é ativado pelo estímulo nóxico; (ii) os mecanismos centrais pelos quais a aferência gera uma sensação de dor.
NEURÔNIOS AFERENTES NOCICEPTIVOS
Em condições normais, a dor está associada com a atividade elétrica nas fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro dos nervos periféricos. 
Estes nervos têm terminações sensoriais nos tecidos periféricos e são ativados por estímulos de vários tipos (mecânico, térmico, químico; Eles são distinguidos de outros tipos de receptores mecânicos e térmicos pelo seu limiar mais alto, pois são somente ativados de modo normal por estímulos de intensidade nóxica - suficiente para causar algum grau de lesão tecidual. Registros da atividade em fibras aferentes isoladas em humanos mostraram que o estímulo suficiente para excitar estas pequenas f i Brás isoladas também evocam uma sensação dolorosa.
Muitas destas fibras são fibras C não-mielinizadas, com baixas velocidades de condução (<1 m/s); este grupo é conhecido como nociceptores polimodais C. Outras são fibras mielinizadas finas (Aô) que conduzem muito rapidamente, mas respondem a estímulos periféricos semelhantes.
Embora haja algumas diferenças de variedades, a maioria das fibras C nos nervos periféricos está associada com as terminações nociceptivas polimodais. Os aferentes do músculo e das vísceras também transmitem informação nociceptiva. Nos nervos destes tecidos, as fibras Aô estão conectadas aos mecanoceptores de alto limiar, enquanto as fibras não-mielinizadas estão conectadas com os nociceptores polimodais C, como na pele.
Experiências em seres humanos, nos quais são aplicados eletródios de registro ou estimulantes aos nervos sensorials cutâneos, mostraram que a atividade nas fibras A5 causa uma sensação de dor nítida e bem localizada, enquanto a atividade da fibra C causa uma dor em queimação. 
Com muitas outras condições patológicas, a lesão tecidual é a causa imediata da dor e isto resulta na liberação local de uma gama de agentes químicos que se supõe atuarem sobre as terminações nervosas, ativando-as diretamente ou aumentando a sua sensibilidade a outras formas de estímulo. As propriedades farmacológicas das terminações nervosas nociceptivas são abordadas a seguir em maior detalhe.
Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas espinhais situam-se em gânglios da raiz dorsal; as fibras penetram a medula espinhal por meio das raízes dorsais terminando
na substância cinzenta do corno dorsal (Fig. 40.1)
A maioria dos aferentes nociceptivos termina na região superficial do corno dorsal, as fibras C e algumas fibras Aô inervando os corpos celulares nas lâminas I e II, enquanto
outras fibras A penetram mais profundamente no corno dorsal (Lâmina V). As células nas lâminas I e V dão origem às principais vias de projeção a partir do corno dorsal ao tálamo.
Os neurônios aferentes não-mielinizados contêm vários neuropeptídeos (ver Cap. 13), particularmente a substância P e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Estes são liberados como mediadores nas terminações centrais e periféricas e desempenham um papel importante na patologia da dor.
MODULAÇÃO NA VIA NOCICEPTIVA
A dor aguda é geralmente bem explicada em termos de nocicepção - um estímulo nóxico excessivo, dando surgimento a uma sensação intensa e desagradável. Por outro
lado, a maioria dos estados de dor crônica está associada com aberrações da via fisiológica normal, dando surgimento à hiperalgesia (uma quantidade aumentada de dor associada com um estímulo nóxico brando), alodinia (dor evocada por um estímulo não-nóxico) ou dor espontânea sem qualquer estímulo precipitante. Uma analogia é com um receptor velho de rádio que toca incontrolavelmente alto (hiperalgesia), que toca duas estações ao mesmo tempo (alodinia) ou produz gritos agudos e assobios ao acaso (espasmos espontâneos de dor). Estas distorções na linha de transmissão estão começando a ser entendidas em termos de vários tipos de modulação positiva e negativa na via nociceptiva, abordadas em mais detalhes adiante. 
HYPERALGESIA E ALODINIA
Uma pessoa que sofreu queimadura ou entorse de tornozelo, teve hiperalgesia e alodinia. A hiperalgesia envolve a sensibilização das terminações nervosas nociceptivas periféricas e a facilitação central da transmissão ao nível do
corno dorsal e do tálamo - mudanças que se enquadram no termo neuroplasticidade. O componente periférico resulta da ação de mediadores como a bradicinina, prostaglandinas e t c , agindo sobre as terminações nervosas (ver a seguir). O componente central reflete a facilitação da transmissão sináptica. Isto foi bem estudado no corno dorsal (ver Yaksh, 1999). As respostas sinápticas dos neurônios do corno dorsal às aferências nociceptivas exibem o fenômeno de "desfecho" - isto é, os potenciais sinápticos uniformemente aumentam em amplitude com cada estímulo - quando os estímulos repetidos são disparados em frequências fisiológicas (ver Fig. 40.3). A facilitação dependente da atividade da transmissão tem muitas características em comum com o fenômeno da potenciação a longo prazo no
hipocampo, descrita no Cap. 32 e os mecanismos químicos subjacentes também parecem ser semelhantes (ver Mc- Mahon et al., 1993; Fig. 40.3). No corno dorsal, a facilitação é bloqueada pelos antagonistas do receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato), também pelos antagonistas da substância P, um transmissor excitatório lento liberado pelos neurônios aferentes nociceptives (ver anteriormente) e pelos inibidores da síntese de oxido nítrico (NO). A substância P produz resposta despolarizante lenta na célula póssináptica,
que cresce durante a estimulação repetitiva e (como com a potenciaçãoa longo prazo; ver Fig. 32.6) acredita- se aumentar a transmissão mediada pelo receptor de N M D A . Isto resulta em influxo de C a 2 + e ativação da NO sintase (ver Cap. 14), o NO liberado agindo para facilitar a transmissão por mecanismos ainda por serem elucidados.
A substância P e o C G R P liberados dos neurônios aferentes primários também agem na periferia, promovendo inflamação por seus efeitos sobre os vasos sangüíneos e células do sistema imune (Cap. 15). Este mecanismo, conhecido como inflamação neurogênica, atua para amplificar e manter a reação inflamatória e a ativação acompanhante das fibras aferentes nociceptivas. Há evidência de que estes processos (resumidos na Fig. 40.2) também estão envolvidos na hiperalgesia patológica (p. ex.: aquela associada com as respostas inflamatórias), na qual se sabe que ocorre a facilitação central (ver Coderre et al., 1993). Outros mecanismos também podem contribuir para a facilitação central.
O fator de crescimento do nervo (NGF, nerve growth factor), um mediador semelhante à citocina produzido pelos tecidos periféricos, particularmente na inflamação, atua especificamente sobre os neurônios aferentes nociceptivos,
aumentando a sua excitabilidade elétrica, quimiossensibilidade e conteúdo peptídico e também promovendo a formação dos contatos sinápticos. A produção aumentada de N G F pode ser um mecanismo importante pelo qual a transmissão nociceptiva torna-se facilitada pela lesão tecidual, levando à hiperalgesia (ver M c M a h o n , 1996). A expressão gênica aumentada nos neurônios sensorials é induzida pelo N G F e outros mediadores da inflamação; os genes sensibilizados incluem os que codificam vários precursores neuropeptídicos, receptores e canais e têm o efeito global de facilitar a transmissão no primeiro relê sináptico no corno dorsal.
A SUBSTÂNCIA GELATINOSA E A TEORIA DO
CONTROLES INIBITÓRIOS DESCENDENTES
Como mencionado antes, as vias descendentes constituem um dos mecanismos de portão que controlam a transmissão do impulso no corno dorsal (ver Fields & Basbaum, 1994). Uma parte importante desse sistema descendente é a área cinzenta periaquedutal (PAG) do mesencéfalo, uma pequena área de substância cinzenta ao redor do canal central. Em 1969, Reynolds descobriu que a estimulação elétrica desta área cerebral no rato causava analgesia suficientemente intensa, podendo ser executada cirurgia abdominal sem anestesia e sem originar qualquer resposta marcante. As sensações não-dolorosas não foram afetadas. A PAG recebe aferências de muitas outras regiões cerebrais, incluindo o hipotálamo, córtex e tálamo e pensa-se representar o mecanismo pelo qual aferências corticais e outras atuam para controlar o "portão" nociceptivo no corno dorsal.
A principal via neuronal ativada pela estimulação da PAG corre primeiro para uma área do bulbo próxima da linha mediana, conhecida como núcleo magna da rafe ( N R M nucleus rafe magnus), e daí através de fibras que correm no funículo dorsolateral da medula espinhal, que forma conexões sinápticas sobre interneurônios do corno dorsal. O principal transmissor nessas sinapses é a 5-hidroxitriptamina (5-HT) e os interneurônios que, por sua vez, atuam inibindo a descarga dos neurônios espinotalâmicos 
(Fig. 40.5). O próprio N R M recebe uma aferência dos neurônios espinotalâmicos, por meio do núcleo paragigantocelular reticular adjacente (NRPG nucleus
reticularis paragigantocellularis), de modo que o sistema
inibitório descendente pode formar parte de uma alça reguladora de retroalimentação, pela qual a transmissão pelo corno dorsal é controlada de acordo com o nível de atividade que alcança o tálamo.
A via inibitória descendente é provavelmente um local de ação importante para os analgésicos opióides (ver a seguir). PAG e SG são particularmente ricas em neurônios contendo encefalina, e os antagonistas opióides, como a naloxona (ver seção mais à frente), podem impedir a analgesia induzida eletricamente, o que poderia sugerir que os peptídeos opióides podem funcionar como transmissores neste sistema. O papel fisiológico dos peptídeos opióides em regular a transmissão da dor tem sido controverso, principalmente porque, em condições normais, a naloxona tem relativamente pouco efeito no limiar da dor. Contudo, em condições patológicas, quando o estresse está presente, a naloxona causa hiperalgesia, implicando que o sistema opióide está ativo. Há também uma via noradrenérgica a partir do locus
ceruleus (ver Cap. 33), que tem efeito inibitório semelhante
sobre a transmissão no corno dorsal (Fig. 40.5).
DOR NEUROPÁTICA
A doença neurológica que afeta a via sensorial pode produzir dor crônica severa - chamada de dor neuropática –
não-relacionada a qualquer lesão tecidual periférica. Isto ocorre em distúrbios do SNC, tais como derrame e esclerose múltipla, ou condições associadas à lesão nervosa periférica, como lesão mecânica, neuropatia diabética ou infecção pelo herpes-zoster (cobreiro). Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a este tipo de dor são mal
compreendidos, embora se pense ser um fator a atividade espontânea em neurônios sensorials lesados. O sistema nervoso simpático também desempenha uma parte, pois os neurônios sensorials lesados podem exprimir receptores cc-adrenérgicos e desenvolver uma sensibilidade à noradrenalina que eles não possuem em condições normais.
Assim, os estímulos fisiológicos que evocam as respostas simpáticas podem produzir dor severa, um fenômeno descrito clinicamente como dor mediada simpaticamente. A dor neuropática, que parece ser um componente de muitos tipos de dor clínica (incluindo as condições comuns, como a dor nas costas, dor cancerosa, e também a da amputação) é geralmente difícil de controlar com os fármacos analgésicos convencionais. Os alvos dos novos fármacos potenciais são abordados a seguir.
DOR E NOCICEPÇAO 
T Como enfatizado antes, a percepção de estímulos nóxicos (chamada de "nocicepção" por Sherrington) não é a mesma coisa que dor, que é experiência subjetiva e inclui um forte componente emocional (afetivo). A quantidade de dor que um estímulo particular produz depende de muitos outros fatores além do que o próprio estímulo. Uma sensação penetrante no peito causará muito mais dor se ela ocorre espontaneamente num homem de meia-idade do que se causada por uma criança de 2 anos pela pancada nas costelas com um objeto
pontiagudo. O componente nociceptivo pode ser quase o mesmo, mas o componente afetivo é bastante diferente. Testes em animais com fármacos analgésicos geralmente determinam a nocicepção e envolvem avaliação da reação de um animal a um estímulo medianamente doloroso, com frequência mecânico ou térmico. Tais determinações incluem o teste tail-flick (determinação do tempo que um rato leva para retirar a sua cauda quando um estímulo térmico-padrão é aplicado) ou o teste da pressão da pata (determinação do limiar de retirada quando uma pata normal ou inflamada é apertada com força crescente). Testes semelhantes podem ser usados em seres humanos, os quais simplesmente indicam quando um estímulo começa a ser doloroso, mas a dor nestas circunstâncias não possui o componente afetivo. Clinicamente, a dor espontânea de origem neuropática tem sido reconhecida como particularmente importante, mas isto é difícil de ser reproduzida em estudos de animais por motivos técnicos e éticos.
Clinicamente já se reconhece que muitos analgésicos, particularmente os análogos da morfina, podem reduzir muito a angústia associada com a dor, embora o paciente relate não alterar muito a intensidade da sensação real. E muito mais difícil planejar testes que determinem este componente afetivo e é importante acreditar, que ele possa ser pelo menos tão significativo quanto o componente antinociceptivo na ação destes fármacos. Há com freqüência uma pobre correlação entre as atividades dos fármacos analgésicos em testes em animais (que, principalmente, avaliam a atividade antinociceptiva) e a sua eficácia clínica.
MEDIADORES QUÍMICOS NA VIA
NOCICEPTIVA
QUIMIOSSENSIBILIDADEDAS TERMINAÇÕES
NERVOSAS NOCICEPTIVAS
Na maioria dos casos, a estimulação das terminações nociceptivas na periferia é de origem química. Os estímulos excessivos, mecânico ou térmico, podem obviamente causar dor aguda, mas a persistência de tal dor após o estímulo ser removido, ou a dor que resulta de alterações inflamatóriasou isquêmicas, nos tecidos, geralmente reflete um ambiente químico alterado dos aferentes da dor. O campo tornou-se acessível nos anos 60 por Keele & Armstrong, que desenvolveram um método simples para determinar o efeito produzido pela dor de várias substâncias que atuam nas terminações nervosas cutâneas. Eles produziram pequenas bolhas no antebraço de seres humanos e aplicaram
substâncias químicas na base das bolhas, registrando o grau de dor que as pessoas relatavam. Técnicas de registro elétrico a partir de nervos sensoriais, mais recentemente estudos de respostas de membrana dos neurônios em cultura e a aplicação de técnicas de biologia molecular para identificar os receptores e as vias de transdução de sinal em neurônios nociceptivos produziram valiosas novas informações e o neurônio nociceptivo modesto foi envolvido de tamanha notoriedade que neurônios mais aristocráticos devem invejar. O estágio atual do conhecimento é revisado por Bevan (1999) e Julius & Basbaum (2001) e resumido na Fig. 40.6.
Os principais grupos de substâncias que estimulam as terminações da dor na pele (ver Rang et al., 1994) são abordados a seguir.
Prostaglandinas
As prostaglandinas por si próprias não causam dor, mas aumentam fortemente o efeito produtor da dor de outros agentes, como a 5-HT ou a bradicinina (Fig. 40.7) As prostaglandinas das séries E e F são liberadas na inflamação (Cap. 15) e também durante a isquemia tecidual. Elas sensibilizam as terminações nervosas a outros agentes, parcialmente ao inibirem os canais de potássio e parcialmente ao facilitarem - através de reações de fosforilação mediadas por segundo mensageiro (ver Cap. 3) - os canais de cátions abertos por agentes nóxicos. É de interesse que a própria bradicinina cause a liberação de prostaglandina e assim possua um poderoso efeito "auto-sensibilizante" sobre os aferentes nociceptivos. Outros eicosanóides, incluindo a prostaglandina
I 2 (PGI2), os leucotrienos e os derivados instáveis do H E T E (ácido hidroxieicosatetraenóico) (Cap. 15), podem também ser importantes, mas a informação é esparsa (ver Rang et al., 1998). Os efeitos analgésicos dos fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs, Cap. 15) resultam da inibição da síntese de prostaglandina.
Outros mediadores periféricos
Vários metabólitos e substâncias são liberados de células lesadas ou isquêmicas, ou tecidos inflamados, incluindo 5-HT, histamina, ácido lático, A T P e K + , muitos dos quais afetam as terminações nervosas nociceptivas (Fig. 40.6).
A 5 - H T causa excitação, mas estudos com antagonistas sugerem que ela desempenha quando muito, um papel menor. A histamina é também ativa mas causa prurido em vez de dor. Ambas as substâncias são conhecidas por serem liberadas localmente na inflamação (ver Cap. 15). O pH baixo excita os neurônios aferentes nociceptivos,
parcialmente, por abrir os canais de cátions ativados por prótons (canais iônicos sensíveis à ácido ou ASICs) e, parcialmente, por facilitação do V R 1 (ver anteriormente). O ATP age de maneira semelhante. Um tipo de receptor de A T P restrito aos neurônios sensoriais, chamado de P 2 X 3 (ver Cap. 12), medeia esta resposta excitatória (ver Burnstock & Wood 1996). Contudo, camundongos knockout do receptor P 2 X , mostram resposta à dor razoavelmente normal, de modo que o papel fisiológico do ATP na nocicepção pode ser limitado.
Os peptídeos opiáceos liberados perifericamente têm um efeito inibitório sobre a excitabilidade do nociceptor, como os canabinóides. Estes agentes atuam através de receptores acoplados com a proteína G (GPCR) que são negativamente acoplados à adenilatociclase e portanto seus efeitos se opõem aos das prostaglandinas. O significado fisiológico destes mediadores na periferia é incerto.
Mecanismos da dor e nocicepção
• A nocicepção é o mecanismo pelo qual os estímulos nóxicos periféricos são transmitidos ao sistema nervoso central. A dor é uma experiência subjetiva, nem sempre associada com a nocicepção.
• Os nociceptores polimodais (PMN) são os principais tipos de neurônios sensoriais periféricos que respondem ao estímulo nóxico.
A maioria são fibras C não mielinizadas que respondem aos estímulos térmico, mecânico e químico.
• O s estímulos químicos que atuam sobre os PMN para causar dor, incluem a bradicinina, prótons, ATP e vanilóides (p.ex. capsaicina). Os P M N são sensibilizados pelas prostaglandinas, o que explica o efeito analgésico dos fármacos semelhantes à morfina, particularmente na presença de inflamação.
• O receptor vanilóide VR1 responde a calor nóxico, assim como os agonistas semelhantes à capsaicina.
O mediador lipídico, anandamida, é agonista em receptores vanilóides, assim como um agonista endógeno do receptor canabinóide.
• As fibras nociceptivas terminam nas camadas superficiais do corno dorsal, formando conexões sinápticas com os neurônios de transmissão que correm para o tálamo.
• Os neurônios P M N liberam glutamato (transmissor rápido) e vários peptídeos (especialmente substância P), que atuam como transmissores lentos. Os peptídeos são também liberados perifericamente e contribuem para a inflamação neurogênica.
• A dor neuropática, associada com a lesão a neurônios da via nociceptiva em vez de estímulo periférico excessivo, é freqüentemente um componente dos estados da dor crônica e pode responder mal aos analgésicos opiáceos
PEPTÍDEOS OPIÓIDES
Em 1975, Hughes & Kosterlitz foram bem sucedidos ao isolarem do cérebro dois pentapeptídeos que competiam fortemente com os fármacos semelhantes à morfina, por
se ligarem a receptores cerebrais, e tinham ações farmacológicas que lembram muito às da própria morfina. Este trabalho de projeção mostrou que até agora as ações misteriosas da morfina (ver a seguir) originam-se de sua capacidade de mimetizar as ações de uma família de mediadores endógenos, os peptídeos opióides. Este resultado
muito satisfatório proveu a expectativa de que a descoberta de outros neuropetídeos podem de maneira semelhante iluminar as ações de outros tipos de fármacos que
afetam o sistema nervoso central (SNC); contudo, atualmente, os fármacos semelhantes à morfina permanecem como a única classe conhecida, que atua por mimetizar peptídeos. Para revisões gerais dos peptídeos opióides
(ver Cooper et al., (1996) e Nestler et al., (2001). Os peptídeos opióides, definidos como peptídeos com efeitos farmacológicos semelhantes aos opiáceos, são codificados
por três genes distintos, cujos produtos são, respectivamente, pré-pró-piomelanocortina (POMC), prépró- encefalina e pré-pró-dinorfina (ver Cap. 13)*. Os mediadores mais conhecidos são a (3 endorfina, metencefalina, leuencefalina e dinorfina. No cérebro, estes peptídeos são amplamente distribuídos. Na medula espinhal, a dinorfina ocorre principalmente nos interneurônios, enquanto as encefalinas são encontradas principalmente nas vias descendentes longas do mesencéfalo para o corno dorsal. Os peptídeos opióides são também produzidos por muitas células não-neuronais, incluindo as glândulas endócrinas e exócrinas e as células do sistema imune, assim como em áreas cerebrais diferentes das envolvidas na nocicepção, e de modo correspondente eles desempenham papel regulatório em muitos sistemas fisiológicos diferentes, como refletido nas complexas propriedades farmacológicas dos opiáceos (ver a seguir). Os receptores através dos quais os peptídeos opióides exercem seus efeitos são descritos a seguir.
OUTROS MEDIADORES CENTRAIS
Glutamato (ver Cap. 32) Este aminoácido excitatório é liberado dos neurônios aferentes primários e, agindo sobre os receptores A M P A , é responsável pela transmissão sináptica rápida na primeira sinapse no corno dorsal. Há,também, uma resposta mais lenta mediada pelo receptor NMDA, que é importante em relação ao fenômeno de
excitação. (ver Fig. 40.3) Ácido gama-aminobutírico (GABA; ver Cap. 32) Este é liberado por interneurônios da medula espinhal e inibe a liberação do transmissor pelas terminações aferentes primárias no corno dorsal (ver Malcangio & Bowery, 1996).
5 - H T Este é o transmissor dos neurônios inibitórios que correm do N R M para o corno dorsal. Noradrenalina Este é o transmissor da via inibitória do locus ceruleus para o corno dorsal e possivelmente também em outras vias antinociceptivas.
Adenosina Este desempenha um papel dual em regular a transmissão nociceptiva dos receptores de A , , causando analgesia enquanto a ativação dos receptores A, faz o inverso. Há evidência para vias purinérgicas inibitórias descendentes atuando sobre a transmissão da dor através dos receptores A 1 (ver Sawynok & Sweeney, 1996).
FÁRMACOS ANALGÉSICOS
FÁRMACOS SEMELHANTES À MORFINA
O termo opióide se aplica a qualquer substância, endógena ou sintética, a qual produz efeitos semelhantes à morfina, que são bloqueados por antagonistas como a naloxona. O termo mais antigo, opiáceo, é restrito aos fármacos sintéticos semelhantes à morfina com estruturas não-peptídicas. O campo é revisado inteiramente por Herz (1993).
O ópio é um extrato da seiva da papoula Papaver somniferum que foi usado para fins sociais e médicos por milhares de anos como um agente produtor de euforia, analgesia e sono e para impedir a diarréia. Foi introduzida na Inglaterra no final do século XVII, em geral tomado por via oral como "tintura de láudano", dependência que adquiriu certo cunho social, durante os 200 anos seguintes. A situação se alterou quando a seringa e a agulha hipodérmica foram inventadas em meados do século X I X e a dependência
opiácea adquiriu um significado mais desastroso.
ASPECTOS QUÍMICOS
O ópio contém muitos alcalóides relacionados com a morfina.
A estrutura da morfina (Fig. 40.9) foi determinada em 1902 e desde então foram estudadas muitas substâncias semi-sintéticos (produzidas pela modificação química da morfina) e opiáceos totalmente sintéticos. Além dos compostos semelhantes à morfina, o ópio também contém papaverina, um relaxante do músculo liso (ver Cap. 18). 
Os principais fármacos que são abordados nesta seção são: 
• análogos da morfina: estes são compostos intimamente relacionados em estrutura com a morfina e com freqüência sintetizados a partir dela: eles podem ser agonistas (p. ex.: morfina, diamorfina, (heroina) e codeína), agonistas parciais (p. ex.: nalorfina e levalorfan) ou antagonistas (p. ex.: naloxona);
• derivados sintéticos com estruturas não-relacionadas com a morfina:
- série da fenilpiperidina, p. ex., petidina e fentanil;
- série da metadona, p. ex., metadona e dextropropoxifeno;
- série do benzomorfan, p. ex., pentazocina e ciclazocina;
- derivados semi-sintéticos da tebaína, p. ex., etorfina e buprenorfina.
Deve-se também mencionar a loperamida, um opiáceo que não penetra no cérebro e portanto não possui atividade analgésica. Como outros opiáceos (ver a seguir) ela inibe a peristalse e é usada para controlar a diarreia (ver Cap. 24).
Análogos da morfina
A morfina é um derivado do fenantreno, com dois anéis planares e duas estruturas alifáticas em anel, que ocupam um plano irregular em ângulos retos ao restante da molécula (Fig. 40.9). Variantes da molécula da morfina foram produzidas por substituição em uma ou ambas as hidroxilas ou no átomo de nitrogênio.
Derivados sintéticos
Série da fenilpiperidina O primeiro fármaco semelhante à morfina totalmente sintético, a petidina (conhecida como meperidina nos EUA), foi descoberto acidentalmente quando novos fármacos semelhantes à atropina estavam sendo procurados. E quimicamente diferente da morfina, embora suas ações farmacológicas sejam muito semelhantes. Fentanil e sulfentanil são derivados de ação mais curta e mais potentes, que são usados por via intravenosa para tratar a dor severa, ou como um adjuvante para a anestesia.
Série da metadona Embora a fórmula estrutural da metadona não exiba relação química óbvia à da morfina, assume conformação semelhante em solução e foi planejada nos moldes e características estruturais tridimensionais comuns da morfina e da petidina (Fig. 40.9). E de ação mais longa do que a morfina, mas por outro lado muito semelhante a ela. Dextropropoxifeno é muito semelhante e usado clinicamente para tratar a dor branda ou moderada.
Série do benzomorfan Os membros mais importantes desta classe são a pentazocina e a ciclazocina (Fig. 40.9). Estes fármacos diferem da morfina em seu perfil de ligação
ao receptor (ver a seguir) e desse modo têm ações e
efeitos colaterais um pouco diferentes. Derivados da tebaína Etorfina é um fármaco semelhante à morfina, altamente potente usado principalmente na prática veterinária. Buprenorfina lembra a morfina, mas é agonista parcial (ver a seguir); assim, embora muito potente, seu efeito máximo é menor que o da morfina e antagoniza o efeito de outros opióides.
RECEPTORES OPIÓIDES
Evidência direta que os opiáceos são reconhecidos por receptores específicos, provêm de estudos de "binding" realizados por Snyder e colaboradores em 1973, embora a existência de antagonistas específicos tenha sugerido precocemente que tais receptores pudessem existir. Várias observações farmacológicas sugeriam que mais de um tipo de receptor estaria envolvido, sendo originalmente sugeridos múltiplos tipos de receptores provenientes dos estudos in vivo do espectro das ações (analgesia, sedação, constrição da pupila, bradicardia produzidos por diferentes substâncias, etc). Também elucidou-se que alguns opióides, mas não todos, eram capazes de aliviar os sintomas da abstinência em animais dependentes de morfina e isto foi interpretado em termos de subtipos diferentes de receptores. A conclusão (ver Dhawan et al., 1996) deste e de muitos estudos farmacológicos subseqüentes, agora confirmados pela clonagem de receptor, é que três tipos de receptores opióides, chamados de LI, 5 e K (todos eles receptores típicos acoplados com a proteína G) medeiam os principais efeitos farmacológicos dos opiáceos, como resumido na Tabela 40.1.* Há evidência farmacológica para subdivisões posteriores de cada um destes três subtipos; é possível (ver Cap. 3) que a sua tendência para se combinarem como dímeros funcionais possa explicar a sua diversidade farmacológica, mas continua-se esperando que esta seja confirmada. Estudos recentes sobre as características das raças de camundongos transgênicos que não possuem cada um dos três principais subtipos mostram que os efeitos farmacológicos principais da morfina, incluindo a analgesia, são mediados pelo receptor p.. A interação dos vários fármacos e peptídeos opióides com os vários tipos de receptor está resumida na Tabela 40.2. Também são mostrados, além dos peptídeos e fármacos endógenos em uso clínico, alguns agentes que são usados como ferramentas experimentais para distinguir os diferentes subtipos do receptor.
AGONISTAS E ANTAGONISTAS
Os opióides não variam somente na sua especificidade de receptor, mas também na sua eficácia em diferentes tipos de receptor. Assim, alguns agentes atuam como agonistas
em um tipo de receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em um outro, produzindo um quadro farmacológico muito complicado. Essa complexidade pode refletira existência de heterodímeros de receptor com propriedades funcionais que diferem das dos receptores opióides monoméricos bem estudados.
Podem ser distinguidas três principais categorias (Tabela40.2):
Agonistas puros Este grupo inclui a maioria dos fármacos típicos semelhantes à morfina. Eles têm alta afinidade para os receptores LI e geralmente afinidade mais baixa para os S e K. Alguns fármacos deste tipo, notadamente a codeína, metadona e dextropropoxifeno, são algumas vezes referidos como agonistas fracos, pois seus efeitos máximos, analgésicos indesejáveis, são menores do queos da morfina e eles não causam dependência.** Não está estabelecido se eles são verdadeiramente agonistas parciais.
Agonistas parciais e antagonistas - agonistas mistos Estes fármacos são caracterizados pela nalorfina e pentazocina e combinam um grau de atividade agonista e antagonista
em diferentes receptores. Por exemplo, a nalorfina é um agonista quando testada no íleo de cobaia, mas também inibe competitivamente o efeito da morfina neste tecido (consistente com um perfil de agonista parcial;
ver Cap. 2). In vivo, ela mostra uma mistura semelhante de ações agonistas e antagonistas. A pentazocina e a ciclazocina, por comparação, são agonistas nos receptores LI, mas agonistas parciais nos receptores 8 e K. A maioria destes fármacos neste grupo tende a causar disforia, ao invés de euforia, um efeito mediado pelo receptor K OU pelo receptor não-opióide o.
Antagonistas Estes fármacos produzem muito pouco efeito quando dados sozinhos, mas bloqueiam os efeitos dos opióides. Os exemplos mais importantes são a naloxona
e a naltrexona 
Analgésicos opiáceos
• Há três principais famílias de peptídeos opiáceos endógenos (veja C a p . 13); estas t ê m atividade analgésica e têm muitas funções fisiológicas, mas não são usadas como fármacos.
• Os fármacos opiáceos incluem: - derivados do fenantreno, estruturalmente relacionados à morfina - substâncias sintéticas com uma variedade de estruturas diferentes, mas efeitos farmacológicos semelhantes.
• Os agonistas importantes semelhantes à morfina incluem a diamorfina e codeína; outros compostos estruturalmente relacionados são os agonistas parciais (p. ex., nalorfina e levalorfan) ou antogonistas (p. ex., naioxona).
• Os principais grupos de análogos sintéticos são as piperidinas (p. ex., petidina e fentanil), os fármacos semelhantes à metadona, os benzomorfans (p. ex., pentazocina) e os derivados da tebaína (p. ex., buprenorfina).
• Os analgésicos opiáceos podem ser dados por v i a o r a l , por injeção ou por via intratecal para produzir analgesia.
MECANISMOS DE AÇÃO DOS OPIÓIDES
Os opióides provavelmente foram estudados mais intensamente do que qualquer outro grupo de fármacos no esforço de entender os seus efeitos poderosos em termos molecular, bioquímico e fisiológico, e para usar este entendimento no desenvolvimento de fármacos opióides como analgésicos, com vantagens significativas sobre a morfina. Enquanto a biologia do receptor está bem resolvida, as vias fisiológicas que são reguladas pelos opióides, que fundamentam suas ações analgésicas e outras, são somente parcialmente entendidas.
Ainda assim, a morfina - descrita por Osler como "o próprio remédio de Deus" - permanece o padrão contra o qual qualquer novo analgésico é avaliado. Revisões úteis sobre a neurofarmacologia dos opiáceos incluem Pasternak (1993) e Yaksh (1997).
Ações celulares
Os receptores opióides pertencem à família dos receptores acoplados com a proteína G e inibem a adenilato ciclase, assim reduzindo o conteúdo intracelular de cAMP (ver Dhawan et al., 1996). Todos os três subtipos de receptores exercem este efeito e eles também exercem efeito sobre os canais iônicos através de proteína G diretamente acoplada ao canal. Desta forma, os opióides promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a abertura dos canais de cálcio dependentes da voltagem, que são os principais efeitos vistos ao nível da membrana.
Estes efeitos de membrana reduzem a excitabilidade neuronal (pois a condutância aumentada ao K + causa hiperpolarização da membrana) e a liberação do transmissor (decorrente da inibição da entrada de C a 2 + ) . Portanto, o efeito global é inibitório ao nível celular. Contudo, os opióides aumentam a atividade em algumas vias neuronals
(ver a seguir) por inibir o disparo dos interneurônios inibitórios. Ao nível celular, todos os três subtipos de receptores medeiam efeitos muito semelhantes, embora a distribuição heterogênea dos receptores signifique que neurônios e vias particulares sejam afetadas seletivamente por agonistas diferentes.
 
Efeito sobre a via nociceptiva Os receptores opióides são amplamente distribuídos no cérebro e a sua relação com a via nociceptiva é resumida na Fig. 40.5. Os opióides são eficazes como analgésicos quando dados intratecalmente em doses pequenas, implicando que uma ação central pode ser responsável pelo seu efeito analgésico. A injeção de morfina dentro da região PAG causa analgesia marcante, que pode ser evitada pela interrupção cirúrgica da via descendente para o N M R ou pelo bloqueio farmacológico da síntese de 5 - H T com p-clorofenilalanina. Este último procedimento bloqueia a via 5 - H T que corre do N M R para o corno dorsal. Contudo, a morfina sistêmica torna-se menos eficaz em suprimir os reflexos espinhais nociceptivos por transecção da medula espinhal no pescoço e o disparo dos neurônios associados com as vias inibitórias descendentes é aumentado pela morfina, confirmando que há um componente supraespinhal significativo do efeito global.
Ao nível espinhal, a morfina inibe a transmissão dos impulsos nociceptivos através do corno dorsal e suprime os reflexos nociceptivos espinhais, mesmo em pacientes com transecção da medula espinhal. Ela inibe a liberação da substância P dos neurônios do corno dorsal in vitro e in vivo (Fig. 40.10), por um efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações centrais dos neurônios aferentes nociceptivos. A microinjeção de morfina no corno dorsal também produz este efeito. Contudo, a determinação direta da liberação da substância P (por uma microssonda coberta com anticorpo inserido diretamente no corno dorsal) falhou em mostrar qualquer inibição da liberação, quando a morfina era dada de modo sistêmico em dose analgésica, implicando que uma ação sobre as terminações aferentes primárias pode não ser importante em produzir o seu efeito terapêutico.
Há também evidência (veja Stein & Yassouridis, 1997) que os opiáceos inibem a descarga das terminações aferentes nociceptivas na periferia, particularmente em condições de inflamação, na qual é aumentada a expressão de receptores opióides pelos neurônios sensorials. A injeção de morfina na articulação do joelho após a cirurgia do mesmo fornece analgesia eficaz, enfraquecendo a velha convicção de que a analgesia opióide é exclusivamente um fenômeno central.
AÇÕES FÁRMACOLÓGICAS
A morfina é típica de muitos analgésicos opióides e será tomada como substância referência.
Os efeitos mais importantes da morfina são sobre o SNC e o sistema gastrointestinal, embora fossem descritos efeitos numerosos de menor significado sobre muitos outros sistemas.
Efeitos sobre o sistema nervoso central
Analgesia A morfina é eficaz em muitos tipos de dor aguda e crônica,embora os opiáceos em geral sejam menos úteis nas síndromes de dor neuropática (como o membro fantasma e outros tipos de dor por transecção ou neuralgia do trigêmio etc.) do que em dor associada com lesão tecidual, inflamação ou crescimento tumoral.
Assim como é antinociceptiva, a morfina também reduz o componente afetivo da dor, o que reflete a sua ação supra-espinhal, possivelmente ao nível do sistema límbico, que está provavelmente envolvido no efeito produtor da euforia. Fármacos como a nalorfina e pentazocina exibem as ações antinociceptivas da morfina, mas têm muito menos efeito sobre a resposta psicológica à dor.
Euforia A morfina causa uma sensação poderosa de contentamento e bem-estar. Isto é um componente importante do seu efeito analgésico, pois a agitação e a ansiedade associadas com a doença ou lesão dolorosas são portanto reduzidas.
Se a morfina ou a diamorfina ("heroína") é dada por via intravenosa o resultado é um rush repentino vinculado a um "orgasmo abdominal". A euforia produzida pela morfina depende consideravelmente das circunstâncias. Em pacientes que estão angustiados, ela é pronunciada, mas em pacientes que se acostumaram à dor crônica, a morfina causa analgesia com pouca ou nenhuma euforia. A l guns pacientes relatam agitação, em vez de euforianestas circunstâncias.
A euforia parece ser mediada pelos receptores u, e ser equilibrada pela disforia associada com a ativação do receptor K (ver Tabela 40.1). Assim, diferentes opiáceos variam muito na intensidade da euforia que eles produzem.
Isto não ocorre com a codeína ou com a pentazocina em qualquer extensão marcante e a nalorfina, em doses suficientes para causar analgesia, produz disforia.
Depressão respiratória
A depressão respiratória, resultando na pressão parcial arterial aumentada de dióxido de carbono ( P C 0 2 ) ' ocorre com uma dose normal analgésica de morfina ou de substâncias correlatas. A analgesia e a depressão respiratória são ambas mediadas pelos receptores (I e o equilíbrio entre elas é, assim, o mesmo para a maioria dos opiáceos. O
efeito depressor está associado com uma diminuição na sensibilidade do centro respiratório à P C 0 2 . Os neurônios no centro respiratório bulbar, eles próprios não parecem estar diretamente deprimidos, mas os opiáceos aplicados na superfície ventral do bulbo, na região onde a quimiossensibilidade ao dióxido de carbono é máxima, têm efeito depressor poderoso sobre a respiração.
A depressão respiratória pelos opiáceos não é acompanhada pela depressão dos centros bulbares que controlam a função cardiovascular (ao contrário das ações dos anestésicos e de outros depressores em geral). Isto significa que a depressão respiratória produzida pelos opiáceos é muito mais bem tolerada do que um grau semelhante de depressão causada por exemplo, por um barbitúrico.
Contudo, a depressão respiratória é o efeito indesejável mais incômodo destes fármacos e diferente da causada pelos fármacos depressores do S N C em geral, ela ocorre em doses terapêuticas. É a causa mais comum de morte no envenenamento agudo pelos opiáceos.
Depressão do reflexo da tosse
A supressão da tosse de maneira surpreendente não se correlaciona muito com as ações depressoras analgésicas e respiratórias dos opiáceos e o seu mecanismo ao nível de receptor é obscuro. Em geral, aumentando a substituição da hidroxila fenólica da morfina, aumenta a atividade antitussígena em relação à atividade analgésica. Assim, a codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas e é, com freqüência, usada nos medicamentos da tosse (ver Cap. 22). A folcodina é ainda mais seletiva, embora estesagentes causem constipação como efeitos indesejáveis.
Náusea e vômito
Náusea e vômito ocorrem em até 4 0% dos pacientes quando eles tomam pela primeira vez morfina e estes efeitos não parecem ser separáveis do efeito analgésico, entre uma gama de analgésicos opiáceos. O local de ação é a área postrema (zona quimiorreceptora do gatilho), uma região do bulbo onde os estímulos químicos de muitos tipos podem iniciar o vômito (ver Cap. 24).* A náusea e vômito após a injeção de morfina são geralmente transitórios e desaparecem com a administração repetida.
Constricção pupilar
A constricção pupilar é um efeito imediato centralmente causado pela estimulação do núcleo oculomotor mediada pelos receptores p. e K. As pupilas puntiformes (miose) são uma característica diagnostica importante na dose tóxica de morfina e fármacos correlatos, pois a maioria das outras causas de coma e depressão respiratória produzem dilatação pupilar (midríase).
Efeitos sobre o sistema gastrointestinal
A morfina aumenta o tônus e reduz a motilidade em muitas partes do sistema gastrointestinal, resultando em constipação, que pode ser severa e muito incômoda para o paciente. O retardo resultante no esvaziamento gástrico pode retardar de modo considerável a absorção de outros fármacos. A pressão no sistema biliar aumenta, por causa da contração da vesícula biliar e da constrição do esfíncter biliar. Os opiáceos devem ser evitados em pacientes que sofrem de eólica biliar causada por cálculos, nos quais a dor pode ser aumentada ao invés de aliviada.
A elevação na pressão intrabiliar pode causar um aumento transitório na atividade plasmática de amilase e da lipase.
A ação da morfina sobre o músculo liso visceral é de modo provável mediada principalmente pelos plexos nervosos intramurais, pois o aumento no tônus é reduzido ou abolido pela atropina. É parcialmente mediada por uma ação central da morfina, pois a injeção intraventricular de morfina inibe os movimentos propulsivos gastrointestinais. O efeito local da morfina e de outros opiáceos sobre os neurônios do plexo mioentérico é inibitório, associado com a hiperpolarização que resulta de aumento da condutância ao K + . Os receptores envolvidos neste efeito são os do tipo p., K e 8, com muitas variações entre diferentes preparações e diferentes espécies.
Outras ações dos opiáceos
A morfina libera histamina dos mastócitos por uma ação não-relacionada com os receptores opiáceos. Esta liberação de histamina pode causar efeitos locais, como urticaria e prurido no local da injeção ou efeitos sistêmicos, a saber broncoconstrição e hipotensão. O efeito broncoconstritor pode ter conseqüências sérias para os pacientes asmáticos, aos quais a morfina não deve ser dada. A petidina não produz este efeito.
A hipotensão e a bradicardia ocorrem com grandes doses da maioria dos opiáceos, por uma ação no bulbo.
Com a morfina e substâncias semelhantes a liberação da histamina pode contribuir para a hipotensão.
Efeitos sobre o músculo liso, que não o do sistema gastrointestinal e brônquico, são leves, embora espasmo dos ureteres, bexiga e útero ocorram algumas vezes. A reação de Straub da cauda, fenômeno improvável, apreciado pelos farmacologistas, consiste numa elevação e r i gidez da cauda dos ratos ou camundongos, que receberam fármacos opiáceos e é causada pelos espasmos de um músculo na base da cauda. Por este efeito, foi descoberta a ação analgésica da petidina.
Os opiáceos também exercem efeitos imunossupressores complexos, que podem ser importantes como elo entre o sistema nervoso e a função imune (ver Sibinga & Goldstein, 1988). O significado farmacológico disto não está ainda claro, mas há evidências em seres humanos de que o sistema imune é deprimido por abusos a longo prazo de opiáceos, levando a uma susceptibilidade aumentada às infecções.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
A tolerância aos opiáceos (isto é, um aumento na dose necessária para produzir um dado efeito farmacológico) desenvolve-se de modo rápido e é prontamente demonstrável.
A dependência é um fenômeno diferente, muito mais difícil de definir e determinar, que envolve dois componentes separados, a saber, dependência física e psicológica (ver Cap. 42). A dependência física está associada com a síndrome da retirada fisiológica (ou síndrome de abstinência), que pode ser reproduzida em animais de experimentação e parece estar muito relacionada à tolerância.
A morfina também produz forte dependência psicológica, expressa como compulsão pelo fármaco, que é provavelmente mais importante do que a síndrome de abstinência, como fator que causa dependência em seres humanos, mas é muito mais difícil de se estudar.
Tolerância
A tolerância pode ser detectada dentro 12-24 horas da administração da morfina. A Fig. 40.11 mostra o aumento na dose eqüianalgésica da morfina (determinada pelo teste da placa quente), que ocorreu quando um pellet de morfina de liberação lenta foi implantado subcutaneamante em camundongos. O pellet foi removido 8 horas antes do teste, para permitir que seu efeito desaparecesse antes de o teste ser executado. Dentro de 3 dias a dose eqüianalgésica aumentou cerca de 5 vezes. A sensibilidade retornou ao normal dentro de 3 dias da remoção do pellet. A tolerância se estende para a maioria dos efeitos farmacológicos da morfina, incluindo analgesia, êmese, euforia e depressão respiratória, mas afeta as ações constipantes e constritoras da pupila, muito menos. Assim, a dependência pode exigir 50 vezes a dose analgésica normal da morfina com relativamente pouca depressão respiratória, mas constipação e constrição pupilar marcantes.
EFEITOS INDESEJÁVEIS
Os principais efeitos indesejáveis da morfina e fármacoscorrelatos são listados na Tabela 40.3.
A dose excessiva aguda de morfina resulta em coma e depressão respiratória, com pupilas caracteristicamente contraídas. Ela é tratada com naloxona intravenosa. Isto também serve como teste diagnóstico, se houver falência na resposta à naloxona, indica uma outra causa que não o envenenamento opiáceo para o estado comatoso. Há o perigo de se precipitar uma síndrome severa de abstinência com a naloxona, pois o envenenamento opiáceo ocorre principalmente em dependentes.
OUTROS ANALGÉSICOS OPIÁCEOS
Diamorfina (heroína) é o derivado diacetilado da morfina. Tem forte odor de vinagre e comumente indica a procedência dos seus produtores ilícitos de heroína, pelo menos
na ficção. No corpo ela é desacetilada em morfina e seus efeitos são indistinguíveis. Contudo por causa de sua maior lipossolubilidade ela atravessa a barreira hematoencefálica mais rapidamente que a morfina e induz rush maior quando administrado I.V. Diz-se ser menos emética do que a morfina, mas as evidências são poucas.
Está ainda disponível no Reino Unido para uso clínico como analgésico, embora tenha sido banida em muitos países. Sua única vantagem sobre a morfina é sua maior solubilidade, o que permite volumes menores serem dados oralmente. Ela exerce o mesmo efeito depressor que a morfina e, se dada por via intravenosa, é mais provável de causar dependência. Sua duração de ação (cerca de 2 horas) é menor do que a da morfina. 
Codeína (3-metoximorfina) é mais seguramente absorvida pela via oral do que a morfina, mas tem somente 20% ou menos de sua potência analgésica. Além disso, seu efeito analgésico não aumenta apreciavelmente em doses mais elevadas. Portanto ela é usada principalmente como analgésico oral para tipos moderados de dor (cefaléia,lombalgia etc). Diferente da morfina, ela causa pouca ou nenhuma euforia e raramente causa dependência, de modo que é livremente disponível sem prescrição*. É com freqüência combinada com o paracetamol em preparações analgésicas patenteadas. Em relação ao seu efeito analgésico, a codeína produz o mesmo grau de depressão respiratória que a morfina, mas a resposta limitada mesmo em altas doses é problema raro na prática. Contudo, ela causa constipação. A codeína tem atividade antitussígena
marcante e é com freqüência usada em composições para a tosse (ver Cap. 22). A diidrocodeína é farmacologicamente muito semelhante, não tendo vantagens ou desvantagens substanciais sobre a codeína. Cerca de 10% da população é resistente ao efeito analgésico da codeína, porque não possuem a enzima que desmetila e a converte em morfina.
Dextropropoxifeno é semelhante à codeína mas tem uma duração maior de seu efeito. Pensou-se ser seguro em dose excessiva e livre de dependência, mas a experiência tem mostrado que não é o caso.
Petidina (meperedina) é muito semelhante à morfina em seus efeitos farmacológicos, exceto que tende a causar agitação ao invés de sedação e tem uma ação antimuscarínica adicional, que pode causar boca seca e turvação da visão como efeitos colaterais. Ela produz um efeito eufórico muito semelhante e é igualmente sujeita a causar dependência. Sua duração de ação é apreciavelmente mais curta do que a da morfina e a via de degradação metabólica é diferente. A petidina é parcialmente N-desmetilada no fígado em norpetidina, que tem um efeito alucinógeno e convulsivante. Isto torna-se significativo com grandes doses orais de petidina, produzindo uma síndrome de dose excessiva, muito diferente daquela da morfina. A petidina é preferida à morfina para a analgesia durante o trabalho de parto, porque tem ação mais curta. A diferença na duração da ação da morfina e da petidina é particularmente marcante no recém-nascido.
Isto se deve às reações de conjugação, das quais depende a excreção de morfina, mas não a da petidina, estarem deficientes no recém-nascido. Reações severas, consistindo de excitação, hipertermia e convulsões foram relatadas quando a petidina é administrada a pacientes que recebem inibidores da monoamina oxidase. Isto parece ser causado pela inibição de uma via metabólica alternativa, que leva à formação aumentada de norpetidina, mas não são conhecidos os detalhes.
Fentanil e sulfentanil são derivados fenilpeperidínicos altamente potentes, com ações semelhantes à morfina, mas de curta duração, particularmente o sulfentanil. 
Seu uso principal é em anestesia e eles podem ser administrados por via intratecal. Também são usados em sistemas de infusão controlados pelo paciente, onde é vantajosa
uma duração curta de ação.
Etorfina é análogo da morfina de potência marcante, mais de 1.000 vezes que a morfina, mas por outro lado muito semelhante em suas ações. Sua alta potência não confere vantagem clínica particular, mas é usada para imobilizar animais selvagens para fins de caça e de pesquisa, pois a dose necessária, mesmo para um elefante, é bastante pequena para ser incorporada num dardo ou num pellet.
Metadona é também farmacologicamente semelhante à morfina, sendo a principal diferença que sua duração de ação é consideravelmente mais longa (meia-vida plasmática > 24 horas) e alega-se ter menos ação sedativa. A duração aumentada parece ocorrer por causa do fármaco estar ligado no compartimento extravascular e ser lentamente liberado. 
Uma conseqüência é que a síndrome de abstinência física é menos aguda do que com a morfina ou outros fármacos de ação curta, embora a dependência psicológica não seja menos pronunciada. A metadona é amplamente usada como um meio de tratar a dependência da morfina e da heroína. Na presença de metadona, uma injeção de morfina não causa a euforia normal e a falta de uma síndrome de abstinência física torna-a possível recuperar os dependentes em morfina ou heroína por dar doses regulares orais de metadona - obtém-se melhora ou cura.*
Pentazocina é agonista-antagonista misto (ver seção anterior). Em doses baixas sua potência e efeito são muito semelhantes aos da morfina, mas aumentando a dose não
causa aumento correspondente dos efeitos produzidos. Portanto, em altas doses a pentazocina causa somente leve depressão respiratória e causa disforia marcante, com pesadelos e alucinações, ao invés de euforia. Ela também tende a elevar, mais do que diminuir a pressão arterial. Essas diferenças significam que a pentazocina tem menos tendência a causar dependência e sua toxidade aguda é muito menor do que a da morfina. Sua atividade antagonista é aparente pelo fato de, dada em simultâneo com a morfina, a pentazocina realmente reduzir as ações analgésicas e outras da morfina e pode ainda precipitar a síndrome de abstinência em dependentes de morfina. Estudos de ligação mostram que ela tem maior afinidade para os receptores K do que para os p., e também atua sobre os receptores s, não opiáceos, sendo este espectro de algum modo diferente dos das drogas opiáceos convencionais. Embora muito menos viciante do que os opiáceos convencionais, a pentazocina ainda tem uma tendência apreciável de causar dependência e isto a afasta do substituto ideal da morfina que se pensou originalmente ser.
Buprenorfina é um agonista parcial dos receptores \i.É menos sujeita a causar disforia do que a pentazocina, mas é mais sujeita a causar depressão respiratória. Ela tem longa duração de ação. Sua tendência de abuso é provavelmente menor do que a da morfina.
Meptazinol e dezocina são opiáceos recentemente introduzidos de estrutura química incomum. O meptazinol pode ser dado oralmente ou por injeção e tem uma meia-vida plasmática curta. Parece ser relativamente l i vre dos efeitos colaterais semelhantes à morfina, não causando euforia e nem disforia, nem depressão respiratória severa. Contudo, produz náusea, sedação e tonteira e tem efeitos colaterais semelhantes à atropina. Por causa de sua duração de ação curta e ausência de depressão respiratória,
pode ter vantagens para a anestesia obstétrica. A dezocina é um agonista parcial dos receptores p, com atividade analgésica semelhante da morfina, mas com atividade depressora respiratóriaque alcança um "máximo" em doses elevadas. Não foi ainda totalmente avaliada.
ANTAGONISTAS OPIÁCEOS
A nalorfina está intimamente relacionada em estrutura à morfina e foi o primeiro antagonista específico a ser descoberto.
Ela forneceu a primeira evidência clara em favor de um receptor específico para a morfina, reconhecimento do qual levou a pesquisa de sucesso para os mediadores endógenos. A nalorfina, tem de fato, uma ação mais complicada do que a de um simples antagonista competitivo (Tabela 40.2). Em baixas doses ela é um antagonista competitivo e bloqueia a maioria das ações da morfina em animais como um todo ou em tecidos isolados.
Contudo, doses maiores são analgésicas e mimetizam os efeitos da morfina. Estes efeitos provavelmente refletem uma ação antagonista sobre os receptores p, acoplada com uma ação agonista parcial sobre os receptores S e K, a última causando disforia, o que a torna indisponível para uso como analgésico. A nalorfina pode, por si só, produzir dependência física, mas também pode precipitar síndrome de abstinência nos dependentes em morfina ou heroína. Agora, a nalorfina tem poucos usos clínicos. Naloxona foi o primeiro antagonista opióide puro, com afinidade para todos os três receptores opiáceos. Ela bloqueia as ações dos peptídeos opiáceos endógenos, assim como aquelas dos fármacos semelhantes à morfina e foi extensivamente usada como uma ferramenta experimental, para determinar o papel fisiológico destes peptídeos, particularmente na transmissão da dor.
Administrada sozinha, a naloxona produz muito pouco efeito em pessoas normais, mas produz uma reversão rápida dos efeitos da morfina e de outros opiáceos, incluindo
agonistas parciais, como a pentazocina e nalorfina.
Tem pouco efeito no limiar da dor em condições normais, mas causa hiperalgesia em condições de estresse ou inflamação, quando os opiáceos endógenos são produzidos. 
Isto ocorre, por exemplo, em pacientes que sofrem cirurgia dental ou em animais submetidos a estresse físico. 
A naloxona também inibe a analgesia da acupuntura, que se sabe estar associada com a liberação de peptídeos opiáceos. A analgesia produzida pela estimulação do PAG é também impedida.
O principal uso da naloxona é para tratar a depressão respiratória causada pela dose excessiva de opiáceos e ocasionalmente para reverter o efeito dos analgésicos opiáceos, usados no trabalho de parto, sobre a respiração da criança recém-nascida. É geralmente administrada por via intravenosa e seus efeitos são produzidos de modo imediato. É rapidamente metabolizada pelo fígado e seu efeito perdura somente por 2-4 horas, sendo consideravelmente mais curto que o da maioria dos fármacos semelhantes à morfina. Conseqüentemente, ela pode ser administrada repetidamente. 
A naloxona não tem efeitos indesejáveis importantes por si própria, mas precipita a síndrome de abstinência em dependentes. Pode ser usada para detectar a dependência pelos opiáceos. A naltrexona é muito semelhante à naloxona, mas com a vantagem de uma duração de ação muito maior (meiavida de aproximadamente 10 horas). Pode ser de valia em dependentes que foram "desintoxicados" pois ela neutraliza o efeito de uma dose de opiáceo. Seu uso em outras condições tais como no alcoolismo e choque séptico
Antagonistas opiáceos
• Os antagonistas puros incluem a naloxona (de ação curta) e a naltrexona (de ação longa) Eles bloqueiam mais ou menos igualmente os receptores p, S e te. Os antagonistas seletivos estão disponíveis como ferramentas de pesquisa.
• Outros fármacos como a nalorfina e a pentazocina produzem uma mistura de efeitos agonistas e antagonistas.
• A naloxona não afeta normalmente o limiar da dor, mas bloqueia a analgesia induzida por estresse e pode exacerbar a dor clínica.
• A naloxona rapidamente reverte a analgesia e a depressão respiratória induzida pelos opiáceos; é usada principalmente para tratar a dose excessiva
de opiáceos ou para melhorar a respiração em crianças recém-nascidas afetadas pelos opiáceos dados à mãe.
• A naloxona precipita os sintomas de abstinência em pacientes ou animais dependentes de morfina. A pentazocina pode também provocar isto.
OUTROS FÁRMACOS ANALGÉSICOS
• Ao lado dos opiáceos e NSAIDs (ver Cap. 16), vários outros fármacos são usados como analgésicos, particularmente para tratar estados de dor neuropática, que respondem muito mal aos fármacos analgésicos convencionais e pioram o problema clínico principal.
• Tramadol (ver Tabela 40.3), um metabólito do antidepressivo trazodona (Cap. 38), é amplamente usado como analgésico para a dor do pós- operatório. E agonista fraco nos receptores opiáceos p e também inibidor fraco da recaptação de noradrenalina. E eficaz como analgésico e parece ter um melhor perfil de efeitos colaterais do que a maioria dos opiáceos.
• Os antidepressivos tricíclicos, particularmente a imipramina e a amitriptilina (Cap. 38) atuam centralmente por inibir a recaptação de noradrenalina e são altamente eficazes no alívio da dor neuropática em alguns, mas não em todos os pacientes. Sua ação é independente dos efeitos antidepressivos e os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (5-HT) não são eficazes.
• Os fármacos antiepiléticos (Cap. 39) como a carbamazepina, gabapentina e ocasionalmente a fenitoína são algumas vezes eficazes na dor neuropática.
• Quetamina, um anestésico dissociativo (Cap. 33) que age por bloquear os canais de receptor de N M D A tem propriedades analgésicas, provavelmente direcionados ao fenômeno de "transmissão" no corno dorsal (Fig. 40.3). Administrada por via intratecal seus efeitos sobre a memória e função cognitiva são evitados.
• A lidocaína intravenosa, um fármaco anestésico local (Cap. 43) com meia-vida plasmática curta, pode dar alívio de longa duração nos estados de dor neuropática. Ela provavelmente atua por bloquear as descargas espontâneas das terminações nervosas sensorials lesadas, mas não é clara a razão para este efeito analgésico persistente.